引用本文： 林美钦, 邱罕凡, 谢先标, 陈美莲, 宋洪涛. 临床药师参与瓣膜置换术后华法林抗凝管理的病例对照研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2017, 24(4): 285-289. doi: 10.7507/1007-4848.201603072 复制
人工机械瓣膜对人体血液来说是一种“异物”，血液在流动的过程中容易在机械瓣膜上凝固，形成血栓，影响人工瓣膜的功能，严重者可导致心力衰竭或猝死。血栓脱落随着血液流动造成功能器官或组织栓塞，导致偏瘫、失语、肺栓塞、下肢动脉栓塞等。因此，人工心脏瓣膜置换术后的抗凝治疗至关重要。华法林是目前最常用于瓣膜置换术后抗凝治疗药物。如何规范术后初期的抗凝治疗及减少瓣膜置换术后并发症是一大问题。本研究从临床药师角度出发，设计抗凝管理方案，比较临床药师干预组及非干预组患者的抗凝效果，从而制定瓣膜置换术后患者的抗凝管理方案，降低患者用药风险。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性收集福建省协和医院 2013 年 3～10 月心脏外科首次行心脏瓣膜置换术并接受华法林抗凝治疗的患者。将患者分为药师干预组及非干预组。患者纳入标准：（1）患者年龄≥18 岁，性别不限；（2）进行心脏机械瓣膜置换术的患者，首次服用华法林；（3）患者术后住院时间≥10 d。排除标准：（1）既往和现在有严重肝肾疾患或凝血功能障碍者；（2）充血性心力衰竭患者（射血分数<40%，心功能分级Ⅳ级)；（3）怀孕、哺乳期妇女。
1.2 抗凝管理方案
目标国际标准化比值（INR ）为 1.5～2.5 [主动脉瓣置换（aortic valve replacement，AVR）预期INR1.5～2.0，二尖瓣置换（mitral valve replacement，MVR）和二尖瓣及主动脉瓣双瓣置换术（double valve replacement，DVR）预期 INR1.7～2.3，三尖瓣置换术（tricuspid valve replacement，TVR）预期 INR 值 2.5 左右][1-3]。按入排标准纳入的先后顺序，交叉归为药师干预组与非干预组。
药师干预组：（1）初始剂量：术后第 2 d 开始服用华法林，常规 2.5 mg 为初始剂量。（2）华法林调整方案：从开始服用华法林的第 3 d 起隔日测定 INR 值，根据 INR 值调整华法林剂量，治疗过程中剂量调整应谨慎，以避免 INR 波动，如果 INR 连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。INR<治疗窗者加 1/4 片服用；INR>治疗窗减 1/4 片服用。（3）用药教育：从患者开始服用华法林时由临床药师对患者及其家属进行详细的华法林用药教育，术后 3 个月期间定期随访，给予用药指导，评价给药后的疗效和不良反应。（4）药师记录：记录每次检测的 INR 值，出血、静脉栓塞等。
非干预组：（1）初始剂量：术后第 2 d 开始服用华法林，常规 2.5 mg 为初始剂量。（2）华法林调整方案：住院期间，不定期检测 INR 值，隔 2 日或 3 日以上检测，医生主观判断调整剂量。（3）用药教育：仅出院时由医师对患者及其家属进行简单的用药教育，出院 3 个月后电话随访，评价给药后的疗效和不良反应。（4）药师记录：记录每次检测的 INR 值，出血、静脉栓塞等副作用的出现情况。
1.3 评价指标
（1）首次达到治疗范围（INR≥1.5）所需的时间；（2）INR 在目标范围内（INR 为 1.5～2.5）和抗凝不足（INR<1.5）的时间比例；（3）在院及出院后不良反应的发生情况。
