心力衰竭是一个拥有 3 800 万患者的全球化难题，而且这个数字随着人口老龄化而增加。心力衰竭是 65 岁以上入院患者中最常见疾病，并多发于高收入国家。每年因心力衰竭而住院的患者高达 100 万。目前药物治疗是临床中治疗心力衰竭的最主要方式，但传统药物治疗效果有限。探求新的治疗方法成为基础和临床研究的焦点。
引用本文： 郭睿, 刘宏宇. 非药物治疗心力衰竭新进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2017, 24(5): 390-395. doi: 10.7507/1007-4848.201605010 复制
心力衰竭是 65 岁以上入院患者中的最常见疾病[1]，在过去的 20 年中，每年因心力衰竭而住院的患者超过 100 万[2]，介于药物治疗心力衰竭效果有限，探寻其他治疗方法成为热点，本文就几种较为有效和前沿的治疗方法做一综述。
1 机械循环装置
机械循环装置（mechanical circulatory support，MCS）装置最早在 1953 年由 Gibbon 教授引入临床，经过半个世纪的发展。目前出现了各种不同功能与用途的装置。可以说只有从拥有了机械循环装置，才真正打开了心脏手术的禁区[3]。随着科学技术的发展和心力衰竭的患者数量的增加，越来越多不同种类的 MCS 设备被广泛研制并应用于临床中。
1.1 主动脉内球囊反搏
主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）以治疗缺血性心功能不全为最初的适应证，于 1968 年进入临床的舞台[4]。该装置首先从动脉将带有气囊的导管送达降主动脉内左侧锁骨下动脉开口远端，根据链接的心电感应装置，在舒张期对气囊快速充气，使血液逆行流入冠状动脉，而达到改善心肌供血的目的。在收缩前气囊排气，从而降低心脏后负荷，改善全身血供，并使心室内血液充分排空，间接降低心脏前负荷。该装置主要以辅助左心室功能为主。基于 IABP 的原理，目前研发出了以治疗急性右心衰为主的 PERKAT 装置[5]。
因其价格合理、创伤小、易于操作等优点，目前已经被国内外大部分医院应用于临床。其适应证也逐渐扩大为急性心肌梗死并发症（包括心源性休克、二尖瓣反流、室间隔破裂）、难治性左心衰、各种原因引起的低心排血量以及难治性室性心律失常，冠状动脉旁路移植术和冠状动脉介入治疗的围手术期辅助[6]。但 IABP 只能有限地改善心肌血供、降低心脏前后负荷，从而间接提高射血分数。在终末期心脏病患者中，并不能有效替代已经严重受损的心肺功能，而提供能满足生理氧供的心输出量[7]。多项临床研究表明[8]，IABP 提倡尽早使用，围术期推荐术前应用，缩短心肌缺血时间，早期减轻心脏前后负荷，使心脏得到充分休息和恢复，才能达到满意的治疗效果。总之，IABP 的治疗应该“宁早勿晚”，积极使用。
1.2 体外膜式氧合疗法
体外膜式氧合疗法（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）由人工心肺进化而来，可长期使用的 ECMO 在 1972 年第一次应用于 1 例创伤后呼吸衰竭的成年患者并获得成功[9]。该装置是一种以辅助心肺功能而进行生命支持的装置，通过泵将血液引出体外，经过氧合器氧合，重新由泵泵入血管内。该泵可通过调节转速而调节血液流量以达到最佳治疗效果。在氧合器中，血红蛋白有效与氧气结合，排出二氧化碳，并可通过对通气流量的调节而控制动脉血氧饱和度[10]。ECMO 根据转路方式不同可分两类方案。一种为静脉-静脉式（主要治疗呼吸功能不全），将静脉血经氧合器变为动脉血，有效改善低氧血症。另一种是静脉-动脉式（主要治疗心肺功能不全，目前以股动静脉插管最为普遍），因其血泵可产生部分动力用于血液循环，代替心脏做功，减少心脏负荷，降低肺动脉压力，从而达到保护心脏的目的。如有需要，还可外接超滤装置，滤除炎性介质等有害物质，调节水、电解质平衡。通过以上原理对心功能不全的患者进行综合调节。目前应用于临床对心脏支持包括：各种原因引起的心源性休克和心力衰竭，心脏移植在内的各种心脏手术围术期，慢性心肌病作为后续治疗的过渡[11]。
