引用本文： 赵铁夫, 王盛宇, 陈宏, 张春晓, 张明. 乙胺碘呋酮在瓣膜置换升主动脉开放后顽固性心室颤动中应用的病例对照研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2018, 25(7): 583-586. doi: 10.7507/1007-4848.201706001 复制
自乙胺碘呋酮（amiodarone，胺碘酮）问世以来，已经广泛应用于心律失常的临床治疗。近年来，一些研究证实，其在治疗心室颤动（ventricular fibrillation，室颤）的作用优于传统药物利多卡因（lidocaine）[1-2]。我们在瓣膜置换术主动脉开放后顽固性室颤患者中，通过再次阻断升主动脉，经停跳灌注管向主动脉根部再次灌注胺碘酮，以促进心脏复跳取得良好效果，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
选择北京安贞医院心脏外科单一手术组 2006 年 10 月至 2016 年 10 月行瓣膜置换术，术中主动脉开放后顽固性室颤患者 42 例作为药物组，其中男 26 例、女 16 例，年龄（56.31±12.56）岁；选择同期同一医院其他手术组术中表现相同患者 53 例作为对照组，其中男 35 例、女 18 例，年龄（58.79±19.81）岁。两组患者术前均行冠状动脉造影检查，未发现狭窄>50% 的冠状动脉病变。手术方式包括二尖瓣置换（mitral valve replace，MVR）6 例，主动脉瓣置换（artery valve replace，AVR）24 例，二尖瓣及主动脉瓣置换（double valve replace，DVR）65 例。本研究中，升主动脉阻断常规开放后心内除颤 2 次不能复跳者，被视为顽固性室颤。两组疾病诊断遵循 AHA/ACC《心瓣膜疾病治疗指南（2006 年修订版）》。
1.2 治疗方法
全部患者均采用静脉吸入复合麻醉，术中均降温至 30℃～32℃，以 4℃ 含血冷停搏液经主动脉根部或左、右冠状动脉开口间断性顺行性灌注组氨酸-色氨酸-酮戊二酸盐（HTK）心脏停搏液，心表置冰屑保护心肌，经房间沟切口处理二尖瓣，经升主动脉切口皆选用 On-X 双叶机械瓣膜。主动脉开放后发生室颤时，推注利多卡因 1 mg/kg，2 min 后继续心内除颤。2 次除颤后仍不能复跳者，药物组再次阻断升主动脉，应用乙胺碘呋酮（150 mg 稀释至 20 ml）经主动脉根部灌注管注入，并反复抽吸 8～10 次，累计总量约 150～200 ml，然后开放升主动脉阻断钳，快速挤压升主动脉，频率约 200 次/min；对照组则采取临床常用处理方法，如继续给予 1 mg/kg 利多卡因静脉推注，同时再次阻断升主动脉，给予温血灌注等方法，直至心脏复跳。
1.3 观察指标
收集患者术前一般资料，包括性别、年龄、体质量指数、射血分数、术前心律、主动脉开放前记录阻断时间、平均动脉压、血乳酸值、血钾值、pH 值。同时记录除颤次数、复跳 5 min 后心律、心率、复跳后室颤例数、停机后记录正性肌力药物用量、体外循环时间及围术期死亡。
1.4 统计学分析
应用 SPSS16.0 统计软件包对数据进行统计分析。计量资料用均数±标准差（
）表示，计数资料用例数和百分比表示。计量资料组间比较采用 t 检验，计数资料组间比较采用 χ2 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