将出血及血栓栓塞并发症分为轻度、中度、危及生命及致命 4 个级别：（1）轻度并发症：不需要额外的检查、处理或无需增加门诊患者的回访次数的并发症，如皮肤瘀斑，牙龈出血，鼻出血，显微镜性血尿，轻度痔疮出血等在内的轻度出血；（2）严重并发症：需要临床干预的并发症，包括明显消化道出血、内镜或影像学检查的隐匿消化道出血，无呼吸或血流动力学改变的肺栓塞、卒中等；（3）危及生命并发症：危及生命的出血或血栓栓塞，包括严重肺栓塞，有不可逆后遗症的出血或血栓等；（4）致命性并发症：直接导致死亡。
1.4 统计学分析
数据采用 SPSS17.0 软件包进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（ ）表示，样本间计量资料的均数比较采用独立样本t 检验，计数资料采用卡方检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 入选人群的一般情况
全组 134 例患者，其中男 51 例、女 83 例，平均年龄（49.8±10.4）岁，分为干预组（n=67）和非干预组（n=67）。两组患者临床资料差异无统计学意义（P>0.05），见表 1。
表1
干预组与非干预组患者临床资料（
/例）
2.2 主要观察指标分析
两组患者术后住院时间差异无统计学意义（P=0.137），而首次达到目标 INR 值的时间、INR 在范围的时间、抗凝不足及抗凝过量的时间比例，两组差异有统计学意义（P<0.05），见表 2。
表2
干预组与非干预组患者主要观察指标的比较（
）
2.3 不良反应发生情况
药师干预组 4 例（6.0%）出现轻度出血，无严重或危及生命的出血或血栓患者。非干预组 7 例（10.4%）轻度出血，2 例患者在术后并发脑卒中，1 例患者并发轻度肺栓塞，严重并发症发生率为 4.5%。未发现危及生命及致命性的并发症。
3 讨论
3.1 临床药师参与抗凝管理的必要性
患者对华法林每日需求剂量的个体差异中，CYP2C9 和 VKORC1 的基因多态性能解释大部分原因[4]，虽然美国食品和药品监督管理局（FDA）对华法林的标签中声明 CYP2C9 和 VKORC1 基因型信息可辅助华法林最佳起始剂量的选择，但临床实践指南并不推荐在开具华法林处方前进行基因型鉴定，因为目前还没有足够的随机临床试验数据支持，该做法也尚未进入常规临床实践。而两项大型多中心随机对照研究对基因指导华法林剂量的有效性结果截然不同[5-6]，因而有专家认为[7]，在华法林用药早期引入基于基因的华法林用药模型益处有限，应该更专注于 INR 检测设备的改进，医师及临床药师抗凝方案的规范化，患者依从性的提高等，将更有利于抗凝治疗的安全管理。
Elewal 等[8]的一项回顾性队列研究，比较基于药师及医师的华法林抗凝管理，药师管理组给予患者详细的剂量调整、药物、食物相互作用及出现出血或血栓状况时的处置等教育，医师组则无此类教育。结果表明患者 INR 在治疗窗的时间比例、在目标治疗窗的患者比例及低于治疗窗的患者比例，药师管理均优于医师管理。同样，Entezari-Maleki 等[9]纳入 24 项研究（4 项随机对照试验及 20 项非随机对照试验）的荟萃分析，考察抗凝的控制、出血及血栓事件发生率、死亡率、住院率、急诊就诊率、费用、患者满意度及生活质量，结果亦显示，基于药师管理的抗凝治疗均优于普通的医疗管理。Bishop 等[10]在社区门诊的一项调查研究显示，患者及医师对药师管理的抗凝门诊模式满意度较高，包括华法林用药教育、INR 检测必要性及出血风险教育等。
对于心脏瓣膜置换术后的患者，医师更加关注患者伤口愈合的情况及感染的控制等，往往在抗凝治疗方面分身乏术，因此仅靠医师来进行抗凝管理存在极大的缺陷。尤其是对心脏机械瓣膜置换术后的患者，术后机体状态、不同患者恢复程度、饮食摄入的不稳定等，再加上不同患者的个体差异，基因多态性及环境因素的影响等都增加了抗凝治疗的难度。
