引用本文： 王学斌, 刘磊, 王桂阁, 张家齐, 陈野野, 曹磊, 刘洪生, 李单青. 20 例支气管肺类癌致异位促肾上腺皮质激素综合征的临床回顾性研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2018, 25(11): 942-948. doi: 10.7507/1007-4848.201802042 复制
非垂体来源肿瘤异位分泌异位促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）所导致的库欣综合征称为异位 ACTH 综合征（ectopic ACTH syndrome，EAS），是库欣综合征的少见病因之一。1928 年，美国 Brown[1]首先报道了 1 例由小细胞肺癌引起的库欣综合征，从而揭开了异位 ACTH 激素分泌研究的序幕。1960 年，Bagshawe[2]和 Allott 等[3]分别报道了恶性肿瘤合并库欣综合征。1961 年，证实患者肿瘤组织中和血浆中有着相同的“ACTH”。近 50 多年中，对 EAS 的了解仅限于回顾性的病例研究，原因主要是由于这种综合征的少见性、临床表现的多变性和肿瘤来源的异质性。美国国立卫生研究院的资料显示肺部肿瘤是 EAS 最常见的原因[4]，其中支气管肺类癌（bronchopulmonary carcinoid，BPC）占所有异位 ACTH 肿瘤的 30%～40%[5]。由于 BPC 往往体积较小且生长缓慢，故仅从临床水平区分是库欣病还是 BPC 引起的隐匿性 EAS 很困难。本文回顾性分析了 2007 年 3 月至 2016 年 5 月北京协和医院共 20 例经手术治疗并病理证实为 BPC 引起 EAS 的病例，描述这一罕见疾病的临床特点、诊治方法及预后情况，并通过统计学方法分析其发病特征，希望对临床上的诊断和治疗有所帮助。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取 2007 年 3 月至 2016 年 5 月间经北京协和医院诊治，术前评估为可切除病灶并经手术治疗后病理证实为 BPC 引起的 EAS 患者共 20 例作为研究对象，男 13 例、女 7 例，年龄 13～70（38.85±15.31）岁，有吸烟史者 8 例（40%），中位病程 15（1～156）个月。
1.2 方法
1.2.1 数据采集
搜集并整理 20 例患者的一般临床资料（性别、年龄、病程、吸烟与否）、肿瘤特征（肿瘤大小、发病部位、分期、淋巴结转移与否、病理结果、Ki-67）、术前及术后重要的实验室检查结果（术前血钾、血 ACTH、血皮质醇，术后血 ACTH、血皮质醇），并进行统计学分析。对临床表现、诊治方法（大小剂量地塞米松抑制试验、胸腹部 CT、鞍区 MRI、奥曲肽显像、18F-FDG-PET/CT、68Ga-DOTA-PET/CT）及随访数据进行描述性分析。其中血清钾数据为术前所测最低值，术前、术后的血清 ACTH 值及血皮质醇值为术前、术后 5 d 内的某日早 8 点所测。
1.2.2 治疗方法
所有患者均经历手术治疗，手术方式为侧开胸或者胸腔镜手术，包括肺叶切除及亚肺叶切除加淋巴结清扫术，经术后病理证实，均为 R0 切除。部分患者术后根据肿瘤病理类型及分期（肺部肿瘤分期参考美国癌症联合会第 7 版 TNM 分期系统）行辅助放化疗。
1.3 统计学分析
应用 SPSS22.0 软件进行数据的统计分析，由于样本量<50，所以计量资料的正态检验采用 S-W（Shapiro-Wilk）检验。计量资料符合正态分布采用均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用 t 检验，不符合正态分布采用中位数表示，组间比较采用秩和检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床表现
20 例患者就诊时均存在典型皮质醇增多症的表现，其中发病率最高的症状是高血压、多血质、向心性肥胖、水牛背及满月脸；见表 1。
表1
20 例患者的主要临床症状［例（%）］
2.2 实验室检查
