心脏机械瓣膜置换术后患者妊娠期抗凝治疗方案的选择是困难且充满争议的。现结合国内外文献报道对育龄妇女人工瓣膜的选择、妊娠期不同抗凝治疗方案、指南以及中国的现状进行综述。
引用本文： 程涵, 董力. 育龄妇女心脏机械瓣膜置换术后妊娠期的抗凝治疗策略. 中国胸心血管外科临床杂志, 2018, 25(1): 83-89. doi: 10.7507/1007-4848.201607016 复制
我国心脏瓣膜病的发病率为 2.34‰～2.72‰，按国内 1990 年第四次人口普查统计的总人口数来推算，已经接受或将行心脏瓣膜置换的患者达 200 余万，其中机械瓣膜使用比例占 94.8%，女性占 56.7%，且我国瓣膜置换人群平均年龄轻[（48.6±11.2）岁][1]。育龄女性患者随着术后心功能的改善，其生育愿望常较迫切，但机械瓣膜置换术后妊娠的风险评估及妊娠期间抗凝治疗方案的选择，却长期困扰着心脏外科医师。
1 人工瓣膜的选择
人工心脏瓣膜分为机械瓣膜与生物瓣膜两类，生物瓣膜置换术后大多患者（巨大左房、心房纤颤、既往有血栓栓塞史等合并血栓形成的高危因素患者除外）仅需服用华法林抗凝治疗 3 个月，此后不再抗凝治疗[2]。但生物瓣膜耐久性差，预期寿命短，年轻患者易发生钙化，故不作为首选[3]。与机械瓣膜置换术后患者妊娠期间瓣膜血栓形成对孕妇以及华法林对胎儿构成危害一样，生物瓣膜置换术后妊娠期间瓣膜衰退同样会危及孕妇及胎儿。
1.1 妊娠是否会加速生物瓣膜的衰退
传统观念认为妊娠会加速生物瓣膜的衰退。但近年多篇文献报道妊娠不是生物瓣膜衰退的独立危险因素。Avila 等[4]对 85 例置换人工生物瓣膜的年轻女性进行了一项为期 5 年的前瞻性研究，将其中怀孕的 48 例女性编为 A 组，将未怀孕的 37 例女性编为 B 组。两组生物瓣膜退化（包括瓣膜狭窄、钙化及破裂等）的比例分别为 27.1%（A 组）与 29.7%（B 组），其差异无统计学意义（P=0.644）。EI 等[5]对接受人工生物瓣膜置换（主要为 Hancock Ⅱ 猪瓣膜生物瓣）的 85 例育龄女性进行了长达 18 年的随访，将其中怀孕的 49 例女性（共妊娠 144 次）编为 P 组，将未怀孕的 36 例女性编为 NP 组。两组患者生物瓣膜耐久的平均时间为（11.5±7.0）年（P 组）与（13±9）年（NP 组），差异无统计学意义（P=0.18）。因此，上述研究表明妊娠不是生物瓣膜衰退的独立危险因素。
1.2 再次人工心脏瓣膜置换的手术风险
在中国，94.8% 人工瓣膜置换的患者使用的是人工机械瓣膜，再次人工瓣膜置换的手术例数少。因此，再次手术的并发症及死亡率也明显高于首次手术。研究者等[6]报道了第二军医大学长海医院 325 例再次心脏瓣膜手术，其体外循环时间与主动脉阻断时间均较该院 3 841 例首次心脏瓣膜手术延长。总围术期在院病死率为 8.6%，也明显高于同期首次心脏瓣膜手术的 4.6%。
机械瓣膜置换术后妊娠期间瓣膜血栓形成风险增加、华法林对胎儿的致畸作用以及由于抗凝相关并发症（如出血、血栓形成等）导致妊娠不良结局（如自然流产、死胎、早产等）都是不容忽视的问题。但与人工生物瓣膜相比，机械瓣膜有更加长久的耐久性能，更加优异的血流动力学表现，而且随着人工瓣膜技术的发展，机械瓣膜血栓形成的风险也明显降低。育龄患者若选择生物瓣膜，必然会面临风险明显增高的再次瓣膜置换手术，因此，机械瓣膜仍是最佳的选择[7-8]。
2 风险评估—来自多中心的对照
2.1 与普通人群对照
Sillesen 等[9]根据丹麦全国范围的 the National Birth Registry，将 1997～2007 年共 107 孕次机械瓣膜置换术后的妊娠结局与随机选取的同时期 625 孕次普通人群的妊娠结局进行对照及统计分析（表 1）。机械瓣膜置换术后妊娠的自然流产及早产发生率均明显高于普通人群。
表1
机械瓣膜置换术后患者与普通人群的妊娠结局对照［例（%）］
2.2 与生物瓣膜置换术后人群对照
van Hagen 等[10]根据以欧美国家为主体，多个国家的医疗中心参与的 The Registry of Pregnancy and Cardiac Disease（ROPAC），将 2008～2014 年全部 212 例次机械瓣膜置换术后妊娠结局与 134 例次全部生物瓣膜置换术后妊娠结局对照及统计分析（表 2）。机械瓣膜置换术后妊娠的自然流产与母体血栓发生率均高于生物瓣膜置换术后妊娠。
