引用本文： 豆亚伟, 吕珊珊, 田伟, 王宏涛, 朱建飞, 戴云, 罗向晖. 多西他赛注射液及卡培他滨片与奥沙利铂注射液联合应用在食管癌术后化疗中的疗效分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2017, 24(11): 853-857. doi: 10.7507/1007-4848.201607033 复制
食管癌是一种恶性肿瘤，目前认为由食管腺上皮或鳞状上皮的恶性增生所致，早期表现为上皮不典型增生，逐步发展为原位癌、浸润癌等阶段。目前临床采取的主要治疗方式有放射治疗、外科手术治疗及化学治疗。而晚期患者临床多采用手术及术后化疗治疗，以降低复发率[1-2]。多西他赛注射液及卡培他滨片与奥沙利铂注射液联合应用化疗方案已在临床治疗中部分开展，然而与多西他赛注射液及卡培他滨片联合治疗方案比较，其疗效与不良反应发生情况尚未可知。现有报道[3]，多西他赛注射液及卡培他滨片与奥沙利铂注射液联合应用对食管癌术后化疗具有理想效果。为了验证多西他赛注射液及卡培他滨片和与奥沙利铂注射液联合治疗可以降低食管癌手术后患者体内血清肿瘤标记物的水平，本研究以血清肿瘤标志物为指标，探索多西他赛注射液及卡培他滨片和与奥沙利铂注射液联合应用治疗食管癌术后患者的疗效。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2010 年 6 月至 2012 年 12 月我院行根治性手术治疗的 101 例食管癌患者的临床资料，其中研究组 58 例（男 32 例、女 26 例）、对照组 43 例（男 26 例、女 17 例），食管癌患者的诊断主要依据食管内镜超声、胸部 CT 及纤维支气管镜取活组织检查，并且经过术后病理学证实。两组患者术前一般资料差异无统计学意义（P>0.05）；见表 1。
表1
两组患者的一般资料情况（
/例）
1.2 纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准
（1）所有患者均在本院心胸外科行食管癌根治手术治疗，术后经病理学证实；（2）血红蛋白>90 g/L；（3）无放化疗禁忌证；（4）体能状况：美国东部肿瘤协作组（EOCG）评分 0～2 分，患者接受了术后随访。
1.2.2 排除标准
（1）合并冠心病、造血系统疾病、严重的肝肾功能障碍；（2）术后随访时间<6 个月；（3）对化疗药物严重不耐受。
1.3 化疗方法
两组均进行食管癌根治术，术后辅助化疗。研究组：给予多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20020543）75 mg/m2，于每个疗程第 1 d 静脉滴注 l h；卡培他滨片（上海罗氏制药有限公司，国药准字 H20073024），每日 2 500 mg/m2，于每个疗程 d 1～d 14 给药，每日总剂量分早晚两次于饭后 0.5 h 用水吞服。在两药组基础上，加用奥沙利铂注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20000337）85 mg/m2 ，于每个疗程 d 1～d 14静脉滴注。对照组采用予多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20020543）75 mg/m2，于每个疗程第 1 d 静脉滴注 l h；卡培他滨片（上海罗氏制药有限公司，国药准字 H20073024），每日 2 500 mg/m2，于每个疗程 d 1～d 14 给药，每日总剂量分早晚两次于饭后 0.5 h 用水吞服。对全部患者同时连续治疗 4 个疗程，最后对患者化疗前后的血清肿瘤标记物进行对比。
1.4 观察指标
对比两组患者化疗前后的血清肿瘤标记物[4]：癌坯抗原（CEA）、糖类抗原 125（CA125）、糖类抗原 199（CA199）、血清鳞状细胞癌抗原（SCC）的水平变化；对比两组患者化疗的不良反应发生率，参照参照 WHO 毒副反应 5 级分级标准：0 度：无毒副作用；Ⅰ 度：轻度反应；Ⅱ 度：中度毒副反应；Ⅲ 度：重度毒副反应；Ⅳ 度：有严重的并发症。对比两组患者 1、2、3 年生存率的差异。
1.5 统计学分析
数据分析采用 SAS10.0 软件处理。计量资料采用均数±标准差（
）表示，两组间比较采用 t 检验；计数资料组间比较采用 χ2 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血清肿瘤标记物变化
化疗前，研究组和对照组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平差异无统计学意义（P>0.05）；化疗后，两组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均较治疗前显著降低（P<0.05），研究组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均显著低于对照组（P<0.05）；见表 2。