20 例患者的术前血 ACTH（正常值范围为 0～46 pg/ml）中位值为 175.00 pg/ml，术后血 ACTH 中位值为 9.75 pg/ml，术前血皮质醇（正常值范围为 4～22.3 μg/dl）中位值为 38.84 μg/dl，术后血皮质醇中位值为 7.89 μg/dl，低钾血症发生率 95.00%（19/20），血清钾的平均值为（2.52±0.44）mmol/L；见表 2。
表2
20 例患者的检验指标值
2.3 功能试验
地塞米松抑制试验（dexamethasone suppression test，DST）：小剂量 DST 均未被抑制（low-dose DST，LDDST），大剂量地塞米松抑制试验（high-dose DST，HDDST）2 例未做，4 例被抑制（4/18，22.2%），另外 14 例（14/18，77.8%）不被抑制；双侧岩下静脉窦采血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS）及外周静脉血 ACTH 比值：16 例行此检查，均<2，提示 ACTH 来自外周病变而非垂体病变，符合 EAS 诊断。
2.4 影像学检查
17 例患者进行了垂体磁共振成像（MRI）检查，其中 7 例提示垂体微腺瘤可能，4 例（4/7）因不能排除库欣病而行垂体探查手术，术后病理显示 1 例为正常垂体组织，2 例为垂体细胞增生，另 1 例为微腺瘤并术后行鞍区放疗术，这些患者治疗后病情无缓解，并出现垂体功能低下的表现，进一步检查才发现胸部病变；13 例患者行肾上腺 CT，10 例提示双侧肾上腺增粗，2 例提示单侧肾上腺增粗；20 例患者中除 1 例初始胸部 CT、肾上腺 CT、蝶鞍垂体 CT 未见异常，3 年间分别行垂体探查部分切除术、右侧、左侧肾上腺切除术，13 年后才发现右肺中叶 2 cm 结节，其余 19 例初始均发现肺部明确类圆形结节病变，增强扫描部分结节可见强化；13 例术前行奥曲肽显像检查，2 例显示生长抑素受体高表达，1 例显示生长抑素受体轻度高表达，3 例均与胸部 CT 所示病变位置一致，阳性率为 23.1%；9 例患者行18F-FDG-PET/CT 检查，7 例患者发现摄取增高结节，阳性率 77.8%；6 例患者行68Ga-DOTA-PET/CT 检查，5 例患者发现摄取增高结节，阳性率 83.3%。
2.5 胸外科手术情况
共 20 例行肺部手术，1 例因高龄及肺功能较差，仅行右肺中叶楔形切除术+淋巴结采样，1 例患者仅行右肺中叶结节切除活检术，1 例行左肺舌叶切除+左下肺楔形切除+纵隔淋巴结清扫，余 17 例均行相应肺叶切除+纵隔淋巴结清扫；全组术后无死亡病例，术后 3 例（15.00%）患者发生严重的肺部感染，均经转入重症医学科行呼吸机辅助通气、振肺吸痰及抗感染等治疗后好转出院。
2.6 肿瘤情况
本研究 20 例患者均经术后病理得到证实，其中肺典型类癌（pulmonary typical carcinoid，PTC）14 例，肺不典型类癌（pulmonary atypical carcinoid，PAC）6 例。病变位于右肺上叶 1 例、右肺中叶 7 例、右肺下叶 3 例、左肺上叶 5 例、左肺下叶 4 例，影像学检查示中央型 5 例、周围型 15 例；见表 3。病变最大径线平均值为 2.15 cm，中位值为 1.85 cm（范围：0.50～6.80 cm）。病理分期：Ⅰa 期 8 例、Ⅰb 期 1 例、Ⅱa 期 2 例、Ⅲa 期 9 例，无 Ⅳ 期病例。
表3
20 例患者的肿瘤发病部位［例/例（%）］
2.7 术后治疗及随访情况
术后 2 例患者失访，分别为 Ⅰa 期 PTC 及 Ⅲa 期 PAC 各 1 例。本组随访 18 例；见表 4；PTC 13 例，其中 Ⅰa 期 5 例，中位随访时间 98 个月，均无复发转移；Ⅱa 期 1 例，随访时间 120 个月，无复发转移；Ⅲa 期 7 例，4 例术后行放化疗辅助治疗，中位随访时间 31 个月，均无复发转移。PAC 5 例，Ⅰa 期 2 例，Ⅰb 期、Ⅱa 期、Ⅲa 期各 1 例，中位随访时间 31 个月，除 1 例 17 岁 Ⅱa 期男性患者，随访过程中出现复发转移，后为控制症状行双侧肾上腺切除术，2016 年 7 月加入一项评价索凡替尼疗效的 Ⅲ 期临床试验外，余 4 例均未出现复发转移。随访时间内 18 例患者均生存。
表4
20 例患者的随访数据
2.8 患者临床资料的比较