表2
机械瓣膜置换术后与生物瓣膜置换术后患者的妊娠结局对照［例（%）］
2.3 与非瓣膜置换的心脏病患者人群对照
van Hagen等[10]还根据The Registry of Pregnancy and Cardiac Disease（ROPAC），将2008~2014年全部212例次机械瓣膜置换术后妊娠结局与2 620例次全部非瓣膜置换的心脏病（多为先天性心脏病）患者的妊娠结局进行了比较（表 3）。机械瓣膜置换术后妊娠的自然流产、死胎及母体死亡发生率均高于非瓣膜置换的心脏病患者的妊娠结局。
表3
机械瓣膜置换术后与非瓣膜置换的心脏病患者的妊结局对照［例（%）］
因此，机械瓣膜置换术后患者妊娠，母体及胎儿均面临较高的风险，应建议机械瓣膜置换术后育龄患者，准备妊娠前应该仔细考虑，慎重决定。
3 机械瓣膜置换术后妊娠期间（至围产期之前）抗凝治疗方案
机械瓣膜置换术后患者妊娠期间（至围产期之前）的抗凝治疗，还没有理想的、取得一致意见的方案。目前常见的抗凝治疗方案主要有 3 种：（1）全程口服华法林抗凝治疗；（2）妊娠第一阶段使用低分子肝素（皮下注射）或普通肝素（皮下或静脉注射），其余时间均口服华法林抗凝治疗；（3）全程使用低分子肝素（皮下注射）或普通肝素（皮下或静脉注射）抗凝治疗。
3.1 华法林
华法林是人工机械瓣膜置换术后防止瓣膜血栓形成并长期使用的最佳口服抗凝剂。但是华法林分子量低，能通过胎盘屏障，对胎儿造成潜在的危害。包括自然流产、胎儿停止发育、胎儿畸形等。华法林对胎儿的致畸作用表现为骨骺分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟钝，心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形，称为华法林综合征，主要发生在妊娠的 6～12 周。
1999 年，Vitale 等[11]对 43 例机械瓣膜置换术后患者的 58 次妊娠（均全程口服华法林抗凝治疗），进行了不同剂量华法林的分组研究，当华法林≤5 mg/d，时，胎儿并发症占 33 例次中的 5 例次（15%）；与之相对的是，当华法林>5 mg/d 时，胎儿并发症占 25 例次中的 22 例次（88%）。随后，Cotrufo 等[12]也报道了 52 例机械瓣膜置换术后患者的 71 次妊娠（均全程口服华法林抗凝治疗），指出了胎儿不良事件（自然流产、死胎、畸胎）在华法林>5 mg/d 组与华法林<5 mg/d 组的比是 82%vs. 8%。此后，越来越多的文献报道支持这一观点，从而逐渐形成了 5 mg/d 这一华法林致畸剂量的界限值。
但华法林致畸的剂量相关性并没有形成临床共识。在平衡母体与胎儿两者的风险与收益情况下，还是将华法林≤5 mg/d 作为建议机械瓣膜置换术后妊娠期间（至围产期之前）全程口服华法林抗凝的一个重要前提。需要更多的临床研究来证实华法林致畸是否存在着剂量相关性，并进一步找出更加合适的界限值。而且，由于妊娠期妇女的生理改变，也需要进一步找出更加适合的国际标准化比值（international normalized ratio，INR）目标范围值。
在妊娠第二阶段，是否使用华法林抗凝治疗也未达成临床共识。虽然华法林的致畸作用主要发生在妊娠第一阶段，在妊娠第二阶段致畸作用是很小的。但是，使用华法林仍有较高风险导致胎儿出血从而引发胎儿的不良结局（自然流产、死胎、中枢神经系统发育异常等）。妊娠期间口服华法林时，INR 最好每周监测一次，INR 的自我监测对这类患者更加适合[13-15]。
3.2 普通肝素或低分子肝素
普通肝素与低分子肝素不易通过胎盘屏障，对胎儿无直接的致畸作用，成为机械瓣膜置换术后患者妊娠期（尤其是妊娠的 6～12 周）替代华法林抗凝的首选药物。
但以固定剂量给予低分子肝素容易导致致命性的瓣膜血栓形成风险。因为妊娠期间的生理变化也改变了低分子肝素的代谢。在妊娠 3 个月后，随着孕妇细胞外液容量的增加，药物的分布容量也要增加[16-17]。肾小球滤过率也要增加。这些改变降低了低分子肝素的峰值水平并增加了药物的清除率，因此，应至少每周监测抗Ⅹa 因子水平，并据此调整低分子肝素的剂量，从而达到更好的抗凝效果[18]。然而，即使使用新一代机械瓣膜，即使更加谨慎地监测抗Ⅹa 因子水平并据此调整低分子肝素的剂量，仍有瓣膜血栓形成的风险。Yinon 等[19]报道了 23 例机械瓣膜置换术后妊娠期间使用低分子肝素抗凝的研究，1 例（4%）患者因为瓣膜血栓导致死亡，这例患者严格的监测抗Ⅹa 因子水平并据此调整低分子肝素的剂量。越来越多的研究怀疑其防止瓣膜血栓形成的效果。Chan 等[20]对三种抗凝方式进行了系统性评价，发现妊娠期间母体血栓形成分别为 3.9%（全程口服华法林组）、9.2%（妊娠前 3 个月使用肝素代替华法林组）、33%（全程使用肝素组）；并且母体死亡率分别为 2%（全程口服华法林组）、4%（妊娠前 3 个月使用肝素代替华法林组）、15%（全程使用肝素组），死亡的主要原因是瓣膜血栓形成。