本研究为探索以药师为主导的抗凝管理，参考国内外抗凝管理模式，考察术后住院时间、INR 在治疗范围、抗凝不足及抗凝过量的时间比例等指标，结果显示，两组患者术后住院时间并无显著差别。这可能由于患者术后住院时间并不主要受抗凝治疗效果好坏的影响。患者术后并发感染，伤口愈合程度等最终决定了患者术后住院时间。而住院期间药师干预组比非干预组 INR 在治疗范围的时间显著延长、INR 小于治疗窗的时间比例显著降低则充分说明了药师参与抗凝治疗的作用。药师对患者的用药咨询和教育，可以对患者关于用药中的疑问起到答疑解惑的作用。通过药师的宣教和解答，让患者在用药过程中遇到问题的时候不至于茫然无措，甚或采取一些不利于控制疾病的方式和方法，教育患者采取正确对待疾病的态度和正确用药的方式。药师在保护患者的用药安全过程中无疑起到了保驾护航的作用。
临床药师的积极参与，从更专业的药学角度对患者进行抗凝治疗管理，监督 INR 值的定期监测、分析 INR 波动的原因、及时做出剂量调整、适时与患者沟通，获得患者的信任，从而提高患者的用药依从性[11]。对于合并使用多种药物的患者，药师也能给出合理的用药建议[12]。另一方面，临床药师的参与能在抗凝治疗方面给医生带来解压，在保证抗凝治疗稳定的情况下，协助医师合理用药，使患者尽快恢复。
3.2 不良反应分析
从不良反应方面考察，当 INR<1.5 时血栓的发生率急剧增加，而当 INR>3.0 时出血的发生率急剧增加[13]。抗凝不足时产生血栓的不良反应预后较差，如脑梗，肺栓塞及静脉栓塞等，患者及家属难以察觉更增加了血栓的发生率。出血不良反应轻微时可在皮肤、牙龈等有表现，患者易察觉，但若抗凝过度过量，亦可在脑部、消化道等难以察觉的部位出现，预后亦较差。非干预组患者住院期间抗凝不足的平均时间高达 71.2%，抗凝过量的时间比例亦显著高于干预组，这无疑增加了非干预组患者血栓及出现不良反应的风险。从非干预组患者不良反应发生例数比干预组多就可见一斑。
可引起华法林不良反应的原因众多，除了患者依从性，主要为华法林的药物相互作用，药师对于药学专业知识的掌握，能协助医生最大程度上减少不必要的华法林药物、食物相互作用，从而降低不良反应发生率，减少患者用药风险。
3.2.1 抗菌药物 心脏瓣膜置换术后的在院患者用药十分复杂，任何药物的使用都有可能对华法林的抗凝效果产生影响，这也是在院患者抗凝调整困难的一个重要原因。由于使用其他药物的必然性和多样性，医师往往无暇顾及是否为药物引起的 INR 波动或者何种药物的影响，因此只能根据 INR 进行常规调整。心脏瓣膜置换术后，肺炎是常见并发疾病，很多患者需要静脉滴注抗菌药物预防或治疗感染。而抗菌药物对华法林抗凝作用的影响较为常见[14]。
影响肠道细菌产生维生素 K 的各种广谱抗菌药物，如磺胺类药物、呋喃唑酮、头孢菌素等，因抑制肠道细菌产生维生素 K，使维生素 K 吸收减少而影响凝血酶原合成[15]，这种增强作用在食物中维生素 K 摄入不足时更为明显。不过也有研究报道可能与肠道正常菌落清除有关。同时使用上述药品可增强华法林的抗凝作用。而抗真菌药氟康唑是 CYP2C9 酶抑制剂，与华法林合用降低华法林的代谢而使华法林血药浓度升高，从而增强抗凝血作用[16]。Danie等[17]通过故障模式影响分析的方法，分析如何减少抗凝同时使用抗菌药物时的风险。研究的抗菌药物包括复方磺胺甲恶唑、甲硝唑、氟康唑、咪康唑及伏立康唑等存在相互作用高风险的抗菌药物，结果提示复方磺胺甲恶唑、甲硝唑及氟康唑具有较高的INR>4.5 的风险，使用华法林同时使用以上药物时须提高警惕。