对整理的数据进行统计分析，我们发现男性血钾平均值 2.65，女性血钾平均值 2.27，P 值 0.059，故相比于男性患者，女性患者有更大的趋势发生更为严重的低血钾，但统计学差异无统计学意义。免疫组化 Ki-67、术后血皮质醇、肿瘤大小在 PTC 与 PAC 之间的差异有统计学意义（P=0.001、0.026、0.041）。吸烟患者比不吸烟患者的瘤体更大，差异有统计学意义（P=0.031）；见表 5。但由于本研究为罕见病，收集、整理病例数偏少，所统计数据能否代表总体特征需更大样本量的研究进一步验证。
表5
20例患者的临床资料比较（
/例）
3 讨论
具有神经内分泌功能的一类实体肿瘤被称为神经内分泌肿瘤，大部分可异位分泌多种激素，如甲状旁腺激素（PTH）、生长激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）、绒毛膜促性腺激素（HCG）、ACTH、抗利尿激素（ADH）、促甲状腺激素（TSH）等，而非垂体来源肿瘤异位分泌 ACTH，称之为 EAS[6-8]，占所有库欣综合征病例的 10% 左右。最早于 1928 年由 Brown [1]报道了 1 例伴有长胡须的女性糖尿病患者，合并小细胞肺癌，从而推测小细胞肺癌与库欣综合征之间可能存在联系，直至 20 世纪 60 年代，非垂体肿瘤与 ACTH 依赖性库欣综合征之间的关系才明确[9]。 Ilias 等[4]报道的 90 例 EAS 患者中，BPC 引起的 EAS 约占 22.7%，小细胞肺癌占 21.7%，胸腺类癌约占 6.8%，甲状腺髓样癌约占 5.5%，胃肠道内分泌肿瘤约占 13.3%，副神经节瘤约占 3.4%，另有 9.3%～13.1% 的肿瘤来源不明。在不同地区和研究机构报道的百分率均有所不同，可能与诊断水平的差异有关。BPC 大约占到所有 EAS 病变来源的 1/3 左右，本组患者占我院同期病理证实为 EAS 的 36.4%，与国际报道相一致。
与垂体-肾上腺导致的库欣病鉴别是 EAS 的诊断难点。EAS 除了有库欣综合征的典型临床表现外，病情进展快且重，有时定位也存在很大困难，故早期诊断存在很大难度。本组 4 例患者（20.00%）前期因不能排除库欣病而行垂体探查术，治疗后病情无缓解，并出现垂体功能低下的表现。1 例患者因术前定位不明，为控制症状相继行右侧、左侧肾上腺切除术。
EAS 患者常合并明显的低血钾，其机制可能与过高水平皮质醇的盐皮质激素样作用有关[10]。总结北京协和医院 152 例库欣病的临床特点，其低血钾的发病比例为 42.3%，血钾平均值为 （3.75±0.58）mmol/L。而本研究中 20 例患者低血钾发生率为 95%，血钾平均值 （2.52±0.44）mmol/L，可见 EAS 患者一般较库欣病患者低血钾发病比例高且更为严重，但两者之间仍有重叠，只能作为鉴别参考。
本组患者均有血皮质醇的升高伴有节律消失，低剂量地塞米松试验均不能被抑制。文献报道库欣病 ACTH 一般仅轻度升高（50～210 pg/ml），HDDST 常常可被抑制，而 EAS 较多情况下 ACTH 高于 200 pg/ml，且 HDDST 通常不被抑制[7, 11]，本组患者术前 ACTH 中位值 175.0（85.0～1 116.0）pg/ml，8 例高于 200 pg/ml，仅占 40.00%（8/20），可见两者之间存在较大范围重叠，故不能作为独立诊断依据。全组 18 例行 HDDST，有 4 例（22.22%）可被抑制，与文献报道的 22%～40% 相近[7, 12]。这些数据提示仅仅依靠实验室检查及无创激素功能试验难以鉴别 EAS 与库欣病。
结合北京协和医院以往报道的经验及文献报道，BIPSS 可作为鉴别的重要指标[13-14]。本组有 16 例行此检查，比值均<2，即中枢血样与外周血样中 ACTH 浓度无梯度差异，从而支持 EAS 的诊断。目前有学者将 BIPSS 列为鉴别 ACTH 为外周来源与中枢来源的“金指标”，但 BIPSS 局限性在于其本身为一有创操作，且无论是对操作技术和经验的要求还是对设备仪器的要求均很高，多在大型综合医院开展，因此推广困难，而且其特异性及敏感性并非 100%，当出现岩下窦解剖变异、先天发育不良及与基底静脉丛存在吻合支时会出现假阴性结果，有时也受 ACTH 波动影响，出现假阳性结果。