因其价格昂贵，技术操作要求较高，并发症多等问题，国内现能开展该技术的单位数量有限，但因其个体化的治疗理念和强大的治疗能力，ECMO 近年得到了飞速的发展，且呈逐年上升趋势。
1.3 心室辅助装置
心室辅助装置（ventricular assist device，VAD）是一种将血液由静脉系统或心脏引出，直接泵入动脉系统，部分或全部代替心室做功的人工机械装置。该装置于 1966 年首次应用于临床治疗心脏外科手术后的心力衰竭，并经过 10 d 的治疗成功摘除[12]。但随着心脏移植免疫抑制问题的解决，手术患者明显增加[13]，心室辅助装置成为心脏移植的过度治疗[14-15]。Novacor LVAD（World Heart，Salt Lake City，UT，USA）于 1984 年应用于临床，是最早作为移植过渡治疗而植入体内的心室辅助装置[16]。在心室辅助装备发展的过程中，最主要的问题就是对血液的破坏和摩擦生热。而随着科学的进步，安全性的增加，FDA 于 2001 年批准了 HeartMate XVE 作为终末期心力衰竭的替代治疗方法，从此心室辅助装备适应证得以扩大，并获得飞速发展[17-18]。目前最先进的是由 Thoratec 公司于 2014 年生产的 HeartMate Ⅲ，目前处于临床试验阶段，该装置性能先进，在重量仅有 200 g 的情况下，最大流量可达到 13 L/min，并且应用轴流磁悬浮技术从而有效减少了血液破坏等长期运行带来的副作用[15]。尽管心力衰竭患者数量逐年增加，而心脏移植的供体数量紧俏，同时该装置具有强大的心脏替代功能，但由于其价格过于昂贵，这些先进的设备未能在国内大规模应用于临床治疗。
然而部分单位进行相关的研究并取得了可喜的成果。罗-叶泵：1990 年由罗征祥教授和叶椿秀教授共同研发，至 2010 年底共有 20 例患者使用其作为左心辅助或双心室辅助。总之，该装置填补了对心脏射血功能替代产品的空白，可直接改善全身血液循环，使其在机械辅助设备中扮演了不可或缺的角色。
1.4 全人工心脏
全人工心脏（total artificial heart，TAH）是一种可以完全取代人体心脏维持血液循环功能的装置。
该装置于 1957 年被 Kolff 和 Tetsuzo 医生研发，成功地对犬进行了长达 90 min 的循环辅助。经历了数十年的进化发展，在世界范围内已经形成了许多不同体系的产品[19]。相比于 VAD、TAH 更适合于心肌大部分坏死，结构遭到破坏的患者，其创伤更大，风险更高。随着今年来 VAD 和其他治疗方法的迅猛发展，TAH 的使用量逐渐减少。但其心脏替代功能明显强于其他同类设备。所以，该装置属于人类心脏疾病治疗的底线守护者。
1.5 经皮心室重建术
经皮心室重建术（percutaneous ventricular restoration，PVR）俗称“降落伞”，是一种借助左心室隔离装置而将坏死后不能做功的部分心室肌进行隔离，减少心室容积、降低张力，从而使相对射血分数增加，并能改善心室重构和患者心功能的技术[20]。其于 2005 年首次应用于临床，其主要适用对象为前壁心肌梗死而引起的心力衰竭患者[21]。其缺点是价格昂贵，适应证过于单一，且技术要求相对较高，我国于 2013 年才完成了首例手术[22]。但因其创伤小、治疗效果满意，具有进行临床推广的价值。
随着科技的进步，各种各样的 MSC 应运而生。上述的几种设备中，IABP、ECMO、VAD、TAH 价格由低到高，治疗对象也更加广泛，且构成了良好的治疗梯度选择。其中 IABP 和 ECMO 国内已经多家医院可以常规开展。但 VAD、TAH、PVR 等技术由于各种原因限制，未能广泛推广，但其研发空间巨大。
2 心脏同步化治疗
心脏同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT），Hochleitner 教授于 1992 年用生理性双腔起搏的方法，缩短 AV 间期，恢复心脏电-机械同步来治疗扩张型心肌病，首次应用临床即得了肯定的疗效[23]。该装置可通过植入心房、左室、右室电极，发电脉冲，同时起搏左、右心室，通过多部位起搏恢复房室、室间和室内同步收缩，改善心脏的电学失同步，进而改善心脏的机械收缩功能，减少二尖瓣反流，增加心排血量[24-25]。