我们的研究中非干预组中 1 例 50 岁女性患者，术后并发真菌感染，给予静脉滴注氟康唑抗真菌治疗，同时服用低剂量华法林 1.25 mg 抗凝，无同时使用其他影响华法林的药物，隔日监测 INR 值升至 4.3。术后随访患者稳定剂量控制在 2.5 mg 左右。该患者未做基因型检测，不能判断其是否为特殊基因型患者导致 INR 过高，但其出院后稳定剂量远高于其住院发生抗凝过量时的剂量，可考虑其为氟康唑与华法林相互作用的影响。
3.2.2 中草药及中成药 笔者在后期的随访工作中还发现，由于本地区注重中药调理，不少患者出院后服用人参等中草药，致使 INR 值不同程度波动或升高，1 例患者在服用人参后几天查 INR 高达 11.7，虽未发生出血事件，但其服用人参期间华法林剂量仍未达到稳定。
中草药对凝血功能的影响途径众多，从作用于凝血因子激活到作用于纤溶酶、血小板聚集、血管收缩等。加之中药复合制剂中成分复杂，各种成分影响华法林的机制都各不相同。有些植物中含有香豆素、水杨酸盐和具有抗血小板作用的物质，这些药物与华法林合用时就存在着出血危险，其中穿心莲、野甘菊、大蒜、生姜、银杏、人参、山楂、马栗树、姜黄根等与华法林存在潜在的相互作用[18]。Tsai 等[19]从 306 种中药及天然药物中发现 96 种对凝血存在影响，发现 194 种已知机制及严重性的相互作用，其中 155 种属于药效学相互作用，严重程度均属于中等以上，最突出的药物包括丹参、当归、生姜、银杏、甘草及姜黄。相互作用的机制包括影响抗血小板效应的药效学相互作用、影响 CYP450 酶作用的药动学相互作用以及联合以上两种机制[20]。因此，应避免华法林与中药同服，在非必要情况下，不推荐患者服用中药及中成药治疗相关疾病，尽量以成分相对明确的西药替代。
对干预组患者，药师在其出院时均对患者及其家属特别交代了中草药对华法林的影响，无 1 例患者服用中草药而导致 INR 波动，且 3 个月随访结束时华法林剂量基本保持稳定。
国内抗凝治疗管理仍然未规范，尽管有相关专家共识，但对心脏机械瓣膜置换术后的患者来说，术后病情及用药均更为复杂，很难按共识进行抗凝管理，而更需要“临场”解决问题。抗凝专业药师的参与能给医师带来专业意见，给患者带来详细的用药指导，从而减轻患者抗凝用药的风险，降低医师的用药风险。
人工机械瓣膜对人体血液来说是一种“异物”，血液在流动的过程中容易在机械瓣膜上凝固，形成血栓，影响人工瓣膜的功能，严重者可导致心力衰竭或猝死。血栓脱落随着血液流动造成功能器官或组织栓塞，导致偏瘫、失语、肺栓塞、下肢动脉栓塞等。因此，人工心脏瓣膜置换术后的抗凝治疗至关重要。华法林是目前最常用于瓣膜置换术后抗凝治疗药物。如何规范术后初期的抗凝治疗及减少瓣膜置换术后并发症是一大问题。本研究从临床药师角度出发，设计抗凝管理方案，比较临床药师干预组及非干预组患者的抗凝效果，从而制定瓣膜置换术后患者的抗凝管理方案，降低患者用药风险。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性收集福建省协和医院 2013 年 3～10 月心脏外科首次行心脏瓣膜置换术并接受华法林抗凝治疗的患者。将患者分为药师干预组及非干预组。患者纳入标准：（1）患者年龄≥18 岁，性别不限；（2）进行心脏机械瓣膜置换术的患者，首次服用华法林；（3）患者术后住院时间≥10 d。排除标准：（1）既往和现在有严重肝肾疾患或凝血功能障碍者；（2）充血性心力衰竭患者（射血分数<40%，心功能分级Ⅳ级)；（3）怀孕、哺乳期妇女。
1.2 抗凝管理方案
目标国际标准化比值（INR ）为 1.5～2.5 [主动脉瓣置换（aortic valve replacement，AVR）预期INR1.5～2.0，二尖瓣置换（mitral valve replacement，MVR）和二尖瓣及主动脉瓣双瓣置换术（double valve replacement，DVR）预期 INR1.7～2.3，三尖瓣置换术（tricuspid valve replacement，TVR）预期 INR 值 2.5 左右][1-3]。按入排标准纳入的先后顺序，交叉归为药师干预组与非干预组。