胸部 CT （图 1、图 2、图 3）是发现病变并评估手术可行性的重要检查。本组 20 例患者除 1 例初始胸部 CT 未发现明确结节外，其余 19 例均发现明确类圆形结节病变，结节最大径线中位值为 1.85 cm，增强扫描部分结节可见强化，所以推荐对怀疑 EAS 的患者常规行胸部 CT 检查。有研究[4]报道 In 标记的奥曲肽显像灵敏度达 60%，特异度 100%，作为功能显像有一定诊断优势，而国内[15-16]大多报道阳性率在 50% 左右，甚至更低。本组 13 例患者术前行奥曲肽显像检查，2 例显示生长抑素受体高表达，1 例显示生长抑素受体轻度高表达，阳性率仅为 23.1%，阳性率低于既往文献报道。对诊断而言，其敏感性较低，而且奥曲肽显像仅能粗略显示病变部位，病变大小以及与周围组织结构的关系不能像 CT 那样清晰显示，对于外科医师而言，缺乏判断手术可行性的作用，仅能作为诊断的补充和证实[17-18]。本组 9 例患者行18F-FDG-PET/CT 检查，7 例患者发现摄取增高结节，阳性率 77.8%；6 例患者行68Ga-DOTA-PET/CT 检查，5 例患者发现摄取增高结节，阳性率 83.3%；其优势在于对肿瘤分期的评估，但对于检出率，从效益-费用比的角度，此项技术并不优于其他检查手段。
图1
一例肺部典型类癌患者胸部CT提示右肺中叶微小结节(直径8 mm)
a：肺窗，结节梭形，较光滑，边界较清楚；b：纵隔窗，仅能显示极微小的点状阴影
图2
一例肺部不典型类癌患者胸部CT提示右肺下叶肿物（直径 35 mm）
a：肺窗，肿物椭圆形，较光滑，边界清楚；b：纵隔窗，实性肿物，密度均匀
图3
一例肺部不典型类癌患者胸部CT提示右肺下叶支气管肿物（直径35 mm×68 mm），肿物沿支气管壁生长，分叶状，边界尚清
明确定位诊断后，手术切除异位分泌 ACTH 的肿瘤是目前公认的最佳治疗方式[19-20]。本组患者术后血 ACTH 及皮质醇显著降低就是最好的证明。但 EAS 患者一般全身状况差，病情复杂，常合并多种并发症，围手术期易发生各种感染，尤其是肺部感染。本组术后 3 例（15.00%）患者发生严重的肺部感染，均经转入重症医学科行呼吸机辅助通气、振肺吸痰及抗感染治疗后好转出院。所以对于 EAS 患者我们要求术前补钾、降糖，改善全身状况，术中监测血气和 ACTH、皮质醇，术中、术后应用琥珀酸氢化可的松预防皮质醇危象，术后雾化吸入，协助其翻身叩背，鼓励患者做深呼吸、咳嗽、咳痰，可促使肺功能恢复并有效预防肺部感染，以协助患者安全度过围手术期。
BPC 属于低度恶性肿瘤，较其它肿瘤所致 EAS 预后好[8]。文献报道经手术治疗后 BPC 患者 5 年生存率可高达 90%，也有文献报道肿瘤病理类型与分期可能是影响预后的相关因素[20-21]。本组随访 18 例患者，PTC 13 例，PAC 5 例，除 1 例 17 岁 Ⅱa 期 PAC 患者于术后 15 个月复发外，余 17 例患者均未出现复发转移，随访时间内无死亡病例，故并未观察到不同病理类型及分期之间的生存差异，考虑可能与随访病例数偏少及 PAC 患者随访时间偏短有关。目前关于 BPC 的辅助治疗同样缺少确切的研究数据，指征的把握仍存争议。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议对切除的 Ⅱ 期或 Ⅲ 期 PAC 及 Ⅲb 期 PTC 使用联合或不联合放疗的化疗[22]，欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南限制该方案用于有淋巴结转移的 PAC 患者[23]。北美神经内分泌肿瘤协会（North American Neuroendocrine Tumor Society，NANTS）指南认为，相较于非小细胞肺癌，BPC 由于缺乏足够的数据支持，并不常规推荐对病变完全切除的 PTC 或 PAC 患者进行辅助治疗，无论其是否有区域淋巴结转移[17]。目前晚期患者的治疗仍面临严峻的挑战，抗血管生成药物及分子靶向药物治疗显示了一定的疗效，仍有待进一步深入研究[24]。因此，我们应更加重视疾病的早期诊断，以期达到早期手术切除的目的。
综上所述，支气管肺类癌所致异位 ACTH 综合征是一种极为罕见的疾病，早期诊断及治疗对临床医师存在很大难度，需要多学科协助诊治；胸部 CT 是发现病变并评估手术可行性的重要方法；早期手术切除异位分泌 ACTH 肿瘤是治疗该病的有效手段，且大多可获长期生存；当前仍需更大样本量异位分泌 ACTH 的肺类癌数据，以分析影响预后的相关因素，探索该罕见病最佳的治疗方式，以保证患者更高的生活质量。