CRT 作为心衰的非药物治疗方法，因能使患者心功能得到改善从而减少恶性室性心律失常的发生，能明显改善部分中-重度心衰患者预后，提高运动耐量和生活质量，使患者在合理用药基础上总病死率下降 36%。2008 年的指南将其适应证定义为左心室收缩功能不全 [射血分数（EF）≤35%]，QRS 延长（≥120 ms）和纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级心脏衰竭的患者[26]。
但其在治疗中的主要作用是维持心脏功能，使其保持现有状态，延缓心力衰竭的进展，而并不能逆转心衰、使心功能恢复正常。并且，在 CRT 治疗中，仍有部分患者对 CRT 治疗没有反应，即临床症状并没有因为接受 CRT 治疗而得到改善。另一方面，由于 CRT 治疗中心室除极方向的改变以及血流动力学等因素，CRT 是否具有治疗或致心律失常的作用尚不明确。因此，临床上选择 CRT 作为治疗手段时，如何避免其治疗后心律失常的发生及如何使更多心衰患者从 CRT 中获益仍是未来研究的重点。
3 干细胞治疗
长期以来，人们认为心肌细胞不可再生，只能通过其肥大进行代偿，而当心肌受损后会变为瘢痕组织，从而引起心功能障碍。但随着科学技术的飞速发展，这个理论逐渐被改写，心肌再生的梦想如今终于得以实现。具有心脏修复能力的干细胞种类也不断增多。
3.1 胚胎干细胞
胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESC）是最具代表性的多能干细胞，具有全部的分化能力，1981 年从小鼠体内发现，并成功建立体外培养。一方面 ESC 具有强大的多向分化和自我更新能力，部分实验表明 ESC 对修复心肌梗死后的心力衰竭有效[27]，但同时也成为诱导其分化为目的细胞的阻碍。另一方面，ESC拥有强大的增殖能力，可以产生足够数量的细胞，但无法人为控制，安全性大大降低[28]。从某种角度讲，该 ESC 属于同种异体移植。而且，伦理相关的各种规定限制决定了其无法成为临床应用的治疗手段，目前仅停留于动物实验。其未来前景主要是用于建立基础研究模型。
3.2 间充质干细胞
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）最早于 1976 年发现于骨髓中，因该类细胞最终均可分化成为间质系统干细胞，故将其定义为间充质干细胞[29-30]。MSC 属于多能干细胞，迟超等[31]的实验表明脂肪来源的间充质干细胞在改善心脏射血功能方面有肯定的疗效。MSC 属于自体同源干细胞，不存在伦理问题，安全性高，容易获得，且存在同种异体的使用潜力[32]。所以，从 2003 年首次应用于临床试验[33]，MSC 已经有超过 10 年的临床经验，且获得了满意的效果[34]。但 MSC 依然存在许多不足之处。一方面对于 MSC 的表面抗原鉴定能力存在争议[35]，另一方面，其应用于心脏时作用时间不够持久。因此如何提高其鉴定、提纯能力和如何延长作用时间将会是未来研究的重点。总之，MSC 是目前可用于心脏损伤修复最经典的干细胞。
3.3 多能诱导干细胞
多能诱导干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSc），2006 年日本科学家山中伸弥将 Oct3/4、Sox2、c-Myc 和 Klf4 四个转录因子导入大鼠成纤维细胞，发现了类似于胚胎干细胞作用的 iPSc[36]。于 2012 年获得诺贝尔生理学或医学奖。iPSc 具有 ESC 一样的全能性。并且在试验中已经证明 iPSc 能够分化成为具有功能的心肌细胞，是一种自体同源，且具有强大心肌修复能力的干细胞，在心血管病领域研究前景广阔[37]。