功能性单心室患者Fontan手术成功的关键主要取决于肺血管阻力。Fontan循环中高肺血管阻力将带来各种并发症，如运动耐量下降、低心排血量、心室功能衰竭和蛋白丢失性肠病，最终导致Fontan循环衰竭。因此，降低肺血管阻力的肺血管靶向药物治疗已成为学者近年的研究热点。本综述主要分析了靶向药物波生坦和西地那非在肺动脉压和肺血管阻力增高的Fontan患者围术期中的有效性和安全性。
引用本文： 李丹, 王旭. 靶向药物在单心室患者Fontan围术期的应用进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2016, 23(11): 1112-1116. doi: 10.7507/1007-4848.20160260 复制
Fontan手术作为生理矫治术，是单心室类复杂先天性心脏病（先心病）患者的最终术式[1]。改良的Fontan手术，腔肺动脉吻合术（total cavopulmonary connection，TCPC）包括心内隧道、心内管道和心外管道全腔-肺动脉连接术。Fontan类术式近中期效果满意，提高了患者的预期寿命和生活质量[2-3]。但长远来看，Fontan循环仍是一种非生理状态，该状态下患者对运动的耐受以及血流动力学反应都不同于正常人，可导致多种并发症影响患者远期预后[4-6]。其中，肺血管阻力的高低是决定术后远期疗效的关键[7-8]。目前临床应用的维持Fontan患者低肺血管阻力的药物有一氧化氮、前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂[9-13]，显著改善了高危Fontan患者围术期预后。本综述着重介绍了有关靶向药物波生坦和西地那非对Fontan患者围术期有效性和安全性研究的最新进展。
1 Fontan手术
单心室为紫绀型先天性心血管畸形，它只具有一个有功能的心室腔，同时接受左右心房的血液。Fontan手术是单心室类复杂先心病患者的最终术式，通过分隔体、肺循环血流获得正常或接近正常的血氧饱和度，使紫绀得以纠正。1971年Fontan首先描述了这种手术，至今已有40余年历史，其间关于腔静脉同肺动脉的连接方法也在不断改进[14]。传统的Fontan手术是将右心房与肺动脉进行连接，缝闭三尖瓣，使腔静脉血液直接引流至肺，目前已极少应用，而改良的Fontan手术——腔肺动脉吻合术包括心内隧道、心内管道和心外管道全腔-肺动脉连接术。目前临床最常应用的是心外管道全腔-肺动脉连接术（extracardiac conduit of TCPC，ECTCPC），使用外管道将上腔静脉同右肺动脉连接，降低房压且心房无缝线，因其操作简单、房性心律失常率低等特点而得到国内外专家的推荐[15]。
1.1 Fontan循环生理
正常心血管系统中肺循环和体循环是串联排列。右心室接受右心房血液，克服肺血管阻力将血射入肺动脉，因此右心室在右心房和静脉系统作用下仍然可以维持低压。功能性单心室患者体肺循环为并联，Fontan术后两循环再次改为串联模式。但是此时肺动脉下无心室，使其不能产生搏动性血流或克服肺动脉压力。这导致体循环静脉压力只能逐渐增高，来维持前向肺动脉血流[16]。多数患者只有在肺血管阻力足够低时才能维持一定的体循环静脉压力，保证充足的心脏输出量。即使是最完美的Fontan手术，术后Fontan循环仍然是以腔静脉压力增高、无搏动性肺血流减少、心室前负荷减少和后负荷增加为特点。目前临床上因Fontan手术而受益的患者数量在不断增加，越来越多的研究开始关注这种特殊的循环方式。这些病理生理学机制对于理解肺血管靶向治疗药物改善Fontan术后预后的机理有重要作用。
1.2 高危Fontan