非垂体来源肿瘤异位分泌异位促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）所导致的库欣综合征称为异位 ACTH 综合征（ectopic ACTH syndrome，EAS），是库欣综合征的少见病因之一。1928 年，美国 Brown[1]首先报道了 1 例由小细胞肺癌引起的库欣综合征，从而揭开了异位 ACTH 激素分泌研究的序幕。1960 年，Bagshawe[2]和 Allott 等[3]分别报道了恶性肿瘤合并库欣综合征。1961 年，证实患者肿瘤组织中和血浆中有着相同的“ACTH”。近 50 多年中，对 EAS 的了解仅限于回顾性的病例研究，原因主要是由于这种综合征的少见性、临床表现的多变性和肿瘤来源的异质性。美国国立卫生研究院的资料显示肺部肿瘤是 EAS 最常见的原因[4]，其中支气管肺类癌（bronchopulmonary carcinoid，BPC）占所有异位 ACTH 肿瘤的 30%～40%[5]。由于 BPC 往往体积较小且生长缓慢，故仅从临床水平区分是库欣病还是 BPC 引起的隐匿性 EAS 很困难。本文回顾性分析了 2007 年 3 月至 2016 年 5 月北京协和医院共 20 例经手术治疗并病理证实为 BPC 引起 EAS 的病例，描述这一罕见疾病的临床特点、诊治方法及预后情况，并通过统计学方法分析其发病特征，希望对临床上的诊断和治疗有所帮助。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取 2007 年 3 月至 2016 年 5 月间经北京协和医院诊治，术前评估为可切除病灶并经手术治疗后病理证实为 BPC 引起的 EAS 患者共 20 例作为研究对象，男 13 例、女 7 例，年龄 13～70（38.85±15.31）岁，有吸烟史者 8 例（40%），中位病程 15（1～156）个月。
1.2 方法
1.2.1 数据采集
搜集并整理 20 例患者的一般临床资料（性别、年龄、病程、吸烟与否）、肿瘤特征（肿瘤大小、发病部位、分期、淋巴结转移与否、病理结果、Ki-67）、术前及术后重要的实验室检查结果（术前血钾、血 ACTH、血皮质醇，术后血 ACTH、血皮质醇），并进行统计学分析。对临床表现、诊治方法（大小剂量地塞米松抑制试验、胸腹部 CT、鞍区 MRI、奥曲肽显像、18F-FDG-PET/CT、68Ga-DOTA-PET/CT）及随访数据进行描述性分析。其中血清钾数据为术前所测最低值，术前、术后的血清 ACTH 值及血皮质醇值为术前、术后 5 d 内的某日早 8 点所测。
1.2.2 治疗方法
所有患者均经历手术治疗，手术方式为侧开胸或者胸腔镜手术，包括肺叶切除及亚肺叶切除加淋巴结清扫术，经术后病理证实，均为 R0 切除。部分患者术后根据肿瘤病理类型及分期（肺部肿瘤分期参考美国癌症联合会第 7 版 TNM 分期系统）行辅助放化疗。
1.3 统计学分析
应用 SPSS22.0 软件进行数据的统计分析，由于样本量<50，所以计量资料的正态检验采用 S-W（Shapiro-Wilk）检验。计量资料符合正态分布采用均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用 t 检验，不符合正态分布采用中位数表示，组间比较采用秩和检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床表现
20 例患者就诊时均存在典型皮质醇增多症的表现，其中发病率最高的症状是高血压、多血质、向心性肥胖、水牛背及满月脸；见表 1。
表1
20 例患者的主要临床症状［例（%）］
2.2 实验室检查
20 例患者的术前血 ACTH（正常值范围为 0～46 pg/ml）中位值为 175.00 pg/ml，术后血 ACTH 中位值为 9.75 pg/ml，术前血皮质醇（正常值范围为 4～22.3 μg/dl）中位值为 38.84 μg/dl，术后血皮质醇中位值为 7.89 μg/dl，低钾血症发生率 95.00%（19/20），血清钾的平均值为（2.52±0.44）mmol/L；见表 2。