由于其没有 ESC 类似的伦理限制，并且获得了日本政府的大力支持，于 2014 年应用于临床，用 iPSc 产生的视网膜色素上皮细胞为 1 例 70 岁的老年黄斑变性患者实施手术，术后未出现严重并发症，并经过观察部分视力得到恢复。现高桥教授团队正准备将该手术推广。在血管分化方面，已经可以从 iPSc 诱导分化产生内皮祖细胞和相关的内皮细胞及平滑肌细胞[38-39]。在心肌细胞分化方面，也已经有不同的方法和有效的试剂盒能够稳定地将 iPSc 分化为可跳动的心肌细胞[40-41]。其中，化学分化法因其来源稳定、分化效率高和价格低等优势，具有良好的临床应用前景[42]。目前应用的最主要原理是干预 WNT 信号通路，控制 iPSc 向心肌细胞分化[43]。从分化形态可分为胚胎体[44]和单层细胞培养[45]。3D 胚胎体形式可以产生各种各样形态、具有活性的组织结构，而 2D 单层培养系统可以更好地控制和保证分化的数量和质量[46]。大阪大学澤芳樹（Sawa Yoshiki）教授团队已经制作出内涵血管的心肌组织，于 2016 年 4 月 5 日宣布，计划从患者腿部肌肉细胞提取 iPSc，制作成心肌补片，展开 3 年的临床试验来确认安全性和有效性[47]。而 iPSc 提取过程繁琐、价格昂贵等缺点抑制了其大范围在临床推广。目前，山中伸弥教授团队正在筹备 iPS 细胞库，以降低成本，并且在今后会尝试以简便的方式建立 iPS 的细胞系。综上，无论是疾病模型的建立、毒理学实验[48]，或是再生治疗，iPSc 都是当今前景最为广阔的干细胞。完善机制、使其更加安全可控是 iPS 未来能否成功的关键。
3.4 心脏原位干细胞
心脏原位干细胞（cardiac stem cells，CSCs）是 2003 年发现的一种 Lin 阴性、C-kit 阳性表达，具有自我更新和分化成为心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞能力的干细胞。CSCs 的发现说明了也许心肌细胞是终末分化的细胞，但心脏并不是终末分化的器官，这些细胞的存在会给心肌修复带来更多机会[49]。由于 CSCs 心脏本身即存在，只是数量不足，但其安全性大大强于其他干细胞。所以从发现到第一次登上临床舞台只用了 8 年时间。2011 年路易斯维尔大学用 C-Kit 阳性的心脏原位干细胞进行了 SCIPIO（stem cell infusion in patients with ischemic cardiOmyopathy）一期临床试验，既移植 CSCs 治疗缺血性心功能不全患者的试验。该试验将冠状动脉旁路移植术术中取下的右心耳进行提取、体外培养、扩增，4 个月后将 CSCs 经冠状动脉回输。治疗后 4 个月，射血分数较对照组平均提高 8%，心肌梗死面积缩小，且试验中未见负面影响[50]。但目前 C-kit 阳性细胞治疗机制尚未明确，其对坏死心肌重建的能力未能得到肯定[51]。最新的研究——威斯康辛州的 Kamp 教授等将 5 种基因导入成纤维细胞中，制备出了同时具有分裂/分化能力的心脏祖细胞（induced progenitor cells，iCPCs）[52]。该方式打破了心脏原位干细胞的来源局限性，目前证明可分化为心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞，且动物实验证明治疗有效。
随着研究进展，目前除 C-kit 阳性的心脏原位干细胞及心脏祖细胞，还发现了更多不同的亚型。这些不同标志物的心脏干细胞侧重分化为心肌、平滑肌和血管内皮细胞，为将来更精准的治疗提供了更多选择。
小结：成人每克心肌中大约含有 2 000 万个心肌细胞[53]，左心室含有 40 亿个心肌细胞，如果发生心肌梗死可以损失 25% 的心室肌，所以如果想利用干细胞来修复，至少需要 10 亿个心肌细胞才能足够，并通过电信号将他们有效连接起来[34,54]。而且一切必须在确保安全的前提下。
各种干细胞各有优劣，只有联合应用、互相取长补短，才能达到最理想的治疗效果。干细胞代表的再生医学是革命性的进步，它能给患者带来的将会是彻底的治愈，而不是暂时的缓解。