药师干预组：（1）初始剂量：术后第 2 d 开始服用华法林，常规 2.5 mg 为初始剂量。（2）华法林调整方案：从开始服用华法林的第 3 d 起隔日测定 INR 值，根据 INR 值调整华法林剂量，治疗过程中剂量调整应谨慎，以避免 INR 波动，如果 INR 连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。INR<治疗窗者加 1/4 片服用；INR>治疗窗减 1/4 片服用。（3）用药教育：从患者开始服用华法林时由临床药师对患者及其家属进行详细的华法林用药教育，术后 3 个月期间定期随访，给予用药指导，评价给药后的疗效和不良反应。（4）药师记录：记录每次检测的 INR 值，出血、静脉栓塞等。
非干预组：（1）初始剂量：术后第 2 d 开始服用华法林，常规 2.5 mg 为初始剂量。（2）华法林调整方案：住院期间，不定期检测 INR 值，隔 2 日或 3 日以上检测，医生主观判断调整剂量。（3）用药教育：仅出院时由医师对患者及其家属进行简单的用药教育，出院 3 个月后电话随访，评价给药后的疗效和不良反应。（4）药师记录：记录每次检测的 INR 值，出血、静脉栓塞等副作用的出现情况。
1.3 评价指标
（1）首次达到治疗范围（INR≥1.5）所需的时间；（2）INR 在目标范围内（INR 为 1.5～2.5）和抗凝不足（INR<1.5）的时间比例；（3）在院及出院后不良反应的发生情况。
将出血及血栓栓塞并发症分为轻度、中度、危及生命及致命 4 个级别：（1）轻度并发症：不需要额外的检查、处理或无需增加门诊患者的回访次数的并发症，如皮肤瘀斑，牙龈出血，鼻出血，显微镜性血尿，轻度痔疮出血等在内的轻度出血；（2）严重并发症：需要临床干预的并发症，包括明显消化道出血、内镜或影像学检查的隐匿消化道出血，无呼吸或血流动力学改变的肺栓塞、卒中等；（3）危及生命并发症：危及生命的出血或血栓栓塞，包括严重肺栓塞，有不可逆后遗症的出血或血栓等；（4）致命性并发症：直接导致死亡。
1.4 统计学分析
数据采用 SPSS17.0 软件包进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（ ）表示，样本间计量资料的均数比较采用独立样本t 检验，计数资料采用卡方检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 入选人群的一般情况
全组 134 例患者，其中男 51 例、女 83 例，平均年龄（49.8±10.4）岁，分为干预组（n=67）和非干预组（n=67）。两组患者临床资料差异无统计学意义（P>0.05），见表 1。
表1
干预组与非干预组患者临床资料（
/例）
2.2 主要观察指标分析
两组患者术后住院时间差异无统计学意义（P=0.137），而首次达到目标 INR 值的时间、INR 在范围的时间、抗凝不足及抗凝过量的时间比例，两组差异有统计学意义（P<0.05），见表 2。
表2
干预组与非干预组患者主要观察指标的比较（
）
2.3 不良反应发生情况
药师干预组 4 例（6.0%）出现轻度出血，无严重或危及生命的出血或血栓患者。非干预组 7 例（10.4%）轻度出血，2 例患者在术后并发脑卒中，1 例患者并发轻度肺栓塞，严重并发症发生率为 4.5%。未发现危及生命及致命性的并发症。
3 讨论
3.1 临床药师参与抗凝管理的必要性