因此，低分子肝素在机械瓣膜置换术后孕妇中的使用还是有争议的。仍需要解决的问题包括最佳的抗Ⅹa 因子目标水平，药物的峰值水平与谷值水平，最佳的给药频率（一日两次或是一日三次），最佳的抗Ⅹa 因子检测时间等。
皮下注射普通肝素发生瓣膜血栓的风险高，但连续静脉注射普通肝素容易导致严重的感染、骨质疏松和肝素诱导的血小板减少症。因此，普通肝素与低分子肝素虽然不能通过胎盘屏障，但在防止瓣膜血栓形成方面没有华法林有效。有文献[21-22]报道当华法林≤5 mg/d 时，使用华法林与使用肝素或低分子肝素导致的自然流产、胎儿停止发育等不良结局是相似的。
3.3 指南
机械瓣膜置换术后患者妊娠期间的抗凝治疗指南主要有欧洲心脏学会（European Society of Cardiology，ESC）指南（2011 年制订）[23]、美国心脏学院/美国心脏学会（the American College of Cardiology/American Heart Association，AHA/ACC）指南（2014 年制订）[24]、美国胸科医师学院（American College of Chest Physicians，ACCP）指南（2012 年制订）[25]。由于缺乏大样本的临床数据支持，且现在的临床数据主要为回顾性研究，缺乏更具有临床指导意义的前瞻性研究。因此，目前三大指南仍没有达成一致意见的抗凝策略。
3.3.1 ESC 指南建议
① 准备怀孕及妊娠期间，抗凝监测应该每周一次，超声心动图应该每个月 1 次。② 口服华法林抗凝应该持续到怀孕成功。③ 妊娠期间主要的原则还是应该以防止机械瓣膜血栓形成为主，因为这会对母体与胎儿均造成危害。④ 不建议全程使用普通肝素或低分子肝素，因为这会加大机械瓣膜血栓形成的风险。⑤ 当华法林剂量≤5 mg/d 时，建议全程口服华法林抗凝，因为这种抗凝方式华法林综合征的发生率比较低（<3%），而对于防止瓣膜血栓的形成最有效。⑥ 当华法林的剂量>5 mg/d，建议在妊娠 6～12 周停止口服华法林，并改为皮下注射（高危患者应该静脉注射）普通肝素，监测 APTT，使其≥正常值的 2 倍；或皮下注射低分子肝素，每天两次，并根据体重与抗Ⅹa 因子水平调整用药剂量，用药 4～6 h 后抗Ⅹa 因子水平应该维持在 0.8～1.2 U/ml。皮下注射低分子肝素的起始剂量为 1 mg/kg（依诺肝素）或 100 IU/kg（达肝素），每天两次，这个剂量应该根据怀孕后体重的增加与抗Ⅹa 因子水平来调整。⑦ 不建议使用阿司匹林，因为缺乏临床数据支持其对孕妇的有效性与安全性。
3.3.2 AHA/ACC 指南建议
① 从妊娠的 13 周开始使用华法林，因为 13 周开始使用华法林对母体是明显有益的，且仅仅轻微增加了胎儿风险。② 如果华法林的有效剂量≤5 mg/d，建议 6～12 周仍口服华法林抗凝治疗。③ 如果华法林的有效剂量>5 mg/d，建议 6～12 周改为皮下注射低分子肝素，每天 2 次，调整药物剂量使抗Ⅹa 因子水平在用药 4～6 h 后达到 0.8～1.2 U/ml；或者静脉注射普通肝素，使 APTT 至少达到正常值的 2 倍。④ 建议从妊娠的 13 周开始使用阿司匹林（75～100 mg/d）。虽然没有相关的数据支持，但是阿司匹林在非孕妇中使用能够降低血栓形成的风险，并且从产科的角度看，在 13 周后使用阿司匹林是安全的。
3.3.3 ACCP 指南建议
① 全程皮下注射低分子肝素，每天两次，根据用药 4 h 后抗Ⅹa 因子水平调整药物剂量，使抗Ⅹa 因子水平维持在 0.35～0.70 U/ml。② 全程皮下注射普通肝素，每 12 h 一次，调整药物剂量使得 APTT 达到正常值的 2 倍。③ 使用低分子肝素或普通肝素，直至妊娠的 13 周改为口服华法林抗凝治疗。④ 对于有较高瓣膜血栓形成倾向的患者（老一代人工机械瓣膜置换者、既往有血栓形成病史、二尖瓣置换等），建议全程口服华法林抗凝治疗。并建议加用小剂量的阿司匹林（75～100 mg/d）。