高危Fontan指肺血管阻力指数大于3 Wood · U · m2或者跨肺压差（平均肺动脉压和左房压之差）大于6 mm Hg，且平均肺动脉压大于20 mm Hg。高危Fontan的围术期应选择分期手术，且Fontan手术成功的关键是肺血管阻力正常、腔肺血流通畅以及主心室腔功能正常[17]。此外，对于部分高危患者，开窗手术允许部分残存右向左分流，可以避免腔静脉充血、增加心脏输出量，降低Fontan围术期死亡率[18]。Fontan围术期处理的关键是降低肺血管阻力，术后轻微的肺血管阻力增高都可以大量胸腹腔渗液，引发Fontan循环衰竭。广义的Fontan循环衰竭可分为三大类：心室功能不全，Fontan生理机能的系统性并发症（如塑形性支气管炎和蛋白丢失性肠病）和慢性Fontan循环衰竭[19]。一旦Fontan患者循环衰竭，最终只能等待心脏移植。因此，维持术后肺血管阻力，对于避免或延缓Fontan循环衰竭发生起重要作用[20]。
1.3 肺血管阻力
肺血管阻力是限制Fontan循环中肺血流的决定性因素。随着肺血管阻力增加，心排血量因为心室充盈不足逐渐降低。Fontan术前评估肺血管功能很重要，年龄可能是血管阻力增高的机制之一。肺血管发育不良在合并先心病的新生儿中常见，且较低的肺动脉指数（Nakata指数）可使术后死亡风险增加10倍。肺血管侧枝发育不良、畸形或狭窄都可增加肺血管床的总阻力。肺血管阻力在Fontan术后多年也可能出现升高。其机制包括以下几个方面：（1）扩张的右心房或静脉系统内微血栓的形成，血栓脱落后进人肺循环。（2）肺动脉血流来自胸腔负压吸引而非搏动性血流，一方面，许多内皮血管活性分子表达异常，如内皮一氧化氮合酶降低、内皮素-1过度表达[21]；另一方面，搏动性血流可以在心输出量增加时招募更多的毛细血管来对抗肺阻力的增加，Fontan术后失去了此调节机制。随着对Fontan术后肺血管阻力增加机制研究不断深入，肺血管靶向治疗药物在维持Fontan术后较低的肺血管阻力的治疗中取得了显著疗效。越来越多的学者开始研究，肺血管靶向药物在改善Fontan预后的安全性和有效性。
2 肺血管靶向治疗药物
随着人们对肺动脉高压机制的研究不断深入，近20年来肺血管靶向药物在治疗先心病肺动脉高压疾病中取得巨大飞跃。目前已有九种药物获得北美和欧洲批准用于治疗肺动脉高压。它们分为四大类：5-磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物和可溶性鸟苷酸激活物[22]。近年来，以西地那非和波生坦为代表的肺血管靶向药物也开始用于Fontan围术期治疗，大量文献围绕其在Fontan术后安全性和有效性进行了研究[23]。
2.1 磷酸二酯酶抑制剂
西地那非是选择性PDE-5抑制剂[22]。继发于磷酸二酯酶的降解，cGMP在细胞内的半衰期很短，其中最重要的就是PDE-5。西地那非通过抑制cGMP降解，使细胞内cGMP升高，引起血管平滑肌松弛，扩张肺血管，此外还可以增强和延长一氧化氮和前列环素及其类似物扩张血管的作用。临床上在治疗先心病肺动脉高压性疾病中，西地那非和吸入性一氧化氮一样有效。此外，西地那非可以增加患者运动耐量，改善近中期血流动力学，且对心肌做功和心率无明显影响。西地那非能被患者很好耐受，常见不良反应有头痛、面色发红、消化不良以及鼻出血。大量回顾性和前瞻性研究评估了西地那非在Fontan循环患者中的应用效果[11, 24-27]。
2008年Alfred等研究了西地那非对Fontan术后患者运动能力和运动时血流动力学反应的影响[28]。研究发现，西地那非组较对照组其峰值耗氧量、静息及运动时肺血流指数和心脏指数均显著增加，这是第一项证实口服单一剂量西地那非可以改善Fontan患者术后短期运动能力的试验。随后，2009年Morchi等回顾性分析研究了西地那非在5例具有Fontan循环衰竭症状的患者中的有效性[29]。研究结果表明，西地那非治疗可以增加患者血氧饱和度，减少胸腹腔积液渗出，在5例行心导管检查的患者中4例肺动脉压力及估计的肺血管阻力较术前显著减少。研究发现西地那非可以提高患者在运动后的通气效率，改善Fontan预后。类似证明西地那非有效性的结果在大量后续试验中得到证实[11, 25, 27, 30]。2014年，Tunks等研究了儿童Fontan术后静注西地那非不同暴露剂量对血流动力学的影响[26]。9例儿童患者，平均年龄5.2岁，在Fontan术后服用不同剂量西地那非（0.25 mg/kg、0.35 mg/kg、0.45 mg/kg）超过20 min，术前术后分别进行心导管检查，测量超声心动图检查血流动力学参数。研究发现，Fontan术后输注西地那非可以改善心肺血管血流动力学，增加心脏指数，对于剂量范围都在成人报道的安全范围之内。