表2
20 例患者的检验指标值
2.3 功能试验
地塞米松抑制试验（dexamethasone suppression test，DST）：小剂量 DST 均未被抑制（low-dose DST，LDDST），大剂量地塞米松抑制试验（high-dose DST，HDDST）2 例未做，4 例被抑制（4/18，22.2%），另外 14 例（14/18，77.8%）不被抑制；双侧岩下静脉窦采血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS）及外周静脉血 ACTH 比值：16 例行此检查，均<2，提示 ACTH 来自外周病变而非垂体病变，符合 EAS 诊断。
2.4 影像学检查
17 例患者进行了垂体磁共振成像（MRI）检查，其中 7 例提示垂体微腺瘤可能，4 例（4/7）因不能排除库欣病而行垂体探查手术，术后病理显示 1 例为正常垂体组织，2 例为垂体细胞增生，另 1 例为微腺瘤并术后行鞍区放疗术，这些患者治疗后病情无缓解，并出现垂体功能低下的表现，进一步检查才发现胸部病变；13 例患者行肾上腺 CT，10 例提示双侧肾上腺增粗，2 例提示单侧肾上腺增粗；20 例患者中除 1 例初始胸部 CT、肾上腺 CT、蝶鞍垂体 CT 未见异常，3 年间分别行垂体探查部分切除术、右侧、左侧肾上腺切除术，13 年后才发现右肺中叶 2 cm 结节，其余 19 例初始均发现肺部明确类圆形结节病变，增强扫描部分结节可见强化；13 例术前行奥曲肽显像检查，2 例显示生长抑素受体高表达，1 例显示生长抑素受体轻度高表达，3 例均与胸部 CT 所示病变位置一致，阳性率为 23.1%；9 例患者行18F-FDG-PET/CT 检查，7 例患者发现摄取增高结节，阳性率 77.8%；6 例患者行68Ga-DOTA-PET/CT 检查，5 例患者发现摄取增高结节，阳性率 83.3%。
2.5 胸外科手术情况
共 20 例行肺部手术，1 例因高龄及肺功能较差，仅行右肺中叶楔形切除术+淋巴结采样，1 例患者仅行右肺中叶结节切除活检术，1 例行左肺舌叶切除+左下肺楔形切除+纵隔淋巴结清扫，余 17 例均行相应肺叶切除+纵隔淋巴结清扫；全组术后无死亡病例，术后 3 例（15.00%）患者发生严重的肺部感染，均经转入重症医学科行呼吸机辅助通气、振肺吸痰及抗感染等治疗后好转出院。
2.6 肿瘤情况
本研究 20 例患者均经术后病理得到证实，其中肺典型类癌（pulmonary typical carcinoid，PTC）14 例，肺不典型类癌（pulmonary atypical carcinoid，PAC）6 例。病变位于右肺上叶 1 例、右肺中叶 7 例、右肺下叶 3 例、左肺上叶 5 例、左肺下叶 4 例，影像学检查示中央型 5 例、周围型 15 例；见表 3。病变最大径线平均值为 2.15 cm，中位值为 1.85 cm（范围：0.50～6.80 cm）。病理分期：Ⅰa 期 8 例、Ⅰb 期 1 例、Ⅱa 期 2 例、Ⅲa 期 9 例，无 Ⅳ 期病例。
表3
20 例患者的肿瘤发病部位［例/例（%）］
2.7 术后治疗及随访情况
术后 2 例患者失访，分别为 Ⅰa 期 PTC 及 Ⅲa 期 PAC 各 1 例。本组随访 18 例；见表 4；PTC 13 例，其中 Ⅰa 期 5 例，中位随访时间 98 个月，均无复发转移；Ⅱa 期 1 例，随访时间 120 个月，无复发转移；Ⅲa 期 7 例，4 例术后行放化疗辅助治疗，中位随访时间 31 个月，均无复发转移。PAC 5 例，Ⅰa 期 2 例，Ⅰb 期、Ⅱa 期、Ⅲa 期各 1 例，中位随访时间 31 个月，除 1 例 17 岁 Ⅱa 期男性患者，随访过程中出现复发转移，后为控制症状行双侧肾上腺切除术，2016 年 7 月加入一项评价索凡替尼疗效的 Ⅲ 期临床试验外，余 4 例均未出现复发转移。随访时间内 18 例患者均生存。
表4
20 例患者的随访数据
2.8 患者临床资料的比较