总结：随着科学技术的飞速发展，在传统的难治性心力衰竭方面有了更多的选择。从可以控制发展的 CRT 治疗，到可以替代其功能的 MCS，再到可以逆转疾病的再生疗法，人类正朝着彻底战胜心力衰竭的目标迈进。但每种方法拥有各自过人之处的同时，又有着不同的缺点。如何将这些治疗手段有机融合，相互取长补短是我们临床医生和科研工作者共同努力的方向。
心力衰竭是 65 岁以上入院患者中的最常见疾病[1]，在过去的 20 年中，每年因心力衰竭而住院的患者超过 100 万[2]，介于药物治疗心力衰竭效果有限，探寻其他治疗方法成为热点，本文就几种较为有效和前沿的治疗方法做一综述。
1 机械循环装置
机械循环装置（mechanical circulatory support，MCS）装置最早在 1953 年由 Gibbon 教授引入临床，经过半个世纪的发展。目前出现了各种不同功能与用途的装置。可以说只有从拥有了机械循环装置，才真正打开了心脏手术的禁区[3]。随着科学技术的发展和心力衰竭的患者数量的增加，越来越多不同种类的 MCS 设备被广泛研制并应用于临床中。
1.1 主动脉内球囊反搏
主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）以治疗缺血性心功能不全为最初的适应证，于 1968 年进入临床的舞台[4]。该装置首先从动脉将带有气囊的导管送达降主动脉内左侧锁骨下动脉开口远端，根据链接的心电感应装置，在舒张期对气囊快速充气，使血液逆行流入冠状动脉，而达到改善心肌供血的目的。在收缩前气囊排气，从而降低心脏后负荷，改善全身血供，并使心室内血液充分排空，间接降低心脏前负荷。该装置主要以辅助左心室功能为主。基于 IABP 的原理，目前研发出了以治疗急性右心衰为主的 PERKAT 装置[5]。
因其价格合理、创伤小、易于操作等优点，目前已经被国内外大部分医院应用于临床。其适应证也逐渐扩大为急性心肌梗死并发症（包括心源性休克、二尖瓣反流、室间隔破裂）、难治性左心衰、各种原因引起的低心排血量以及难治性室性心律失常，冠状动脉旁路移植术和冠状动脉介入治疗的围手术期辅助[6]。但 IABP 只能有限地改善心肌血供、降低心脏前后负荷，从而间接提高射血分数。在终末期心脏病患者中，并不能有效替代已经严重受损的心肺功能，而提供能满足生理氧供的心输出量[7]。多项临床研究表明[8]，IABP 提倡尽早使用，围术期推荐术前应用，缩短心肌缺血时间，早期减轻心脏前后负荷，使心脏得到充分休息和恢复，才能达到满意的治疗效果。总之，IABP 的治疗应该“宁早勿晚”，积极使用。
1.2 体外膜式氧合疗法
体外膜式氧合疗法（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）由人工心肺进化而来，可长期使用的 ECMO 在 1972 年第一次应用于 1 例创伤后呼吸衰竭的成年患者并获得成功[9]。该装置是一种以辅助心肺功能而进行生命支持的装置，通过泵将血液引出体外，经过氧合器氧合，重新由泵泵入血管内。该泵可通过调节转速而调节血液流量以达到最佳治疗效果。在氧合器中，血红蛋白有效与氧气结合，排出二氧化碳，并可通过对通气流量的调节而控制动脉血氧饱和度[10]。ECMO 根据转路方式不同可分两类方案。一种为静脉-静脉式（主要治疗呼吸功能不全），将静脉血经氧合器变为动脉血，有效改善低氧血症。另一种是静脉-动脉式（主要治疗心肺功能不全，目前以股动静脉插管最为普遍），因其血泵可产生部分动力用于血液循环，代替心脏做功，减少心脏负荷，降低肺动脉压力，从而达到保护心脏的目的。如有需要，还可外接超滤装置，滤除炎性介质等有害物质，调节水、电解质平衡。通过以上原理对心功能不全的患者进行综合调节。目前应用于临床对心脏支持包括：各种原因引起的心源性休克和心力衰竭，心脏移植在内的各种心脏手术围术期，慢性心肌病作为后续治疗的过渡[11]。
因其价格昂贵，技术操作要求较高，并发症多等问题，国内现能开展该技术的单位数量有限，但因其个体化的治疗理念和强大的治疗能力，ECMO 近年得到了飞速的发展，且呈逐年上升趋势。
1.3 心室辅助装置