两组患者性别、年龄、体质量指数、射血分数、病变类型、室间隔厚度、左室前壁厚度及术前心律等各项指标差异无统计学意义；见表 1。药物组除颤次数［（3.11±0.59）次 vs.（4.91±1.34）次，t=–2.917，P=0.000］、复跳后室颤发生（2 例 vs. 6 例，χ２=5.213，P=0.000）、复跳 5 min 后心率［（91.65±9.81）次/min vs.（98.32±10.21）次/min，t=–2.019，P=0.032］、体外循环辅助时间［（71.68±10.21）min vs.（81.59±12.93）min，t=–2.512，P=0.032］、多巴胺用量［（4.32±1.28）μg/（kg·min）vs.（5.79±1.98）μg/（kg·min），t=–2.781，P=0.015］、肾上腺素用量［（0.03±0.01）μg/（kg·min）vs.（0.06±0.02）μg/（kg·min），t=–3.996，P=0.000］和去甲肾上腺素用量［（0.01±0.01）μg/（kg·min）vs.（0.03±0.01）μg/（kg·min），t=–4.163，P=0.000］均短于或少于对照组，复跳 5 min 后窦性心律发生率高于对照组（42.8%vs.9.4%，χ２=11.211，P=0.000）。药物组 1 例患者于术后 16 d 死于低心排血量综合征；对照组 1 例患者术后 4 d 出现误吸，于术后 21 d 死于肺部感染，另 1 例患者于术后 17 d 死于低心排血量综合征，两组围术期死亡率差异无统计学意义；见表 2。
表1
两组患者一般资料比较［例（%）/
］
表2
两组患者术中、术后资料比较［例（%）/
］
3 讨论
体外循环辅助手术中，当心内手术操作结束主动脉开放后，室颤的发生率约为 74%～96%，而且存在部分患者经过传统的药物和电击除颤治疗后，仍然会出现顽固性室颤[3]。这些室颤发生的原因多为主动脉开放后心肌缺血后再灌注损伤所致[4]。尽管非同步电复律一直是处理室颤的标准方法，但这样做也可能会因电损伤而加重心肌细胞的破坏，从而对心功能造成不利的影响，特别是在出现顽固性室颤时，多次电除颤甚至会导致体外循环脱机困难或无法脱机[5-6]。
近年来，国外相关研究文献显示，作为 β1 肾上腺素能受体效应器的钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）在缺血再灌注损伤的心肌中会表现出过度表达的改变，而且还能够通过促使心脏兰尼碱受体（RyR2）蛋白超磷酸化，导致舒张期心肌细胞肌浆网 Ca2+出现峰值，使得低心排血量综合征加剧；同时，这一现象还可以引起心肌细胞除极的延迟，导致严重的心律失常[7-8]。还有文献报道指出，当心内除颤的能量超过 30 J 时，心肌细胞在电子显微镜下显示细胞间闰盘结构会发生断裂，这一现象表明，连续除颤会加重心肌细胞的损伤[9]。因此，减少除颤次数，尽快消除室颤对改善患者预后是至关重要的。
在离体心肌细胞和动物实验中显示，乙胺碘呋酮不仅可抑制 Na+通道和 Ca2+通道的内向电流，还可以抑制 K+通道的外向电流。其中，对 Na+通道电流的作用主要表现在阻断 Na+通道失活，其药物与通道结合和分离的动力学迅速，与利多卡因类似。在心肌细胞动作电位中，由于心肌复极过程中离子电流的多样性，乙胺碘呋酮产生的内向电流抑制效果要超过对外向电流的抑制，静脉使用乙胺碘呋酮时，其还有对心肌细胞膜 Na+/K+ ATPase 的抑制作用以及使心肌细胞 β 受体密度减少和交感神经末稍的去甲肾上腺素枯竭作用等[10-12]。在临床应用中表现为减慢窦性心律，减慢心房和房室的缓导，并能非竞争性阻滞 α 和 β 肾上腺素能受体，增加冠状动脉血流，减少心肌氧耗，维持心输出量[13-14]。