患者对华法林每日需求剂量的个体差异中，CYP2C9 和 VKORC1 的基因多态性能解释大部分原因[4]，虽然美国食品和药品监督管理局（FDA）对华法林的标签中声明 CYP2C9 和 VKORC1 基因型信息可辅助华法林最佳起始剂量的选择，但临床实践指南并不推荐在开具华法林处方前进行基因型鉴定，因为目前还没有足够的随机临床试验数据支持，该做法也尚未进入常规临床实践。而两项大型多中心随机对照研究对基因指导华法林剂量的有效性结果截然不同[5-6]，因而有专家认为[7]，在华法林用药早期引入基于基因的华法林用药模型益处有限，应该更专注于 INR 检测设备的改进，医师及临床药师抗凝方案的规范化，患者依从性的提高等，将更有利于抗凝治疗的安全管理。
Elewal 等[8]的一项回顾性队列研究，比较基于药师及医师的华法林抗凝管理，药师管理组给予患者详细的剂量调整、药物、食物相互作用及出现出血或血栓状况时的处置等教育，医师组则无此类教育。结果表明患者 INR 在治疗窗的时间比例、在目标治疗窗的患者比例及低于治疗窗的患者比例，药师管理均优于医师管理。同样，Entezari-Maleki 等[9]纳入 24 项研究（4 项随机对照试验及 20 项非随机对照试验）的荟萃分析，考察抗凝的控制、出血及血栓事件发生率、死亡率、住院率、急诊就诊率、费用、患者满意度及生活质量，结果亦显示，基于药师管理的抗凝治疗均优于普通的医疗管理。Bishop 等[10]在社区门诊的一项调查研究显示，患者及医师对药师管理的抗凝门诊模式满意度较高，包括华法林用药教育、INR 检测必要性及出血风险教育等。
对于心脏瓣膜置换术后的患者，医师更加关注患者伤口愈合的情况及感染的控制等，往往在抗凝治疗方面分身乏术，因此仅靠医师来进行抗凝管理存在极大的缺陷。尤其是对心脏机械瓣膜置换术后的患者，术后机体状态、不同患者恢复程度、饮食摄入的不稳定等，再加上不同患者的个体差异，基因多态性及环境因素的影响等都增加了抗凝治疗的难度。
本研究为探索以药师为主导的抗凝管理，参考国内外抗凝管理模式，考察术后住院时间、INR 在治疗范围、抗凝不足及抗凝过量的时间比例等指标，结果显示，两组患者术后住院时间并无显著差别。这可能由于患者术后住院时间并不主要受抗凝治疗效果好坏的影响。患者术后并发感染，伤口愈合程度等最终决定了患者术后住院时间。而住院期间药师干预组比非干预组 INR 在治疗范围的时间显著延长、INR 小于治疗窗的时间比例显著降低则充分说明了药师参与抗凝治疗的作用。药师对患者的用药咨询和教育，可以对患者关于用药中的疑问起到答疑解惑的作用。通过药师的宣教和解答，让患者在用药过程中遇到问题的时候不至于茫然无措，甚或采取一些不利于控制疾病的方式和方法，教育患者采取正确对待疾病的态度和正确用药的方式。药师在保护患者的用药安全过程中无疑起到了保驾护航的作用。
临床药师的积极参与，从更专业的药学角度对患者进行抗凝治疗管理，监督 INR 值的定期监测、分析 INR 波动的原因、及时做出剂量调整、适时与患者沟通，获得患者的信任，从而提高患者的用药依从性[11]。对于合并使用多种药物的患者，药师也能给出合理的用药建议[12]。另一方面，临床药师的参与能在抗凝治疗方面给医生带来解压，在保证抗凝治疗稳定的情况下，协助医师合理用药，使患者尽快恢复。
3.2 不良反应分析
从不良反应方面考察，当 INR<1.5 时血栓的发生率急剧增加，而当 INR>3.0 时出血的发生率急剧增加[13]。抗凝不足时产生血栓的不良反应预后较差，如脑梗，肺栓塞及静脉栓塞等，患者及家属难以察觉更增加了血栓的发生率。出血不良反应轻微时可在皮肤、牙龈等有表现，患者易察觉，但若抗凝过度过量，亦可在脑部、消化道等难以察觉的部位出现，预后亦较差。非干预组患者住院期间抗凝不足的平均时间高达 71.2%，抗凝过量的时间比例亦显著高于干预组，这无疑增加了非干预组患者血栓及出现不良反应的风险。从非干预组患者不良反应发生例数比干预组多就可见一斑。