心室辅助装置（ventricular assist device，VAD）是一种将血液由静脉系统或心脏引出，直接泵入动脉系统，部分或全部代替心室做功的人工机械装置。该装置于 1966 年首次应用于临床治疗心脏外科手术后的心力衰竭，并经过 10 d 的治疗成功摘除[12]。但随着心脏移植免疫抑制问题的解决，手术患者明显增加[13]，心室辅助装置成为心脏移植的过度治疗[14-15]。Novacor LVAD（World Heart，Salt Lake City，UT，USA）于 1984 年应用于临床，是最早作为移植过渡治疗而植入体内的心室辅助装置[16]。在心室辅助装备发展的过程中，最主要的问题就是对血液的破坏和摩擦生热。而随着科学的进步，安全性的增加，FDA 于 2001 年批准了 HeartMate XVE 作为终末期心力衰竭的替代治疗方法，从此心室辅助装备适应证得以扩大，并获得飞速发展[17-18]。目前最先进的是由 Thoratec 公司于 2014 年生产的 HeartMate Ⅲ，目前处于临床试验阶段，该装置性能先进，在重量仅有 200 g 的情况下，最大流量可达到 13 L/min，并且应用轴流磁悬浮技术从而有效减少了血液破坏等长期运行带来的副作用[15]。尽管心力衰竭患者数量逐年增加，而心脏移植的供体数量紧俏，同时该装置具有强大的心脏替代功能，但由于其价格过于昂贵，这些先进的设备未能在国内大规模应用于临床治疗。
然而部分单位进行相关的研究并取得了可喜的成果。罗-叶泵：1990 年由罗征祥教授和叶椿秀教授共同研发，至 2010 年底共有 20 例患者使用其作为左心辅助或双心室辅助。总之，该装置填补了对心脏射血功能替代产品的空白，可直接改善全身血液循环，使其在机械辅助设备中扮演了不可或缺的角色。
1.4 全人工心脏
全人工心脏（total artificial heart，TAH）是一种可以完全取代人体心脏维持血液循环功能的装置。
该装置于 1957 年被 Kolff 和 Tetsuzo 医生研发，成功地对犬进行了长达 90 min 的循环辅助。经历了数十年的进化发展，在世界范围内已经形成了许多不同体系的产品[19]。相比于 VAD、TAH 更适合于心肌大部分坏死，结构遭到破坏的患者，其创伤更大，风险更高。随着今年来 VAD 和其他治疗方法的迅猛发展，TAH 的使用量逐渐减少。但其心脏替代功能明显强于其他同类设备。所以，该装置属于人类心脏疾病治疗的底线守护者。
1.5 经皮心室重建术
经皮心室重建术（percutaneous ventricular restoration，PVR）俗称“降落伞”，是一种借助左心室隔离装置而将坏死后不能做功的部分心室肌进行隔离，减少心室容积、降低张力，从而使相对射血分数增加，并能改善心室重构和患者心功能的技术[20]。其于 2005 年首次应用于临床，其主要适用对象为前壁心肌梗死而引起的心力衰竭患者[21]。其缺点是价格昂贵，适应证过于单一，且技术要求相对较高，我国于 2013 年才完成了首例手术[22]。但因其创伤小、治疗效果满意，具有进行临床推广的价值。
随着科技的进步，各种各样的 MSC 应运而生。上述的几种设备中，IABP、ECMO、VAD、TAH 价格由低到高，治疗对象也更加广泛，且构成了良好的治疗梯度选择。其中 IABP 和 ECMO 国内已经多家医院可以常规开展。但 VAD、TAH、PVR 等技术由于各种原因限制，未能广泛推广，但其研发空间巨大。
2 心脏同步化治疗
心脏同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT），Hochleitner 教授于 1992 年用生理性双腔起搏的方法，缩短 AV 间期，恢复心脏电-机械同步来治疗扩张型心肌病，首次应用临床即得了肯定的疗效[23]。该装置可通过植入心房、左室、右室电极，发电脉冲，同时起搏左、右心室，通过多部位起搏恢复房室、室间和室内同步收缩，改善心脏的电学失同步，进而改善心脏的机械收缩功能，减少二尖瓣反流，增加心排血量[24-25]。