本研究中药物组干预后除颤次数明显少于对照组，其窦性心律比例也高与对照组，复跳后再发生室颤的次数亦明显少于对照组。究其原因，是乙胺碘呋酮通过冠状动脉的灌注直接作用于心肌细胞，药效更直接且针对性更强，其效果优于通过中心静脉应用药物；其次，乙胺碘呋酮具有能够选择性的扩张血管平滑肌，增加冠状动脉血流量，减少心肌耗氧量，增加冠状动脉血流的作用，可以在一定程度上促进复跳；再次，乙胺碘呋酮属第Ⅲ类抗心律失常药物，可以有效地延长心房和心室肌纤维的动作电位时间和不应期，能够明显提高室颤的发生阈值。此外，由于采用了药物组的干预方法，使得该组患者在减少非同步电复率使用的前提下，尽早恢复了心律，从而缩短了体外循环辅助时间，有效保护了心脏功能，使停机后正性肌力药物（多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等）应用剂量均少于对照组。
在实际应用乙胺碘呋酮中还应注意以下问题：在反复抽吸过程中，每次将血液推入主动脉时应该在注射器中保留部分血液，否则这部分空气会直接进入冠状动脉；挤压升主动脉时应避免在斑块处操作。在此经验基础上，我们还对体外循环辅助手术的病例在复跳前常规在主动脉根部灌注硝酸甘油以及体外循环辅助冠状动脉旁路移植术阻断时于主动脉根部灌注罂粟碱，也取得了良好效果[15-16]。
在临床工作中，冠状动脉粥样硬化未得到有效干预以及其在体外循环中心肌未得到有效灌注也是出现顽固性室颤的重要原因，本研究术前均经过冠状动脉造影检查，未发现狭窄>50% 的冠状动脉病变，故排除此项干扰因素。此外，由于本研究未对左心室大小、左心室室壁厚度、心肌保护液类型及复跳时左心减压情况进行分层研究，且临床资料样本量有限，仅提供了特殊干预方法，使得研究存在局限性，我们将在今后的研究中进一步探讨。
综上所述，在瓣膜置换术中主动脉开放后出现顽固性室颤的患者，通过再次阻断升主动脉，经停跳灌注管向主动脉根部再次灌注乙胺碘呋酮，可明显提高心脏复跳率和避免再次室颤的出现，缩短体外循环辅助时间，减少正性肌力药物的应用剂量，取得良好效果。
自乙胺碘呋酮（amiodarone，胺碘酮）问世以来，已经广泛应用于心律失常的临床治疗。近年来，一些研究证实，其在治疗心室颤动（ventricular fibrillation，室颤）的作用优于传统药物利多卡因（lidocaine）[1-2]。我们在瓣膜置换术主动脉开放后顽固性室颤患者中，通过再次阻断升主动脉，经停跳灌注管向主动脉根部再次灌注胺碘酮，以促进心脏复跳取得良好效果，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
选择北京安贞医院心脏外科单一手术组 2006 年 10 月至 2016 年 10 月行瓣膜置换术，术中主动脉开放后顽固性室颤患者 42 例作为药物组，其中男 26 例、女 16 例，年龄（56.31±12.56）岁；选择同期同一医院其他手术组术中表现相同患者 53 例作为对照组，其中男 35 例、女 18 例，年龄（58.79±19.81）岁。两组患者术前均行冠状动脉造影检查，未发现狭窄>50% 的冠状动脉病变。手术方式包括二尖瓣置换（mitral valve replace，MVR）6 例，主动脉瓣置换（artery valve replace，AVR）24 例，二尖瓣及主动脉瓣置换（double valve replace，DVR）65 例。本研究中，升主动脉阻断常规开放后心内除颤 2 次不能复跳者，被视为顽固性室颤。两组疾病诊断遵循 AHA/ACC《心瓣膜疾病治疗指南（2006 年修订版）》。
1.2 治疗方法