大量临床试验研究证明了西地那非在Fontan患者中的有效性和安全性，但有关西地那非对Fontan循环患者的远期预后的影响还需要长期观察考证。
2.2 内皮素受体拮抗剂
研究表明内皮素-1的过度表达与Fontan术后肺动脉高压的形成密切相关。常见的内皮素受体拮抗剂有波生坦和安贝生坦。波生坦是一种非选择性内皮素受体拮抗剂，可竞争性结合内皮素A（ETA）和ETB受体，从而降低甚至部分逆转ET-1的生物学作用[31]。其改善肺动脉高压患者生存质量和预后的效果已得到证实，可降低肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量和生存率。临床中副作用为主要肝功能损害、头痛、面色潮红和下肢水肿。波生坦在Fontan术后的应用得到学者们广泛研究[12, 32-35]。
2005年Apostolopoulou等报道了第1例证实波生坦在Fontan循环衰竭患者中有效的病例报告[36]。1例Fontan术后高肺动脉压合并塑形性支气管炎而等待移植的14岁男孩，经过长期口服波生坦，临床症状、血氧饱和度、运动耐量以及侵入性导管检查测得的平均肺动脉压、肺动脉血流和肺血管阻力都有了明显改善。后续研究也在不断证明波生坦在Fontan术后患者中的有效性和安全性[12-13, 37-38]。最新的一项大型随机对照双盲临床试验（treatment with endo-thelin receptor antagonist in Fontan patients，TEMPO）将75例Fontan术后患者按照1:1随机分配到处理组和对照组，处理组先接受2周半量（62.5 mg日二次）波生坦治疗，继而改为全量（125 mg日二次）维持14周[33]。主要研究终点是波生坦对患者运动能力中期的作用和心功能评估。研究结果显示，相比对照组，波生坦治疗组峰值耗氧量和心肺运动试验时间明显增加，提示有氧运动时心血管应答上限上移，患者运动能力有所改善。波生坦治疗组中有9例患者心功能改善了1级，而对照组中则无改善。两组都未见严重不良事件，14周波生坦治疗可见其安全性。因此，该试验再次证实了波生坦在改善Fontan术后运动能力和改善心功能方面的有效性和安全性。
尽管大量试验研究已经表明内皮素受体拮抗剂波生坦在改善Fontan术后患者运动耐量和心功能的有效性，仍然有一些学者对其存在质疑[39]。2013年，Schuuring等在成人Fontan患者（平均年龄29岁）进行了第一项前瞻性随机对照研究，试验组32例和对照组16例完成了6个月的试验[34]。研究发现峰值耗氧量、脑钠肽浓度、质量生存分析在两组中和基线相比并无显著差异，且只有19%患者纽约心功能分级得到改善。但是，所有患者都能耐受口服波生坦治疗，未见严重的不良事件发生，其安全性和之前研究报道相符。研究认为6个月波生坦治疗对于主要和次要研究指标都没有明显效果，其改善成人Fontan术后运动耐量的有效性仍有待研究。我国阜外医院在对本院42例行Fontan手术的儿童患者进行回顾性分析，用药组24例，其中单独应用波生坦6例，单独应用西地那非7例，两药联合应用11例，发现相比18例对照组，其术后住院时间、住ICU时间及胸腔引流时间均较长，但两者差异无统计学意义。故该研究尚未证实靶向肺血管扩张药物能改善患者预后[40]。
纵观近年相关文献和试验发现，有关波生坦是否改善Fontan术后的预后仍存在争议。但目前多数学者仍然持支持态度，最新的一篇Meta分析[32]指出，波生坦在Fontan术后3～6个月的治疗中有效且安全，可以改善患者的运动耐量。但是对于内皮素受体拮抗剂在Fontan患者中的长期有效性和安全性仍需要远期随访和大样本的临床试验。维持Fontan循环是一个长期的过程，在目前有限的几种治疗肺动脉高压的药物中，波生坦具有使用方便、副作用少、降肺阻力效果好等优点，值得进一步研究。
3 结论