CRT 作为心衰的非药物治疗方法，因能使患者心功能得到改善从而减少恶性室性心律失常的发生，能明显改善部分中-重度心衰患者预后，提高运动耐量和生活质量，使患者在合理用药基础上总病死率下降 36%。2008 年的指南将其适应证定义为左心室收缩功能不全 [射血分数（EF）≤35%]，QRS 延长（≥120 ms）和纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级心脏衰竭的患者[26]。
但其在治疗中的主要作用是维持心脏功能，使其保持现有状态，延缓心力衰竭的进展，而并不能逆转心衰、使心功能恢复正常。并且，在 CRT 治疗中，仍有部分患者对 CRT 治疗没有反应，即临床症状并没有因为接受 CRT 治疗而得到改善。另一方面，由于 CRT 治疗中心室除极方向的改变以及血流动力学等因素，CRT 是否具有治疗或致心律失常的作用尚不明确。因此，临床上选择 CRT 作为治疗手段时，如何避免其治疗后心律失常的发生及如何使更多心衰患者从 CRT 中获益仍是未来研究的重点。
3 干细胞治疗
长期以来，人们认为心肌细胞不可再生，只能通过其肥大进行代偿，而当心肌受损后会变为瘢痕组织，从而引起心功能障碍。但随着科学技术的飞速发展，这个理论逐渐被改写，心肌再生的梦想如今终于得以实现。具有心脏修复能力的干细胞种类也不断增多。
3.1 胚胎干细胞
胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESC）是最具代表性的多能干细胞，具有全部的分化能力，1981 年从小鼠体内发现，并成功建立体外培养。一方面 ESC 具有强大的多向分化和自我更新能力，部分实验表明 ESC 对修复心肌梗死后的心力衰竭有效[27]，但同时也成为诱导其分化为目的细胞的阻碍。另一方面，ESC拥有强大的增殖能力，可以产生足够数量的细胞，但无法人为控制，安全性大大降低[28]。从某种角度讲，该 ESC 属于同种异体移植。而且，伦理相关的各种规定限制决定了其无法成为临床应用的治疗手段，目前仅停留于动物实验。其未来前景主要是用于建立基础研究模型。
3.2 间充质干细胞
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）最早于 1976 年发现于骨髓中，因该类细胞最终均可分化成为间质系统干细胞，故将其定义为间充质干细胞[29-30]。MSC 属于多能干细胞，迟超等[31]的实验表明脂肪来源的间充质干细胞在改善心脏射血功能方面有肯定的疗效。MSC 属于自体同源干细胞，不存在伦理问题，安全性高，容易获得，且存在同种异体的使用潜力[32]。所以，从 2003 年首次应用于临床试验[33]，MSC 已经有超过 10 年的临床经验，且获得了满意的效果[34]。但 MSC 依然存在许多不足之处。一方面对于 MSC 的表面抗原鉴定能力存在争议[35]，另一方面，其应用于心脏时作用时间不够持久。因此如何提高其鉴定、提纯能力和如何延长作用时间将会是未来研究的重点。总之，MSC 是目前可用于心脏损伤修复最经典的干细胞。
3.3 多能诱导干细胞
多能诱导干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSc），2006 年日本科学家山中伸弥将 Oct3/4、Sox2、c-Myc 和 Klf4 四个转录因子导入大鼠成纤维细胞，发现了类似于胚胎干细胞作用的 iPSc[36]。于 2012 年获得诺贝尔生理学或医学奖。iPSc 具有 ESC 一样的全能性。并且在试验中已经证明 iPSc 能够分化成为具有功能的心肌细胞，是一种自体同源，且具有强大心肌修复能力的干细胞，在心血管病领域研究前景广阔[37]。由于其没有 ESC 类似的伦理限制，并且获得了日本政府的大力支持，于 2014 年应用于临床，用 iPSc 产生的视网膜色素上皮细胞为 1 例 70 岁的老年黄斑变性患者实施手术，术后未出现严重并发症，并经过观察部分视力得到恢复。现高桥教授团队正准备将该手术推广。在血管分化方面，已经可以从 iPSc 诱导分化产生内皮祖细胞和相关的内皮细胞及平滑肌细胞[38-39]。