表2
两组患者化疗前后的血清肿瘤标记物变化（
）
2.2 不良反应
研究组和对照组患者白细胞降低、中心粒细胞降低、疲劳、脱发、肾功能损害程度差异无统计学意义（P>0.05）；研究组患者的腹泻、恶心呕吐程度较对照组严重（P<0.05）；见表 3。
表3
两组患者的化疗不良反应比较（例）
2.3 随访情况
研究组 3 年失访 4 例，对照组 6 例，两组失访率差异无统计学意义（P>0.05）；研究组患者 1 年生存率 92.59%、2 年生存率 70.37%，与对照组的 86.49%、54.05% 差异无统计学意义（P>0.05）；但研究组 3 年生存率为 57.41%，显著高于对照组的 32.43%（P<0.05）；见表 4。
表4
两组患者的生存情况比较[n（%）]
研究组的平均生存时间为 31 个月，长于对照组的 22 个月，差异有统计学意义（Z=10.512，P=0.001）；见图 1。
图1
两组患者的生存函数图
3 讨论
食管癌是一种发病率较高的消化道恶性肿瘤，由于病变发生在食管上，易造成患者饮食上的不便。有研究表明[5]食管癌的发病因素复杂，病因不一，包括遗传易感、当地饮食习惯等因素，目前最主要的治疗手段仍以外科手术为主，但这只适合食管癌早期患者，由于该病临床症状不明显，患者不易发现，大多数临床确诊时已是中晚期，严重影响治疗效果及肿瘤治疗的科研深入，越来越多的研究者把注意力转移到肿瘤的综合治疗当中。化疗和术前或术后放疗是目前最受欢迎的综合治疗模式[6]。
3.1 血清肿瘤标记物变化
多西他赛作为一种紫杉类化合物抗肿瘤药，其作用机制是通过抑制微管蛋白的解聚作用或加强聚合作用而致使形成稳固的非功能性微管束，肿瘤细胞的有丝分裂从而被破坏，导致细胞死亡。卡培他滨是一种氟胞嘧啶氨基甲酸酯类药物，其本身不具有细胞毒性[7]，抗肿瘤作用的发挥是靠体内三种酶的转化最后转化为氟尿嘧啶。因三种酶中的胸苷磷酸化酶常常大量存在于肿瘤组织中，使该药易在肿瘤组织中大量转化为氟尿嘧啶，干扰 RNA 及蛋白质合成，抑制细胞分裂，从而发挥靶向抗肿瘤作用[8]。本研究资料显示：化疗前，研究组和对照组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平差异不具有统计学意义；化疗后，两组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均较治疗前显著降低，研究组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均显著低于对照组。这表明奥沙利铂注射液与多西他赛注射液及卡培他滨片联合应用的效果优于多西他赛注射液和卡培他滨片联合应用，奥沙利铂对食管癌有治疗效果。
3.2 化疗的不良反应及随访情况
奥沙利铂是第三代铂类化合物，其作用机制与其它铂类药物相似[9-10]，均以 DNA 为靶点。奥沙利铂通过共价键与 DNA 链上的 G 连接，中间可能有链间交联作用形成，进而阻断 DNA 的复制及转录。目前已知肿瘤细胞应对这种机制是通过错误配对修复功能移除 DNA 上有铂类结合的复制产物，诱发细胞凋亡。Vaisman 等研究发现 hMutSa 和 hMutLn 中缺失错误配对修复功能[11]，其避免结合顺铂（Cisplatin，CDDP）的 DNA 片段继续复制，致使产生对紫杉醇+顺铂化疗方案的耐药性。因 CDDP 的氨基被奥沙利铂用二氨环己烷（DACH）取代后，能加强其阻断 DNA 复制和转录的作用[12]。奥沙利铂在临床应用中表现出与 CDDP 不同的抗瘤活性，虽然其与 DNA 结合的位点数目比 CDDP 少，但疗效优于 CDDP 且无交叉耐药。还有研究显示热疗在奥沙利铂与 DNA 结合中发挥促进作用，从而奥沙利铂的细胞毒性增强，即加强了奥沙利铂对 DNA 复制及转录的阻断作用，因而成为当前最受欢迎的铂类抗肿瘤药物[13]。但奥沙利铂在临床应用中易导致患者出现胃肠道反应和肾毒性等并发症[14]，故临床应用中会受到一定的局限。本研究结果显示：研究组和对照组患者白细胞降低、中心粒细胞降低、疲劳、脱发、肾功能损害程度差异无统计学意义；研究组患者的腹泻、恶心呕吐程度较对照组严重。这表明与奥沙利铂联用可能会对患者机体产生更大的刺激，增大毒副作用，提高了不良反应的发生率[15]。本研究结果还显示：研究组 3 年失访 4 例、对照组 3 年失访 6 例，两组失访率差异无统计学意义；研究组患者 1 年生存率 92.59%、2 年生存率 70.37%，与对照组的 86.49%、54.05% 差异无统计学意义；研究组 3 年生存率为 57.41%，显著高于对照组的 32.43%。本结果说明长期采用多西他赛联合卡培他滨、奥沙利铂治疗术后食管癌能提高生存率。