综上所述，Fontan术作为单心室类复杂先心病患者最终术式，提高了患者的预期寿命和生活质量。但是，Fontan循环下的患者运动耐量却明显降低，并可合并多种并发症。其中，关键是维持术后较低的肺血管阻力。目前肺血管靶向药物在Fontan围术期中广泛应用取得显著疗效。大量文献证实了其改善Fontan患者预后的有效性和安全性，可提高运动耐力和心功能。但因功能性单心室手术量限制，目前的研究多为小样本研究，对于其药物疗效的确切性和对患者长远的预后影响仍需大规模临床试验和Meta分析证实。
Fontan手术作为生理矫治术，是单心室类复杂先天性心脏病（先心病）患者的最终术式[1]。改良的Fontan手术，腔肺动脉吻合术（total cavopulmonary connection，TCPC）包括心内隧道、心内管道和心外管道全腔-肺动脉连接术。Fontan类术式近中期效果满意，提高了患者的预期寿命和生活质量[2-3]。但长远来看，Fontan循环仍是一种非生理状态，该状态下患者对运动的耐受以及血流动力学反应都不同于正常人，可导致多种并发症影响患者远期预后[4-6]。其中，肺血管阻力的高低是决定术后远期疗效的关键[7-8]。目前临床应用的维持Fontan患者低肺血管阻力的药物有一氧化氮、前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂[9-13]，显著改善了高危Fontan患者围术期预后。本综述着重介绍了有关靶向药物波生坦和西地那非对Fontan患者围术期有效性和安全性研究的最新进展。
1 Fontan手术
单心室为紫绀型先天性心血管畸形，它只具有一个有功能的心室腔，同时接受左右心房的血液。Fontan手术是单心室类复杂先心病患者的最终术式，通过分隔体、肺循环血流获得正常或接近正常的血氧饱和度，使紫绀得以纠正。1971年Fontan首先描述了这种手术，至今已有40余年历史，其间关于腔静脉同肺动脉的连接方法也在不断改进[14]。传统的Fontan手术是将右心房与肺动脉进行连接，缝闭三尖瓣，使腔静脉血液直接引流至肺，目前已极少应用，而改良的Fontan手术——腔肺动脉吻合术包括心内隧道、心内管道和心外管道全腔-肺动脉连接术。目前临床最常应用的是心外管道全腔-肺动脉连接术（extracardiac conduit of TCPC，ECTCPC），使用外管道将上腔静脉同右肺动脉连接，降低房压且心房无缝线，因其操作简单、房性心律失常率低等特点而得到国内外专家的推荐[15]。
1.1 Fontan循环生理
正常心血管系统中肺循环和体循环是串联排列。右心室接受右心房血液，克服肺血管阻力将血射入肺动脉，因此右心室在右心房和静脉系统作用下仍然可以维持低压。功能性单心室患者体肺循环为并联，Fontan术后两循环再次改为串联模式。但是此时肺动脉下无心室，使其不能产生搏动性血流或克服肺动脉压力。这导致体循环静脉压力只能逐渐增高，来维持前向肺动脉血流[16]。多数患者只有在肺血管阻力足够低时才能维持一定的体循环静脉压力，保证充足的心脏输出量。即使是最完美的Fontan手术，术后Fontan循环仍然是以腔静脉压力增高、无搏动性肺血流减少、心室前负荷减少和后负荷增加为特点。目前临床上因Fontan手术而受益的患者数量在不断增加，越来越多的研究开始关注这种特殊的循环方式。这些病理生理学机制对于理解肺血管靶向治疗药物改善Fontan术后预后的机理有重要作用。
1.2 高危Fontan
高危Fontan指肺血管阻力指数大于3 Wood · U · m2或者跨肺压差（平均肺动脉压和左房压之差）大于6 mm Hg，且平均肺动脉压大于20 mm Hg。高危Fontan的围术期应选择分期手术，且Fontan手术成功的关键是肺血管阻力正常、腔肺血流通畅以及主心室腔功能正常[17]。此外，对于部分高危患者，开窗手术允许部分残存右向左分流，可以避免腔静脉充血、增加心脏输出量，降低Fontan围术期死亡率[18]。Fontan围术期处理的关键是降低肺血管阻力，术后轻微的肺血管阻力增高都可以大量胸腹腔渗液，引发Fontan循环衰竭。广义的Fontan循环衰竭可分为三大类：心室功能不全，Fontan生理机能的系统性并发症（如塑形性支气管炎和蛋白丢失性肠病）和慢性Fontan循环衰竭[19]。一旦Fontan患者循环衰竭，最终只能等待心脏移植。因此，维持术后肺血管阻力，对于避免或延缓Fontan循环衰竭发生起重要作用[20]。