我们总结了以上三大指南抗凝策略的差异（表 4）。
表4
三大指南关于机械瓣膜置换术后患者妊娠期间抗凝治疗策略的对比
3.4 中国关于机械瓣膜置换术后患者妊娠期间（至围产期之前）抗凝治疗策略的现状
中国关于机械瓣膜置换术后的抗凝治疗曾经采用欧美国家较高的抗凝强度标准（INR 2.0～3.0），但出血并发症及死亡率较高。此后，中国根据自身人种特点，结合大量的临床实践，现在多采用低强度抗凝治疗（目标 INR1.5～2.5），并取得了在瓣膜血栓形成与栓塞并发症未发生明显变化的基础上出血并发症发生率与死亡率大幅度下降的疗效[26-27]。十二五课题“瓣膜病术后抗凝个体化和低抗凝标准研究” 随访国内 30 012 人年的 111 408 例次 INR 监测，INR 均值 1.82±0.57，国内机械瓣膜置换术后人群的华法林平均剂量仅为 2.85 mg/d[28]。结合华法林有效剂量≤5 mg/d 时，胎儿流失率及畸胎发生率也降低这一观点，中国关于机械瓣膜置换术后患者妊娠期间（至围产期之前）的抗凝治疗策略采用全程口服华法林治疗是合理的。该方法最主要的优点是母体并发症发生率低，更加能保障母体安全。
表 5 列举出了在中国知网（CNKI）检索到的所有报告病例数在 30 例次以上的心脏机械瓣膜置换术后患者妊娠期抗凝治疗策略及结局的相关文献（同一医院在不同时期发表的相关文献则采用最近一次文献报道的相关数据），共有 11 家医疗单位。表 5 反映了我国关于机械瓣膜置换术后患者妊娠期间的抗凝治疗现状：① 妊娠期间的主要抗凝策略以全程口服华法林为主。② 华法林的剂量大多>5 mg/d。③ 母体栓塞、母体出血、母体死亡发生率很低。④ 新生儿畸形例次极少，但这并不等同于全程口服华法林对胎儿的致畸作用很低。因为部分致畸胎儿可能在产前已经丢失。另外，缺乏对新生儿远期生长发育（比如中枢神经系统发育）的随访，这也可能忽略了这一部分的华法林致畸胎儿数。蒋露等[40]对比了机械瓣膜置换术后妊娠期间全程口服华法林（≤5 mg/d）抗凝治疗的妇女所生育的 12 例儿童与正常妇女所生育的 24 例儿童，发现两组儿童在 0～3 岁、4～6 岁、6～12 岁三个年龄阶段的体格发育指标及智力发育指标的差异均无统计学意义。但由于样本量少，需要更多地研究来进一步验证。⑤ 在中国，该类患者妊娠期间的抗凝策略单一的由心脏外科医生指导，因此缺乏与普通人群妊娠结局对比。同时，由于极少应用普通肝素/低分子肝素，也缺乏华法林与普通肝素/低分子肝素之间的对比[41]。
表5
中国机械瓣膜置换术后患者妊娠期间（至围产期之前）抗凝治疗现状
4 机械瓣膜置换术后患者妊娠围产期抗凝治疗策略
4.1 计划分娩
华法林能通过胎盘屏障，使胎儿呈现抗凝状态，经阴道分娩有很高的胎儿颅内出血的风险。因此，建议在妊娠 36 周停止使用华法林，改用静脉注射普通肝素或皮下注射低分子肝素抗凝[42]。
如果计划行剖宫产（产科评估不适宜经阴道分娩、患者主观意愿、瓣膜血栓形成的高危患者不宜长时间停用华法林等），何时开始停用华法林仍然存在争议。McLintock 等[43]建议在计划分娩前 2～3 周停止使用华法林，改用静脉注射普通肝素或皮下注射低分子肝素抗凝（图 1）。
但该方式通常需要患者在分娩前 1～2 周住院待产，住院时间较长。国内的董力[29]（四川大学华西医院）、古航[38]（第二军医大附属长海医院）、黄东霞[39]（广东省高州市人民医院）等报道围产期在分娩前 1 d 采用维生素 K1 拮抗华法林的方式，且出血并发症发生率低（报道均为 0），无栓塞事件发生。因此，该方式最大优点是应用方便，缩短住院时间，且现有文献报道并发症发生率低，值得进一步研究与推广。
4.2 非计划分娩
如果患者因产科情况需急诊行剖宫产者，可以静脉缓慢注射维生素 K1 快速终止华法林的作用，使凝血状态达到可以手术的水平[45]。术中若有异常出血，可酌情使用新鲜血浆或凝血酶原复合物[29]。
华法林不排入乳汁，因此，产后可以正常母乳喂养。
5 总结
（1）全程口服华法林是我国最常用的机械瓣膜置换术后患者妊娠期抗凝策略，该方法最主要的优点是母体并发症发生率低，更加能保障孕妇安全。（2）华法林对胎儿不良事件的影响与剂量相关，我国人群平均华法林剂量仅 2.85 mg/d，对胎儿不良影响小。所以，全程使用小剂量华法林是适合我国机械瓣膜置换术后人群妊娠期的抗凝策略，该方法充分平衡了胎儿与母体的风险与收益。（3）围产期维生素 K1 拮抗的方式最大优点是应用方便，缩短住院时间，且现有文献报道并发症发生率低，值得进一步研究与推广。