可引起华法林不良反应的原因众多，除了患者依从性，主要为华法林的药物相互作用，药师对于药学专业知识的掌握，能协助医生最大程度上减少不必要的华法林药物、食物相互作用，从而降低不良反应发生率，减少患者用药风险。
3.2.1 抗菌药物 心脏瓣膜置换术后的在院患者用药十分复杂，任何药物的使用都有可能对华法林的抗凝效果产生影响，这也是在院患者抗凝调整困难的一个重要原因。由于使用其他药物的必然性和多样性，医师往往无暇顾及是否为药物引起的 INR 波动或者何种药物的影响，因此只能根据 INR 进行常规调整。心脏瓣膜置换术后，肺炎是常见并发疾病，很多患者需要静脉滴注抗菌药物预防或治疗感染。而抗菌药物对华法林抗凝作用的影响较为常见[14]。
影响肠道细菌产生维生素 K 的各种广谱抗菌药物，如磺胺类药物、呋喃唑酮、头孢菌素等，因抑制肠道细菌产生维生素 K，使维生素 K 吸收减少而影响凝血酶原合成[15]，这种增强作用在食物中维生素 K 摄入不足时更为明显。不过也有研究报道可能与肠道正常菌落清除有关。同时使用上述药品可增强华法林的抗凝作用。而抗真菌药氟康唑是 CYP2C9 酶抑制剂，与华法林合用降低华法林的代谢而使华法林血药浓度升高，从而增强抗凝血作用[16]。Danie等[17]通过故障模式影响分析的方法，分析如何减少抗凝同时使用抗菌药物时的风险。研究的抗菌药物包括复方磺胺甲恶唑、甲硝唑、氟康唑、咪康唑及伏立康唑等存在相互作用高风险的抗菌药物，结果提示复方磺胺甲恶唑、甲硝唑及氟康唑具有较高的INR>4.5 的风险，使用华法林同时使用以上药物时须提高警惕。
我们的研究中非干预组中 1 例 50 岁女性患者，术后并发真菌感染，给予静脉滴注氟康唑抗真菌治疗，同时服用低剂量华法林 1.25 mg 抗凝，无同时使用其他影响华法林的药物，隔日监测 INR 值升至 4.3。术后随访患者稳定剂量控制在 2.5 mg 左右。该患者未做基因型检测，不能判断其是否为特殊基因型患者导致 INR 过高，但其出院后稳定剂量远高于其住院发生抗凝过量时的剂量，可考虑其为氟康唑与华法林相互作用的影响。
3.2.2 中草药及中成药 笔者在后期的随访工作中还发现，由于本地区注重中药调理，不少患者出院后服用人参等中草药，致使 INR 值不同程度波动或升高，1 例患者在服用人参后几天查 INR 高达 11.7，虽未发生出血事件，但其服用人参期间华法林剂量仍未达到稳定。
中草药对凝血功能的影响途径众多，从作用于凝血因子激活到作用于纤溶酶、血小板聚集、血管收缩等。加之中药复合制剂中成分复杂，各种成分影响华法林的机制都各不相同。有些植物中含有香豆素、水杨酸盐和具有抗血小板作用的物质，这些药物与华法林合用时就存在着出血危险，其中穿心莲、野甘菊、大蒜、生姜、银杏、人参、山楂、马栗树、姜黄根等与华法林存在潜在的相互作用[18]。Tsai 等[19]从 306 种中药及天然药物中发现 96 种对凝血存在影响，发现 194 种已知机制及严重性的相互作用，其中 155 种属于药效学相互作用，严重程度均属于中等以上，最突出的药物包括丹参、当归、生姜、银杏、甘草及姜黄。相互作用的机制包括影响抗血小板效应的药效学相互作用、影响 CYP450 酶作用的药动学相互作用以及联合以上两种机制[20]。因此，应避免华法林与中药同服，在非必要情况下，不推荐患者服用中药及中成药治疗相关疾病，尽量以成分相对明确的西药替代。
对干预组患者，药师在其出院时均对患者及其家属特别交代了中草药对华法林的影响，无 1 例患者服用中草药而导致 INR 波动，且 3 个月随访结束时华法林剂量基本保持稳定。
国内抗凝治疗管理仍然未规范，尽管有相关专家共识，但对心脏机械瓣膜置换术后的患者来说，术后病情及用药均更为复杂，很难按共识进行抗凝管理，而更需要“临场”解决问题。抗凝专业药师的参与能给医师带来专业意见，给患者带来详细的用药指导，从而减轻患者抗凝用药的风险，降低医师的用药风险。