1.3 肺血管阻力
肺血管阻力是限制Fontan循环中肺血流的决定性因素。随着肺血管阻力增加，心排血量因为心室充盈不足逐渐降低。Fontan术前评估肺血管功能很重要，年龄可能是血管阻力增高的机制之一。肺血管发育不良在合并先心病的新生儿中常见，且较低的肺动脉指数（Nakata指数）可使术后死亡风险增加10倍。肺血管侧枝发育不良、畸形或狭窄都可增加肺血管床的总阻力。肺血管阻力在Fontan术后多年也可能出现升高。其机制包括以下几个方面：（1）扩张的右心房或静脉系统内微血栓的形成，血栓脱落后进人肺循环。（2）肺动脉血流来自胸腔负压吸引而非搏动性血流，一方面，许多内皮血管活性分子表达异常，如内皮一氧化氮合酶降低、内皮素-1过度表达[21]；另一方面，搏动性血流可以在心输出量增加时招募更多的毛细血管来对抗肺阻力的增加，Fontan术后失去了此调节机制。随着对Fontan术后肺血管阻力增加机制研究不断深入，肺血管靶向治疗药物在维持Fontan术后较低的肺血管阻力的治疗中取得了显著疗效。越来越多的学者开始研究，肺血管靶向药物在改善Fontan预后的安全性和有效性。
2 肺血管靶向治疗药物
随着人们对肺动脉高压机制的研究不断深入，近20年来肺血管靶向药物在治疗先心病肺动脉高压疾病中取得巨大飞跃。目前已有九种药物获得北美和欧洲批准用于治疗肺动脉高压。它们分为四大类：5-磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物和可溶性鸟苷酸激活物[22]。近年来，以西地那非和波生坦为代表的肺血管靶向药物也开始用于Fontan围术期治疗，大量文献围绕其在Fontan术后安全性和有效性进行了研究[23]。
2.1 磷酸二酯酶抑制剂
西地那非是选择性PDE-5抑制剂[22]。继发于磷酸二酯酶的降解，cGMP在细胞内的半衰期很短，其中最重要的就是PDE-5。西地那非通过抑制cGMP降解，使细胞内cGMP升高，引起血管平滑肌松弛，扩张肺血管，此外还可以增强和延长一氧化氮和前列环素及其类似物扩张血管的作用。临床上在治疗先心病肺动脉高压性疾病中，西地那非和吸入性一氧化氮一样有效。此外，西地那非可以增加患者运动耐量，改善近中期血流动力学，且对心肌做功和心率无明显影响。西地那非能被患者很好耐受，常见不良反应有头痛、面色发红、消化不良以及鼻出血。大量回顾性和前瞻性研究评估了西地那非在Fontan循环患者中的应用效果[11, 24-27]。
2008年Alfred等研究了西地那非对Fontan术后患者运动能力和运动时血流动力学反应的影响[28]。研究发现，西地那非组较对照组其峰值耗氧量、静息及运动时肺血流指数和心脏指数均显著增加，这是第一项证实口服单一剂量西地那非可以改善Fontan患者术后短期运动能力的试验。随后，2009年Morchi等回顾性分析研究了西地那非在5例具有Fontan循环衰竭症状的患者中的有效性[29]。研究结果表明，西地那非治疗可以增加患者血氧饱和度，减少胸腹腔积液渗出，在5例行心导管检查的患者中4例肺动脉压力及估计的肺血管阻力较术前显著减少。研究发现西地那非可以提高患者在运动后的通气效率，改善Fontan预后。类似证明西地那非有效性的结果在大量后续试验中得到证实[11, 25, 27, 30]。2014年，Tunks等研究了儿童Fontan术后静注西地那非不同暴露剂量对血流动力学的影响[26]。9例儿童患者，平均年龄5.2岁，在Fontan术后服用不同剂量西地那非（0.25 mg/kg、0.35 mg/kg、0.45 mg/kg）超过20 min，术前术后分别进行心导管检查，测量超声心动图检查血流动力学参数。研究发现，Fontan术后输注西地那非可以改善心肺血管血流动力学，增加心脏指数，对于剂量范围都在成人报道的安全范围之内。
大量临床试验研究证明了西地那非在Fontan患者中的有效性和安全性，但有关西地那非对Fontan循环患者的远期预后的影响还需要长期观察考证。
2.2 内皮素受体拮抗剂