对整理的数据进行统计分析，我们发现男性血钾平均值 2.65，女性血钾平均值 2.27，P 值 0.059，故相比于男性患者，女性患者有更大的趋势发生更为严重的低血钾，但统计学差异无统计学意义。免疫组化 Ki-67、术后血皮质醇、肿瘤大小在 PTC 与 PAC 之间的差异有统计学意义（P=0.001、0.026、0.041）。吸烟患者比不吸烟患者的瘤体更大，差异有统计学意义（P=0.031）；见表 5。但由于本研究为罕见病，收集、整理病例数偏少，所统计数据能否代表总体特征需更大样本量的研究进一步验证。
表5
20例患者的临床资料比较（
/例）
3 讨论
具有神经内分泌功能的一类实体肿瘤被称为神经内分泌肿瘤，大部分可异位分泌多种激素，如甲状旁腺激素（PTH）、生长激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）、绒毛膜促性腺激素（HCG）、ACTH、抗利尿激素（ADH）、促甲状腺激素（TSH）等，而非垂体来源肿瘤异位分泌 ACTH，称之为 EAS[6-8]，占所有库欣综合征病例的 10% 左右。最早于 1928 年由 Brown [1]报道了 1 例伴有长胡须的女性糖尿病患者，合并小细胞肺癌，从而推测小细胞肺癌与库欣综合征之间可能存在联系，直至 20 世纪 60 年代，非垂体肿瘤与 ACTH 依赖性库欣综合征之间的关系才明确[9]。 Ilias 等[4]报道的 90 例 EAS 患者中，BPC 引起的 EAS 约占 22.7%，小细胞肺癌占 21.7%，胸腺类癌约占 6.8%，甲状腺髓样癌约占 5.5%，胃肠道内分泌肿瘤约占 13.3%，副神经节瘤约占 3.4%，另有 9.3%～13.1% 的肿瘤来源不明。在不同地区和研究机构报道的百分率均有所不同，可能与诊断水平的差异有关。BPC 大约占到所有 EAS 病变来源的 1/3 左右，本组患者占我院同期病理证实为 EAS 的 36.4%，与国际报道相一致。
与垂体-肾上腺导致的库欣病鉴别是 EAS 的诊断难点。EAS 除了有库欣综合征的典型临床表现外，病情进展快且重，有时定位也存在很大困难，故早期诊断存在很大难度。本组 4 例患者（20.00%）前期因不能排除库欣病而行垂体探查术，治疗后病情无缓解，并出现垂体功能低下的表现。1 例患者因术前定位不明，为控制症状相继行右侧、左侧肾上腺切除术。
EAS 患者常合并明显的低血钾，其机制可能与过高水平皮质醇的盐皮质激素样作用有关[10]。总结北京协和医院 152 例库欣病的临床特点，其低血钾的发病比例为 42.3%，血钾平均值为 （3.75±0.58）mmol/L。而本研究中 20 例患者低血钾发生率为 95%，血钾平均值 （2.52±0.44）mmol/L，可见 EAS 患者一般较库欣病患者低血钾发病比例高且更为严重，但两者之间仍有重叠，只能作为鉴别参考。
本组患者均有血皮质醇的升高伴有节律消失，低剂量地塞米松试验均不能被抑制。文献报道库欣病 ACTH 一般仅轻度升高（50～210 pg/ml），HDDST 常常可被抑制，而 EAS 较多情况下 ACTH 高于 200 pg/ml，且 HDDST 通常不被抑制[7, 11]，本组患者术前 ACTH 中位值 175.0（85.0～1 116.0）pg/ml，8 例高于 200 pg/ml，仅占 40.00%（8/20），可见两者之间存在较大范围重叠，故不能作为独立诊断依据。全组 18 例行 HDDST，有 4 例（22.22%）可被抑制，与文献报道的 22%～40% 相近[7, 12]。这些数据提示仅仅依靠实验室检查及无创激素功能试验难以鉴别 EAS 与库欣病。
结合北京协和医院以往报道的经验及文献报道，BIPSS 可作为鉴别的重要指标[13-14]。本组有 16 例行此检查，比值均<2，即中枢血样与外周血样中 ACTH 浓度无梯度差异，从而支持 EAS 的诊断。目前有学者将 BIPSS 列为鉴别 ACTH 为外周来源与中枢来源的“金指标”，但 BIPSS 局限性在于其本身为一有创操作，且无论是对操作技术和经验的要求还是对设备仪器的要求均很高，多在大型综合医院开展，因此推广困难，而且其特异性及敏感性并非 100%，当出现岩下窦解剖变异、先天发育不良及与基底静脉丛存在吻合支时会出现假阴性结果，有时也受 ACTH 波动影响，出现假阳性结果。