全部患者均采用静脉吸入复合麻醉，术中均降温至 30℃～32℃，以 4℃ 含血冷停搏液经主动脉根部或左、右冠状动脉开口间断性顺行性灌注组氨酸-色氨酸-酮戊二酸盐（HTK）心脏停搏液，心表置冰屑保护心肌，经房间沟切口处理二尖瓣，经升主动脉切口皆选用 On-X 双叶机械瓣膜。主动脉开放后发生室颤时，推注利多卡因 1 mg/kg，2 min 后继续心内除颤。2 次除颤后仍不能复跳者，药物组再次阻断升主动脉，应用乙胺碘呋酮（150 mg 稀释至 20 ml）经主动脉根部灌注管注入，并反复抽吸 8～10 次，累计总量约 150～200 ml，然后开放升主动脉阻断钳，快速挤压升主动脉，频率约 200 次/min；对照组则采取临床常用处理方法，如继续给予 1 mg/kg 利多卡因静脉推注，同时再次阻断升主动脉，给予温血灌注等方法，直至心脏复跳。
1.3 观察指标
收集患者术前一般资料，包括性别、年龄、体质量指数、射血分数、术前心律、主动脉开放前记录阻断时间、平均动脉压、血乳酸值、血钾值、pH 值。同时记录除颤次数、复跳 5 min 后心律、心率、复跳后室颤例数、停机后记录正性肌力药物用量、体外循环时间及围术期死亡。
1.4 统计学分析
应用 SPSS16.0 统计软件包对数据进行统计分析。计量资料用均数±标准差（
）表示，计数资料用例数和百分比表示。计量资料组间比较采用 t 检验，计数资料组间比较采用 χ2 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
两组患者性别、年龄、体质量指数、射血分数、病变类型、室间隔厚度、左室前壁厚度及术前心律等各项指标差异无统计学意义；见表 1。药物组除颤次数［（3.11±0.59）次 vs.（4.91±1.34）次，t=–2.917，P=0.000］、复跳后室颤发生（2 例 vs. 6 例，χ２=5.213，P=0.000）、复跳 5 min 后心率［（91.65±9.81）次/min vs.（98.32±10.21）次/min，t=–2.019，P=0.032］、体外循环辅助时间［（71.68±10.21）min vs.（81.59±12.93）min，t=–2.512，P=0.032］、多巴胺用量［（4.32±1.28）μg/（kg·min）vs.（5.79±1.98）μg/（kg·min），t=–2.781，P=0.015］、肾上腺素用量［（0.03±0.01）μg/（kg·min）vs.（0.06±0.02）μg/（kg·min），t=–3.996，P=0.000］和去甲肾上腺素用量［（0.01±0.01）μg/（kg·min）vs.（0.03±0.01）μg/（kg·min），t=–4.163，P=0.000］均短于或少于对照组，复跳 5 min 后窦性心律发生率高于对照组（42.8%vs.9.4%，χ２=11.211，P=0.000）。药物组 1 例患者于术后 16 d 死于低心排血量综合征；对照组 1 例患者术后 4 d 出现误吸，于术后 21 d 死于肺部感染，另 1 例患者于术后 17 d 死于低心排血量综合征，两组围术期死亡率差异无统计学意义；见表 2。
表1
两组患者一般资料比较［例（%）/
］
表2
两组患者术中、术后资料比较［例（%）/
］
3 讨论
体外循环辅助手术中，当心内手术操作结束主动脉开放后，室颤的发生率约为 74%～96%，而且存在部分患者经过传统的药物和电击除颤治疗后，仍然会出现顽固性室颤[3]。这些室颤发生的原因多为主动脉开放后心肌缺血后再灌注损伤所致[4]。尽管非同步电复律一直是处理室颤的标准方法，但这样做也可能会因电损伤而加重心肌细胞的破坏，从而对心功能造成不利的影响，特别是在出现顽固性室颤时，多次电除颤甚至会导致体外循环脱机困难或无法脱机[5-6]。