我国心脏瓣膜病的发病率为 2.34‰～2.72‰，按国内 1990 年第四次人口普查统计的总人口数来推算，已经接受或将行心脏瓣膜置换的患者达 200 余万，其中机械瓣膜使用比例占 94.8%，女性占 56.7%，且我国瓣膜置换人群平均年龄轻[（48.6±11.2）岁][1]。育龄女性患者随着术后心功能的改善，其生育愿望常较迫切，但机械瓣膜置换术后妊娠的风险评估及妊娠期间抗凝治疗方案的选择，却长期困扰着心脏外科医师。
1 人工瓣膜的选择
人工心脏瓣膜分为机械瓣膜与生物瓣膜两类，生物瓣膜置换术后大多患者（巨大左房、心房纤颤、既往有血栓栓塞史等合并血栓形成的高危因素患者除外）仅需服用华法林抗凝治疗 3 个月，此后不再抗凝治疗[2]。但生物瓣膜耐久性差，预期寿命短，年轻患者易发生钙化，故不作为首选[3]。与机械瓣膜置换术后患者妊娠期间瓣膜血栓形成对孕妇以及华法林对胎儿构成危害一样，生物瓣膜置换术后妊娠期间瓣膜衰退同样会危及孕妇及胎儿。
1.1 妊娠是否会加速生物瓣膜的衰退
传统观念认为妊娠会加速生物瓣膜的衰退。但近年多篇文献报道妊娠不是生物瓣膜衰退的独立危险因素。Avila 等[4]对 85 例置换人工生物瓣膜的年轻女性进行了一项为期 5 年的前瞻性研究，将其中怀孕的 48 例女性编为 A 组，将未怀孕的 37 例女性编为 B 组。两组生物瓣膜退化（包括瓣膜狭窄、钙化及破裂等）的比例分别为 27.1%（A 组）与 29.7%（B 组），其差异无统计学意义（P=0.644）。EI 等[5]对接受人工生物瓣膜置换（主要为 Hancock Ⅱ 猪瓣膜生物瓣）的 85 例育龄女性进行了长达 18 年的随访，将其中怀孕的 49 例女性（共妊娠 144 次）编为 P 组，将未怀孕的 36 例女性编为 NP 组。两组患者生物瓣膜耐久的平均时间为（11.5±7.0）年（P 组）与（13±9）年（NP 组），差异无统计学意义（P=0.18）。因此，上述研究表明妊娠不是生物瓣膜衰退的独立危险因素。
1.2 再次人工心脏瓣膜置换的手术风险
在中国，94.8% 人工瓣膜置换的患者使用的是人工机械瓣膜，再次人工瓣膜置换的手术例数少。因此，再次手术的并发症及死亡率也明显高于首次手术。研究者等[6]报道了第二军医大学长海医院 325 例再次心脏瓣膜手术，其体外循环时间与主动脉阻断时间均较该院 3 841 例首次心脏瓣膜手术延长。总围术期在院病死率为 8.6%，也明显高于同期首次心脏瓣膜手术的 4.6%。
机械瓣膜置换术后妊娠期间瓣膜血栓形成风险增加、华法林对胎儿的致畸作用以及由于抗凝相关并发症（如出血、血栓形成等）导致妊娠不良结局（如自然流产、死胎、早产等）都是不容忽视的问题。但与人工生物瓣膜相比，机械瓣膜有更加长久的耐久性能，更加优异的血流动力学表现，而且随着人工瓣膜技术的发展，机械瓣膜血栓形成的风险也明显降低。育龄患者若选择生物瓣膜，必然会面临风险明显增高的再次瓣膜置换手术，因此，机械瓣膜仍是最佳的选择[7-8]。
2 风险评估—来自多中心的对照
2.1 与普通人群对照
Sillesen 等[9]根据丹麦全国范围的 the National Birth Registry，将 1997～2007 年共 107 孕次机械瓣膜置换术后的妊娠结局与随机选取的同时期 625 孕次普通人群的妊娠结局进行对照及统计分析（表 1）。机械瓣膜置换术后妊娠的自然流产及早产发生率均明显高于普通人群。
表1
机械瓣膜置换术后患者与普通人群的妊娠结局对照［例（%）］
2.2 与生物瓣膜置换术后人群对照
van Hagen 等[10]根据以欧美国家为主体，多个国家的医疗中心参与的 The Registry of Pregnancy and Cardiac Disease（ROPAC），将 2008～2014 年全部 212 例次机械瓣膜置换术后妊娠结局与 134 例次全部生物瓣膜置换术后妊娠结局对照及统计分析（表 2）。机械瓣膜置换术后妊娠的自然流产与母体血栓发生率均高于生物瓣膜置换术后妊娠。
表2
机械瓣膜置换术后与生物瓣膜置换术后患者的妊娠结局对照［例（%）］
2.3 与非瓣膜置换的心脏病患者人群对照