胸部 CT （图 1、图 2、图 3）是发现病变并评估手术可行性的重要检查。本组 20 例患者除 1 例初始胸部 CT 未发现明确结节外，其余 19 例均发现明确类圆形结节病变，结节最大径线中位值为 1.85 cm，增强扫描部分结节可见强化，所以推荐对怀疑 EAS 的患者常规行胸部 CT 检查。有研究[4]报道 In 标记的奥曲肽显像灵敏度达 60%，特异度 100%，作为功能显像有一定诊断优势，而国内[15-16]大多报道阳性率在 50% 左右，甚至更低。本组 13 例患者术前行奥曲肽显像检查，2 例显示生长抑素受体高表达，1 例显示生长抑素受体轻度高表达，阳性率仅为 23.1%，阳性率低于既往文献报道。对诊断而言，其敏感性较低，而且奥曲肽显像仅能粗略显示病变部位，病变大小以及与周围组织结构的关系不能像 CT 那样清晰显示，对于外科医师而言，缺乏判断手术可行性的作用，仅能作为诊断的补充和证实[17-18]。本组 9 例患者行18F-FDG-PET/CT 检查，7 例患者发现摄取增高结节，阳性率 77.8%；6 例患者行68Ga-DOTA-PET/CT 检查，5 例患者发现摄取增高结节，阳性率 83.3%；其优势在于对肿瘤分期的评估，但对于检出率，从效益-费用比的角度，此项技术并不优于其他检查手段。
图1
一例肺部典型类癌患者胸部CT提示右肺中叶微小结节(直径8 mm)
a：肺窗，结节梭形，较光滑，边界较清楚；b：纵隔窗，仅能显示极微小的点状阴影
图2
一例肺部不典型类癌患者胸部CT提示右肺下叶肿物（直径 35 mm）
a：肺窗，肿物椭圆形，较光滑，边界清楚；b：纵隔窗，实性肿物，密度均匀
图3
一例肺部不典型类癌患者胸部CT提示右肺下叶支气管肿物（直径35 mm×68 mm），肿物沿支气管壁生长，分叶状，边界尚清
明确定位诊断后，手术切除异位分泌 ACTH 的肿瘤是目前公认的最佳治疗方式[19-20]。本组患者术后血 ACTH 及皮质醇显著降低就是最好的证明。但 EAS 患者一般全身状况差，病情复杂，常合并多种并发症，围手术期易发生各种感染，尤其是肺部感染。本组术后 3 例（15.00%）患者发生严重的肺部感染，均经转入重症医学科行呼吸机辅助通气、振肺吸痰及抗感染治疗后好转出院。所以对于 EAS 患者我们要求术前补钾、降糖，改善全身状况，术中监测血气和 ACTH、皮质醇，术中、术后应用琥珀酸氢化可的松预防皮质醇危象，术后雾化吸入，协助其翻身叩背，鼓励患者做深呼吸、咳嗽、咳痰，可促使肺功能恢复并有效预防肺部感染，以协助患者安全度过围手术期。
BPC 属于低度恶性肿瘤，较其它肿瘤所致 EAS 预后好[8]。文献报道经手术治疗后 BPC 患者 5 年生存率可高达 90%，也有文献报道肿瘤病理类型与分期可能是影响预后的相关因素[20-21]。本组随访 18 例患者，PTC 13 例，PAC 5 例，除 1 例 17 岁 Ⅱa 期 PAC 患者于术后 15 个月复发外，余 17 例患者均未出现复发转移，随访时间内无死亡病例，故并未观察到不同病理类型及分期之间的生存差异，考虑可能与随访病例数偏少及 PAC 患者随访时间偏短有关。目前关于 BPC 的辅助治疗同样缺少确切的研究数据，指征的把握仍存争议。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议对切除的 Ⅱ 期或 Ⅲ 期 PAC 及 Ⅲb 期 PTC 使用联合或不联合放疗的化疗[22]，欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南限制该方案用于有淋巴结转移的 PAC 患者[23]。北美神经内分泌肿瘤协会（North American Neuroendocrine Tumor Society，NANTS）指南认为，相较于非小细胞肺癌，BPC 由于缺乏足够的数据支持，并不常规推荐对病变完全切除的 PTC 或 PAC 患者进行辅助治疗，无论其是否有区域淋巴结转移[17]。目前晚期患者的治疗仍面临严峻的挑战，抗血管生成药物及分子靶向药物治疗显示了一定的疗效，仍有待进一步深入研究[24]。因此，我们应更加重视疾病的早期诊断，以期达到早期手术切除的目的。
综上所述，支气管肺类癌所致异位 ACTH 综合征是一种极为罕见的疾病，早期诊断及治疗对临床医师存在很大难度，需要多学科协助诊治；胸部 CT 是发现病变并评估手术可行性的重要方法；早期手术切除异位分泌 ACTH 肿瘤是治疗该病的有效手段，且大多可获长期生存；当前仍需更大样本量异位分泌 ACTH 的肺类癌数据，以分析影响预后的相关因素，探索该罕见病最佳的治疗方式，以保证患者更高的生活质量。