综上所述，采用多西他赛联合卡培他滨、奥沙利铂治疗术后食管癌，具有效率高的作用，且对患者的远期生存有利。
食管癌是一种恶性肿瘤，目前认为由食管腺上皮或鳞状上皮的恶性增生所致，早期表现为上皮不典型增生，逐步发展为原位癌、浸润癌等阶段。目前临床采取的主要治疗方式有放射治疗、外科手术治疗及化学治疗。而晚期患者临床多采用手术及术后化疗治疗，以降低复发率[1-2]。多西他赛注射液及卡培他滨片与奥沙利铂注射液联合应用化疗方案已在临床治疗中部分开展，然而与多西他赛注射液及卡培他滨片联合治疗方案比较，其疗效与不良反应发生情况尚未可知。现有报道[3]，多西他赛注射液及卡培他滨片与奥沙利铂注射液联合应用对食管癌术后化疗具有理想效果。为了验证多西他赛注射液及卡培他滨片和与奥沙利铂注射液联合治疗可以降低食管癌手术后患者体内血清肿瘤标记物的水平，本研究以血清肿瘤标志物为指标，探索多西他赛注射液及卡培他滨片和与奥沙利铂注射液联合应用治疗食管癌术后患者的疗效。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2010 年 6 月至 2012 年 12 月我院行根治性手术治疗的 101 例食管癌患者的临床资料，其中研究组 58 例（男 32 例、女 26 例）、对照组 43 例（男 26 例、女 17 例），食管癌患者的诊断主要依据食管内镜超声、胸部 CT 及纤维支气管镜取活组织检查，并且经过术后病理学证实。两组患者术前一般资料差异无统计学意义（P>0.05）；见表 1。
表1
两组患者的一般资料情况（
/例）
1.2 纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准
（1）所有患者均在本院心胸外科行食管癌根治手术治疗，术后经病理学证实；（2）血红蛋白>90 g/L；（3）无放化疗禁忌证；（4）体能状况：美国东部肿瘤协作组（EOCG）评分 0～2 分，患者接受了术后随访。
1.2.2 排除标准
（1）合并冠心病、造血系统疾病、严重的肝肾功能障碍；（2）术后随访时间<6 个月；（3）对化疗药物严重不耐受。
1.3 化疗方法
两组均进行食管癌根治术，术后辅助化疗。研究组：给予多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20020543）75 mg/m2，于每个疗程第 1 d 静脉滴注 l h；卡培他滨片（上海罗氏制药有限公司，国药准字 H20073024），每日 2 500 mg/m2，于每个疗程 d 1～d 14 给药，每日总剂量分早晚两次于饭后 0.5 h 用水吞服。在两药组基础上，加用奥沙利铂注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20000337）85 mg/m2 ，于每个疗程 d 1～d 14静脉滴注。对照组采用予多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20020543）75 mg/m2，于每个疗程第 1 d 静脉滴注 l h；卡培他滨片（上海罗氏制药有限公司，国药准字 H20073024），每日 2 500 mg/m2，于每个疗程 d 1～d 14 给药，每日总剂量分早晚两次于饭后 0.5 h 用水吞服。对全部患者同时连续治疗 4 个疗程，最后对患者化疗前后的血清肿瘤标记物进行对比。
1.4 观察指标
对比两组患者化疗前后的血清肿瘤标记物[4]：癌坯抗原（CEA）、糖类抗原 125（CA125）、糖类抗原 199（CA199）、血清鳞状细胞癌抗原（SCC）的水平变化；对比两组患者化疗的不良反应发生率，参照参照 WHO 毒副反应 5 级分级标准：0 度：无毒副作用；Ⅰ 度：轻度反应；Ⅱ 度：中度毒副反应；Ⅲ 度：重度毒副反应；Ⅳ 度：有严重的并发症。对比两组患者 1、2、3 年生存率的差异。
1.5 统计学分析
数据分析采用 SAS10.0 软件处理。计量资料采用均数±标准差（
）表示，两组间比较采用 t 检验；计数资料组间比较采用 χ2 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血清肿瘤标记物变化
化疗前，研究组和对照组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平差异无统计学意义（P>0.05）；化疗后，两组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均较治疗前显著降低（P<0.05），研究组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均显著低于对照组（P<0.05）；见表 2。