van Hagen等[10]还根据The Registry of Pregnancy and Cardiac Disease（ROPAC），将2008~2014年全部212例次机械瓣膜置换术后妊娠结局与2 620例次全部非瓣膜置换的心脏病（多为先天性心脏病）患者的妊娠结局进行了比较（表 3）。机械瓣膜置换术后妊娠的自然流产、死胎及母体死亡发生率均高于非瓣膜置换的心脏病患者的妊娠结局。
表3
机械瓣膜置换术后与非瓣膜置换的心脏病患者的妊结局对照［例（%）］
因此，机械瓣膜置换术后患者妊娠，母体及胎儿均面临较高的风险，应建议机械瓣膜置换术后育龄患者，准备妊娠前应该仔细考虑，慎重决定。
3 机械瓣膜置换术后妊娠期间（至围产期之前）抗凝治疗方案
机械瓣膜置换术后患者妊娠期间（至围产期之前）的抗凝治疗，还没有理想的、取得一致意见的方案。目前常见的抗凝治疗方案主要有 3 种：（1）全程口服华法林抗凝治疗；（2）妊娠第一阶段使用低分子肝素（皮下注射）或普通肝素（皮下或静脉注射），其余时间均口服华法林抗凝治疗；（3）全程使用低分子肝素（皮下注射）或普通肝素（皮下或静脉注射）抗凝治疗。
3.1 华法林
华法林是人工机械瓣膜置换术后防止瓣膜血栓形成并长期使用的最佳口服抗凝剂。但是华法林分子量低，能通过胎盘屏障，对胎儿造成潜在的危害。包括自然流产、胎儿停止发育、胎儿畸形等。华法林对胎儿的致畸作用表现为骨骺分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟钝，心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形，称为华法林综合征，主要发生在妊娠的 6～12 周。
1999 年，Vitale 等[11]对 43 例机械瓣膜置换术后患者的 58 次妊娠（均全程口服华法林抗凝治疗），进行了不同剂量华法林的分组研究，当华法林≤5 mg/d，时，胎儿并发症占 33 例次中的 5 例次（15%）；与之相对的是，当华法林>5 mg/d 时，胎儿并发症占 25 例次中的 22 例次（88%）。随后，Cotrufo 等[12]也报道了 52 例机械瓣膜置换术后患者的 71 次妊娠（均全程口服华法林抗凝治疗），指出了胎儿不良事件（自然流产、死胎、畸胎）在华法林>5 mg/d 组与华法林<5 mg/d 组的比是 82%vs. 8%。此后，越来越多的文献报道支持这一观点，从而逐渐形成了 5 mg/d 这一华法林致畸剂量的界限值。
但华法林致畸的剂量相关性并没有形成临床共识。在平衡母体与胎儿两者的风险与收益情况下，还是将华法林≤5 mg/d 作为建议机械瓣膜置换术后妊娠期间（至围产期之前）全程口服华法林抗凝的一个重要前提。需要更多的临床研究来证实华法林致畸是否存在着剂量相关性，并进一步找出更加合适的界限值。而且，由于妊娠期妇女的生理改变，也需要进一步找出更加适合的国际标准化比值（international normalized ratio，INR）目标范围值。
在妊娠第二阶段，是否使用华法林抗凝治疗也未达成临床共识。虽然华法林的致畸作用主要发生在妊娠第一阶段，在妊娠第二阶段致畸作用是很小的。但是，使用华法林仍有较高风险导致胎儿出血从而引发胎儿的不良结局（自然流产、死胎、中枢神经系统发育异常等）。妊娠期间口服华法林时，INR 最好每周监测一次，INR 的自我监测对这类患者更加适合[13-15]。
3.2 普通肝素或低分子肝素
普通肝素与低分子肝素不易通过胎盘屏障，对胎儿无直接的致畸作用，成为机械瓣膜置换术后患者妊娠期（尤其是妊娠的 6～12 周）替代华法林抗凝的首选药物。
但以固定剂量给予低分子肝素容易导致致命性的瓣膜血栓形成风险。因为妊娠期间的生理变化也改变了低分子肝素的代谢。在妊娠 3 个月后，随着孕妇细胞外液容量的增加，药物的分布容量也要增加[16-17]。肾小球滤过率也要增加。这些改变降低了低分子肝素的峰值水平并增加了药物的清除率，因此，应至少每周监测抗Ⅹa 因子水平，并据此调整低分子肝素的剂量，从而达到更好的抗凝效果[18]。然而，即使使用新一代机械瓣膜，即使更加谨慎地监测抗Ⅹa 因子水平并据此调整低分子肝素的剂量，仍有瓣膜血栓形成的风险。Yinon 等[19]报道了 23 例机械瓣膜置换术后妊娠期间使用低分子肝素抗凝的研究，1 例（4%）患者因为瓣膜血栓导致死亡，这例患者严格的监测抗Ⅹa 因子水平并据此调整低分子肝素的剂量。越来越多的研究怀疑其防止瓣膜血栓形成的效果。Chan 等[20]对三种抗凝方式进行了系统性评价，发现妊娠期间母体血栓形成分别为 3.9%（全程口服华法林组）、9.2%（妊娠前 3 个月使用肝素代替华法林组）、33%（全程使用肝素组）；并且母体死亡率分别为 2%（全程口服华法林组）、4%（妊娠前 3 个月使用肝素代替华法林组）、15%（全程使用肝素组），死亡的主要原因是瓣膜血栓形成。