近年来，国外相关研究文献显示，作为 β1 肾上腺素能受体效应器的钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）在缺血再灌注损伤的心肌中会表现出过度表达的改变，而且还能够通过促使心脏兰尼碱受体（RyR2）蛋白超磷酸化，导致舒张期心肌细胞肌浆网 Ca2+出现峰值，使得低心排血量综合征加剧；同时，这一现象还可以引起心肌细胞除极的延迟，导致严重的心律失常[7-8]。还有文献报道指出，当心内除颤的能量超过 30 J 时，心肌细胞在电子显微镜下显示细胞间闰盘结构会发生断裂，这一现象表明，连续除颤会加重心肌细胞的损伤[9]。因此，减少除颤次数，尽快消除室颤对改善患者预后是至关重要的。
在离体心肌细胞和动物实验中显示，乙胺碘呋酮不仅可抑制 Na+通道和 Ca2+通道的内向电流，还可以抑制 K+通道的外向电流。其中，对 Na+通道电流的作用主要表现在阻断 Na+通道失活，其药物与通道结合和分离的动力学迅速，与利多卡因类似。在心肌细胞动作电位中，由于心肌复极过程中离子电流的多样性，乙胺碘呋酮产生的内向电流抑制效果要超过对外向电流的抑制，静脉使用乙胺碘呋酮时，其还有对心肌细胞膜 Na+/K+ ATPase 的抑制作用以及使心肌细胞 β 受体密度减少和交感神经末稍的去甲肾上腺素枯竭作用等[10-12]。在临床应用中表现为减慢窦性心律，减慢心房和房室的缓导，并能非竞争性阻滞 α 和 β 肾上腺素能受体，增加冠状动脉血流，减少心肌氧耗，维持心输出量[13-14]。
本研究中药物组干预后除颤次数明显少于对照组，其窦性心律比例也高与对照组，复跳后再发生室颤的次数亦明显少于对照组。究其原因，是乙胺碘呋酮通过冠状动脉的灌注直接作用于心肌细胞，药效更直接且针对性更强，其效果优于通过中心静脉应用药物；其次，乙胺碘呋酮具有能够选择性的扩张血管平滑肌，增加冠状动脉血流量，减少心肌耗氧量，增加冠状动脉血流的作用，可以在一定程度上促进复跳；再次，乙胺碘呋酮属第Ⅲ类抗心律失常药物，可以有效地延长心房和心室肌纤维的动作电位时间和不应期，能够明显提高室颤的发生阈值。此外，由于采用了药物组的干预方法，使得该组患者在减少非同步电复率使用的前提下，尽早恢复了心律，从而缩短了体外循环辅助时间，有效保护了心脏功能，使停机后正性肌力药物（多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等）应用剂量均少于对照组。
在实际应用乙胺碘呋酮中还应注意以下问题：在反复抽吸过程中，每次将血液推入主动脉时应该在注射器中保留部分血液，否则这部分空气会直接进入冠状动脉；挤压升主动脉时应避免在斑块处操作。在此经验基础上，我们还对体外循环辅助手术的病例在复跳前常规在主动脉根部灌注硝酸甘油以及体外循环辅助冠状动脉旁路移植术阻断时于主动脉根部灌注罂粟碱，也取得了良好效果[15-16]。
在临床工作中，冠状动脉粥样硬化未得到有效干预以及其在体外循环中心肌未得到有效灌注也是出现顽固性室颤的重要原因，本研究术前均经过冠状动脉造影检查，未发现狭窄>50% 的冠状动脉病变，故排除此项干扰因素。此外，由于本研究未对左心室大小、左心室室壁厚度、心肌保护液类型及复跳时左心减压情况进行分层研究，且临床资料样本量有限，仅提供了特殊干预方法，使得研究存在局限性，我们将在今后的研究中进一步探讨。
综上所述，在瓣膜置换术中主动脉开放后出现顽固性室颤的患者，通过再次阻断升主动脉，经停跳灌注管向主动脉根部再次灌注乙胺碘呋酮，可明显提高心脏复跳率和避免再次室颤的出现，缩短体外循环辅助时间，减少正性肌力药物的应用剂量，取得良好效果。