表2
两组患者化疗前后的血清肿瘤标记物变化（
）
2.2 不良反应
研究组和对照组患者白细胞降低、中心粒细胞降低、疲劳、脱发、肾功能损害程度差异无统计学意义（P>0.05）；研究组患者的腹泻、恶心呕吐程度较对照组严重（P<0.05）；见表 3。
表3
两组患者的化疗不良反应比较（例）
2.3 随访情况
研究组 3 年失访 4 例，对照组 6 例，两组失访率差异无统计学意义（P>0.05）；研究组患者 1 年生存率 92.59%、2 年生存率 70.37%，与对照组的 86.49%、54.05% 差异无统计学意义（P>0.05）；但研究组 3 年生存率为 57.41%，显著高于对照组的 32.43%（P<0.05）；见表 4。
表4
两组患者的生存情况比较[n（%）]
研究组的平均生存时间为 31 个月，长于对照组的 22 个月，差异有统计学意义（Z=10.512，P=0.001）；见图 1。
图1
两组患者的生存函数图
3 讨论
食管癌是一种发病率较高的消化道恶性肿瘤，由于病变发生在食管上，易造成患者饮食上的不便。有研究表明[5]食管癌的发病因素复杂，病因不一，包括遗传易感、当地饮食习惯等因素，目前最主要的治疗手段仍以外科手术为主，但这只适合食管癌早期患者，由于该病临床症状不明显，患者不易发现，大多数临床确诊时已是中晚期，严重影响治疗效果及肿瘤治疗的科研深入，越来越多的研究者把注意力转移到肿瘤的综合治疗当中。化疗和术前或术后放疗是目前最受欢迎的综合治疗模式[6]。
3.1 血清肿瘤标记物变化
多西他赛作为一种紫杉类化合物抗肿瘤药，其作用机制是通过抑制微管蛋白的解聚作用或加强聚合作用而致使形成稳固的非功能性微管束，肿瘤细胞的有丝分裂从而被破坏，导致细胞死亡。卡培他滨是一种氟胞嘧啶氨基甲酸酯类药物，其本身不具有细胞毒性[7]，抗肿瘤作用的发挥是靠体内三种酶的转化最后转化为氟尿嘧啶。因三种酶中的胸苷磷酸化酶常常大量存在于肿瘤组织中，使该药易在肿瘤组织中大量转化为氟尿嘧啶，干扰 RNA 及蛋白质合成，抑制细胞分裂，从而发挥靶向抗肿瘤作用[8]。本研究资料显示：化疗前，研究组和对照组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平差异不具有统计学意义；化疗后，两组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均较治疗前显著降低，研究组患者的血清 CEA、CA125、CA199、SCC 的水平均显著低于对照组。这表明奥沙利铂注射液与多西他赛注射液及卡培他滨片联合应用的效果优于多西他赛注射液和卡培他滨片联合应用，奥沙利铂对食管癌有治疗效果。
3.2 化疗的不良反应及随访情况
奥沙利铂是第三代铂类化合物，其作用机制与其它铂类药物相似[9-10]，均以 DNA 为靶点。奥沙利铂通过共价键与 DNA 链上的 G 连接，中间可能有链间交联作用形成，进而阻断 DNA 的复制及转录。目前已知肿瘤细胞应对这种机制是通过错误配对修复功能移除 DNA 上有铂类结合的复制产物，诱发细胞凋亡。Vaisman 等研究发现 hMutSa 和 hMutLn 中缺失错误配对修复功能[11]，其避免结合顺铂（Cisplatin，CDDP）的 DNA 片段继续复制，致使产生对紫杉醇+顺铂化疗方案的耐药性。因 CDDP 的氨基被奥沙利铂用二氨环己烷（DACH）取代后，能加强其阻断 DNA 复制和转录的作用[12]。奥沙利铂在临床应用中表现出与 CDDP 不同的抗瘤活性，虽然其与 DNA 结合的位点数目比 CDDP 少，但疗效优于 CDDP 且无交叉耐药。还有研究显示热疗在奥沙利铂与 DNA 结合中发挥促进作用，从而奥沙利铂的细胞毒性增强，即加强了奥沙利铂对 DNA 复制及转录的阻断作用，因而成为当前最受欢迎的铂类抗肿瘤药物[13]。但奥沙利铂在临床应用中易导致患者出现胃肠道反应和肾毒性等并发症[14]，故临床应用中会受到一定的局限。本研究结果显示：研究组和对照组患者白细胞降低、中心粒细胞降低、疲劳、脱发、肾功能损害程度差异无统计学意义；研究组患者的腹泻、恶心呕吐程度较对照组严重。这表明与奥沙利铂联用可能会对患者机体产生更大的刺激，增大毒副作用，提高了不良反应的发生率[15]。本研究结果还显示：研究组 3 年失访 4 例、对照组 3 年失访 6 例，两组失访率差异无统计学意义；研究组患者 1 年生存率 92.59%、2 年生存率 70.37%，与对照组的 86.49%、54.05% 差异无统计学意义；研究组 3 年生存率为 57.41%，显著高于对照组的 32.43%。本结果说明长期采用多西他赛联合卡培他滨、奥沙利铂治疗术后食管癌能提高生存率。
综上所述，采用多西他赛联合卡培他滨、奥沙利铂治疗术后食管癌，具有效率高的作用，且对患者的远期生存有利。