因此，低分子肝素在机械瓣膜置换术后孕妇中的使用还是有争议的。仍需要解决的问题包括最佳的抗Ⅹa 因子目标水平，药物的峰值水平与谷值水平，最佳的给药频率（一日两次或是一日三次），最佳的抗Ⅹa 因子检测时间等。
皮下注射普通肝素发生瓣膜血栓的风险高，但连续静脉注射普通肝素容易导致严重的感染、骨质疏松和肝素诱导的血小板减少症。因此，普通肝素与低分子肝素虽然不能通过胎盘屏障，但在防止瓣膜血栓形成方面没有华法林有效。有文献[21-22]报道当华法林≤5 mg/d 时，使用华法林与使用肝素或低分子肝素导致的自然流产、胎儿停止发育等不良结局是相似的。
3.3 指南
机械瓣膜置换术后患者妊娠期间的抗凝治疗指南主要有欧洲心脏学会（European Society of Cardiology，ESC）指南（2011 年制订）[23]、美国心脏学院/美国心脏学会（the American College of Cardiology/American Heart Association，AHA/ACC）指南（2014 年制订）[24]、美国胸科医师学院（American College of Chest Physicians，ACCP）指南（2012 年制订）[25]。由于缺乏大样本的临床数据支持，且现在的临床数据主要为回顾性研究，缺乏更具有临床指导意义的前瞻性研究。因此，目前三大指南仍没有达成一致意见的抗凝策略。
3.3.1 ESC 指南建议
① 准备怀孕及妊娠期间，抗凝监测应该每周一次，超声心动图应该每个月 1 次。② 口服华法林抗凝应该持续到怀孕成功。③ 妊娠期间主要的原则还是应该以防止机械瓣膜血栓形成为主，因为这会对母体与胎儿均造成危害。④ 不建议全程使用普通肝素或低分子肝素，因为这会加大机械瓣膜血栓形成的风险。⑤ 当华法林剂量≤5 mg/d 时，建议全程口服华法林抗凝，因为这种抗凝方式华法林综合征的发生率比较低（<3%），而对于防止瓣膜血栓的形成最有效。⑥ 当华法林的剂量>5 mg/d，建议在妊娠 6～12 周停止口服华法林，并改为皮下注射（高危患者应该静脉注射）普通肝素，监测 APTT，使其≥正常值的 2 倍；或皮下注射低分子肝素，每天两次，并根据体重与抗Ⅹa 因子水平调整用药剂量，用药 4～6 h 后抗Ⅹa 因子水平应该维持在 0.8～1.2 U/ml。皮下注射低分子肝素的起始剂量为 1 mg/kg（依诺肝素）或 100 IU/kg（达肝素），每天两次，这个剂量应该根据怀孕后体重的增加与抗Ⅹa 因子水平来调整。⑦ 不建议使用阿司匹林，因为缺乏临床数据支持其对孕妇的有效性与安全性。
3.3.2 AHA/ACC 指南建议
① 从妊娠的 13 周开始使用华法林，因为 13 周开始使用华法林对母体是明显有益的，且仅仅轻微增加了胎儿风险。② 如果华法林的有效剂量≤5 mg/d，建议 6～12 周仍口服华法林抗凝治疗。③ 如果华法林的有效剂量>5 mg/d，建议 6～12 周改为皮下注射低分子肝素，每天 2 次，调整药物剂量使抗Ⅹa 因子水平在用药 4～6 h 后达到 0.8～1.2 U/ml；或者静脉注射普通肝素，使 APTT 至少达到正常值的 2 倍。④ 建议从妊娠的 13 周开始使用阿司匹林（75～100 mg/d）。虽然没有相关的数据支持，但是阿司匹林在非孕妇中使用能够降低血栓形成的风险，并且从产科的角度看，在 13 周后使用阿司匹林是安全的。
3.3.3 ACCP 指南建议
① 全程皮下注射低分子肝素，每天两次，根据用药 4 h 后抗Ⅹa 因子水平调整药物剂量，使抗Ⅹa 因子水平维持在 0.35～0.70 U/ml。② 全程皮下注射普通肝素，每 12 h 一次，调整药物剂量使得 APTT 达到正常值的 2 倍。③ 使用低分子肝素或普通肝素，直至妊娠的 13 周改为口服华法林抗凝治疗。④ 对于有较高瓣膜血栓形成倾向的患者（老一代人工机械瓣膜置换者、既往有血栓形成病史、二尖瓣置换等），建议全程口服华法林抗凝治疗。并建议加用小剂量的阿司匹林（75～100 mg/d）。
我们总结了以上三大指南抗凝策略的差异（表 4）。
表4