在心肌细胞分化方面，也已经有不同的方法和有效的试剂盒能够稳定地将 iPSc 分化为可跳动的心肌细胞[40-41]。其中，化学分化法因其来源稳定、分化效率高和价格低等优势，具有良好的临床应用前景[42]。目前应用的最主要原理是干预 WNT 信号通路，控制 iPSc 向心肌细胞分化[43]。从分化形态可分为胚胎体[44]和单层细胞培养[45]。3D 胚胎体形式可以产生各种各样形态、具有活性的组织结构，而 2D 单层培养系统可以更好地控制和保证分化的数量和质量[46]。大阪大学澤芳樹（Sawa Yoshiki）教授团队已经制作出内涵血管的心肌组织，于 2016 年 4 月 5 日宣布，计划从患者腿部肌肉细胞提取 iPSc，制作成心肌补片，展开 3 年的临床试验来确认安全性和有效性[47]。而 iPSc 提取过程繁琐、价格昂贵等缺点抑制了其大范围在临床推广。目前，山中伸弥教授团队正在筹备 iPS 细胞库，以降低成本，并且在今后会尝试以简便的方式建立 iPS 的细胞系。综上，无论是疾病模型的建立、毒理学实验[48]，或是再生治疗，iPSc 都是当今前景最为广阔的干细胞。完善机制、使其更加安全可控是 iPS 未来能否成功的关键。
3.4 心脏原位干细胞
心脏原位干细胞（cardiac stem cells，CSCs）是 2003 年发现的一种 Lin 阴性、C-kit 阳性表达，具有自我更新和分化成为心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞能力的干细胞。CSCs 的发现说明了也许心肌细胞是终末分化的细胞，但心脏并不是终末分化的器官，这些细胞的存在会给心肌修复带来更多机会[49]。由于 CSCs 心脏本身即存在，只是数量不足，但其安全性大大强于其他干细胞。所以从发现到第一次登上临床舞台只用了 8 年时间。2011 年路易斯维尔大学用 C-Kit 阳性的心脏原位干细胞进行了 SCIPIO（stem cell infusion in patients with ischemic cardiOmyopathy）一期临床试验，既移植 CSCs 治疗缺血性心功能不全患者的试验。该试验将冠状动脉旁路移植术术中取下的右心耳进行提取、体外培养、扩增，4 个月后将 CSCs 经冠状动脉回输。治疗后 4 个月，射血分数较对照组平均提高 8%，心肌梗死面积缩小，且试验中未见负面影响[50]。但目前 C-kit 阳性细胞治疗机制尚未明确，其对坏死心肌重建的能力未能得到肯定[51]。最新的研究——威斯康辛州的 Kamp 教授等将 5 种基因导入成纤维细胞中，制备出了同时具有分裂/分化能力的心脏祖细胞（induced progenitor cells，iCPCs）[52]。该方式打破了心脏原位干细胞的来源局限性，目前证明可分化为心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞，且动物实验证明治疗有效。
随着研究进展，目前除 C-kit 阳性的心脏原位干细胞及心脏祖细胞，还发现了更多不同的亚型。这些不同标志物的心脏干细胞侧重分化为心肌、平滑肌和血管内皮细胞，为将来更精准的治疗提供了更多选择。
小结：成人每克心肌中大约含有 2 000 万个心肌细胞[53]，左心室含有 40 亿个心肌细胞，如果发生心肌梗死可以损失 25% 的心室肌，所以如果想利用干细胞来修复，至少需要 10 亿个心肌细胞才能足够，并通过电信号将他们有效连接起来[34,54]。而且一切必须在确保安全的前提下。
各种干细胞各有优劣，只有联合应用、互相取长补短，才能达到最理想的治疗效果。干细胞代表的再生医学是革命性的进步，它能给患者带来的将会是彻底的治愈，而不是暂时的缓解。
总结：随着科学技术的飞速发展，在传统的难治性心力衰竭方面有了更多的选择。从可以控制发展的 CRT 治疗，到可以替代其功能的 MCS，再到可以逆转疾病的再生疗法，人类正朝着彻底战胜心力衰竭的目标迈进。但每种方法拥有各自过人之处的同时，又有着不同的缺点。如何将这些治疗手段有机融合，相互取长补短是我们临床医生和科研工作者共同努力的方向。