研究表明内皮素-1的过度表达与Fontan术后肺动脉高压的形成密切相关。常见的内皮素受体拮抗剂有波生坦和安贝生坦。波生坦是一种非选择性内皮素受体拮抗剂，可竞争性结合内皮素A（ETA）和ETB受体，从而降低甚至部分逆转ET-1的生物学作用[31]。其改善肺动脉高压患者生存质量和预后的效果已得到证实，可降低肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量和生存率。临床中副作用为主要肝功能损害、头痛、面色潮红和下肢水肿。波生坦在Fontan术后的应用得到学者们广泛研究[12, 32-35]。
2005年Apostolopoulou等报道了第1例证实波生坦在Fontan循环衰竭患者中有效的病例报告[36]。1例Fontan术后高肺动脉压合并塑形性支气管炎而等待移植的14岁男孩，经过长期口服波生坦，临床症状、血氧饱和度、运动耐量以及侵入性导管检查测得的平均肺动脉压、肺动脉血流和肺血管阻力都有了明显改善。后续研究也在不断证明波生坦在Fontan术后患者中的有效性和安全性[12-13, 37-38]。最新的一项大型随机对照双盲临床试验（treatment with endo-thelin receptor antagonist in Fontan patients，TEMPO）将75例Fontan术后患者按照1:1随机分配到处理组和对照组，处理组先接受2周半量（62.5 mg日二次）波生坦治疗，继而改为全量（125 mg日二次）维持14周[33]。主要研究终点是波生坦对患者运动能力中期的作用和心功能评估。研究结果显示，相比对照组，波生坦治疗组峰值耗氧量和心肺运动试验时间明显增加，提示有氧运动时心血管应答上限上移，患者运动能力有所改善。波生坦治疗组中有9例患者心功能改善了1级，而对照组中则无改善。两组都未见严重不良事件，14周波生坦治疗可见其安全性。因此，该试验再次证实了波生坦在改善Fontan术后运动能力和改善心功能方面的有效性和安全性。
尽管大量试验研究已经表明内皮素受体拮抗剂波生坦在改善Fontan术后患者运动耐量和心功能的有效性，仍然有一些学者对其存在质疑[39]。2013年，Schuuring等在成人Fontan患者（平均年龄29岁）进行了第一项前瞻性随机对照研究，试验组32例和对照组16例完成了6个月的试验[34]。研究发现峰值耗氧量、脑钠肽浓度、质量生存分析在两组中和基线相比并无显著差异，且只有19%患者纽约心功能分级得到改善。但是，所有患者都能耐受口服波生坦治疗，未见严重的不良事件发生，其安全性和之前研究报道相符。研究认为6个月波生坦治疗对于主要和次要研究指标都没有明显效果，其改善成人Fontan术后运动耐量的有效性仍有待研究。我国阜外医院在对本院42例行Fontan手术的儿童患者进行回顾性分析，用药组24例，其中单独应用波生坦6例，单独应用西地那非7例，两药联合应用11例，发现相比18例对照组，其术后住院时间、住ICU时间及胸腔引流时间均较长，但两者差异无统计学意义。故该研究尚未证实靶向肺血管扩张药物能改善患者预后[40]。
纵观近年相关文献和试验发现，有关波生坦是否改善Fontan术后的预后仍存在争议。但目前多数学者仍然持支持态度，最新的一篇Meta分析[32]指出，波生坦在Fontan术后3～6个月的治疗中有效且安全，可以改善患者的运动耐量。但是对于内皮素受体拮抗剂在Fontan患者中的长期有效性和安全性仍需要远期随访和大样本的临床试验。维持Fontan循环是一个长期的过程，在目前有限的几种治疗肺动脉高压的药物中，波生坦具有使用方便、副作用少、降肺阻力效果好等优点，值得进一步研究。
3 结论
综上所述，Fontan术作为单心室类复杂先心病患者最终术式，提高了患者的预期寿命和生活质量。但是，Fontan循环下的患者运动耐量却明显降低，并可合并多种并发症。其中，关键是维持术后较低的肺血管阻力。目前肺血管靶向药物在Fontan围术期中广泛应用取得显著疗效。大量文献证实了其改善Fontan患者预后的有效性和安全性，可提高运动耐力和心功能。但因功能性单心室手术量限制，目前的研究多为小样本研究，对于其药物疗效的确切性和对患者长远的预后影响仍需大规模临床试验和Meta分析证实。