三大指南关于机械瓣膜置换术后患者妊娠期间抗凝治疗策略的对比
3.4 中国关于机械瓣膜置换术后患者妊娠期间（至围产期之前）抗凝治疗策略的现状
中国关于机械瓣膜置换术后的抗凝治疗曾经采用欧美国家较高的抗凝强度标准（INR 2.0～3.0），但出血并发症及死亡率较高。此后，中国根据自身人种特点，结合大量的临床实践，现在多采用低强度抗凝治疗（目标 INR1.5～2.5），并取得了在瓣膜血栓形成与栓塞并发症未发生明显变化的基础上出血并发症发生率与死亡率大幅度下降的疗效[26-27]。十二五课题“瓣膜病术后抗凝个体化和低抗凝标准研究” 随访国内 30 012 人年的 111 408 例次 INR 监测，INR 均值 1.82±0.57，国内机械瓣膜置换术后人群的华法林平均剂量仅为 2.85 mg/d[28]。结合华法林有效剂量≤5 mg/d 时，胎儿流失率及畸胎发生率也降低这一观点，中国关于机械瓣膜置换术后患者妊娠期间（至围产期之前）的抗凝治疗策略采用全程口服华法林治疗是合理的。该方法最主要的优点是母体并发症发生率低，更加能保障母体安全。
表 5 列举出了在中国知网（CNKI）检索到的所有报告病例数在 30 例次以上的心脏机械瓣膜置换术后患者妊娠期抗凝治疗策略及结局的相关文献（同一医院在不同时期发表的相关文献则采用最近一次文献报道的相关数据），共有 11 家医疗单位。表 5 反映了我国关于机械瓣膜置换术后患者妊娠期间的抗凝治疗现状：① 妊娠期间的主要抗凝策略以全程口服华法林为主。② 华法林的剂量大多>5 mg/d。③ 母体栓塞、母体出血、母体死亡发生率很低。④ 新生儿畸形例次极少，但这并不等同于全程口服华法林对胎儿的致畸作用很低。因为部分致畸胎儿可能在产前已经丢失。另外，缺乏对新生儿远期生长发育（比如中枢神经系统发育）的随访，这也可能忽略了这一部分的华法林致畸胎儿数。蒋露等[40]对比了机械瓣膜置换术后妊娠期间全程口服华法林（≤5 mg/d）抗凝治疗的妇女所生育的 12 例儿童与正常妇女所生育的 24 例儿童，发现两组儿童在 0～3 岁、4～6 岁、6～12 岁三个年龄阶段的体格发育指标及智力发育指标的差异均无统计学意义。但由于样本量少，需要更多地研究来进一步验证。⑤ 在中国，该类患者妊娠期间的抗凝策略单一的由心脏外科医生指导，因此缺乏与普通人群妊娠结局对比。同时，由于极少应用普通肝素/低分子肝素，也缺乏华法林与普通肝素/低分子肝素之间的对比[41]。
表5
中国机械瓣膜置换术后患者妊娠期间（至围产期之前）抗凝治疗现状
4 机械瓣膜置换术后患者妊娠围产期抗凝治疗策略
4.1 计划分娩
华法林能通过胎盘屏障，使胎儿呈现抗凝状态，经阴道分娩有很高的胎儿颅内出血的风险。因此，建议在妊娠 36 周停止使用华法林，改用静脉注射普通肝素或皮下注射低分子肝素抗凝[42]。
如果计划行剖宫产（产科评估不适宜经阴道分娩、患者主观意愿、瓣膜血栓形成的高危患者不宜长时间停用华法林等），何时开始停用华法林仍然存在争议。McLintock 等[43]建议在计划分娩前 2～3 周停止使用华法林，改用静脉注射普通肝素或皮下注射低分子肝素抗凝（图 1）。
但该方式通常需要患者在分娩前 1～2 周住院待产，住院时间较长。国内的董力[29]（四川大学华西医院）、古航[38]（第二军医大附属长海医院）、黄东霞[39]（广东省高州市人民医院）等报道围产期在分娩前 1 d 采用维生素 K1 拮抗华法林的方式，且出血并发症发生率低（报道均为 0），无栓塞事件发生。因此，该方式最大优点是应用方便，缩短住院时间，且现有文献报道并发症发生率低，值得进一步研究与推广。
4.2 非计划分娩
如果患者因产科情况需急诊行剖宫产者，可以静脉缓慢注射维生素 K1 快速终止华法林的作用，使凝血状态达到可以手术的水平[45]。术中若有异常出血，可酌情使用新鲜血浆或凝血酶原复合物[29]。
华法林不排入乳汁，因此，产后可以正常母乳喂养。
5 总结
（1）全程口服华法林是我国最常用的机械瓣膜置换术后患者妊娠期抗凝策略，该方法最主要的优点是母体并发症发生率低，更加能保障孕妇安全。（2）华法林对胎儿不良事件的影响与剂量相关，我国人群平均华法林剂量仅 2.85 mg/d，对胎儿不良影响小。所以，全程使用小剂量华法林是适合我国机械瓣膜置换术后人群妊娠期的抗凝策略，该方法充分平衡了胎儿与母体的风险与收益。（3）围产期维生素 K1 拮抗的方式最大优点是应用方便，缩短住院时间，且现有文献报道并发症发生率低，值得进一步研究与推广。
