引用本文： 张凤文, 孙毅, 谢涌泉, 袁素, 骆志玲, 张桂敏, 胡晓鹏, 赵广智, 王首正, 欧阳文斌, 刘垚, 鲁雯馨, 潘湘斌. 完全可降解封堵器治疗膜周部室间隔缺损两例. 中国胸心血管外科临床杂志, 2018, 25(7): 636-638. doi: 10.7507/1007-4848.201806030 复制
临床资料 患者 1，女，6 岁，因“反复呼吸道感染”入院，无活动后气促、乏力，生长发育及活动量较正常同龄人无明显差异。听诊胸骨左缘第 3～4 肋间可闻及Ⅳ级全收缩期杂音。胸部 X 线片示：肺血增多；心电图示：窦性心律，左室肥大；超声心动图示：先天性心脏病，室间隔缺损，膜周部 6 mm，室水平左向右分流。
患者 2，男，10 岁，因“发现心脏杂音 1 月”入院，患者易患感冒，无活动后气促、乏力，生长发育及活动量较正常同龄人无明显差异。听诊胸骨左缘第 3～4 肋间可闻及Ⅳ级收缩期杂音。胸部 X 线片示：肺血增多；心电图示：窦性心律，左室肥大；超声心动图示：先天性心脏病，室间隔缺损，膜周部 5 mm，室水平左向右分流。
2 例患者于 2018 年 2 月在云南省阜外心血管病医院门诊接受经胸超声心动图检查，且有血流动力学异常的单纯性膜部室间隔缺损（VSD），直径>3 mm 且 <10 mm；VSD 上缘距主动脉右冠瓣≥2 mm，无主动脉右冠瓣脱入 VSD 及主动脉瓣反流；无感染性心内膜炎，心内无赘生物或存在其他感染性疾病，封堵器安置处无血栓存在，无重度肺动脉高压伴双向分流，无合并出血性疾病和血小板减少，无合并明显的肝肾功能异常，无心功能不全，能耐受操作。该研究通过云南省阜外心血管病医院伦理委员会审批。2 例患者同意经胸植入完全可降解封堵器，并签署知情同意书。
完全可降解封堵器（上海形状记忆合金材料有限公司，中国）由可降解高分子聚合材料聚对二氧环己酮（polydioxanone，PDO）单丝编织成封堵器骨架结构，超声心动图监测下可清晰显示其结构；聚左旋乳酸（Poly-L-Lactic acid，PLLA）无纺布制成阻流膜结构；见图 1。PDO 在人体内的降解开始于 6 个月左右，12 个月基本降解，首先由高分子水解成大分子，再逐步降解为小分子，被细胞吞噬后进入三羧酸循环，变成丙酮酸，最终降解产物为二氧化碳和水。PLLA 作为可吸收阻流膜，在人体内的降解开始于 12 个月左右，2 年内基本降解，首先由高分子水解成大分子，再逐步降解为小分子的乳酸单体，被细胞吞噬后进入三羧酸循环，变成丙酮酸，最终降解产物为二氧化碳和水。完全可降解封堵器与传统的镍钛合金 VSD 封堵器具有相似的机械性和外观。封堵器大小依据其腰部直径确定，封堵器选择标准：依据缺损大小选择封堵器型号，封堵器腰部直径比缺损直径大 1～2 mm。
患者在全身麻醉、气管插管下经食管超声引导行经胸 VSD 封堵术；见图 2。自剑突下行 2～3 cm 长的皮肤切口，依次切开皮肤、皮下组织和肌层，部分劈开胸骨，切开心包并悬吊，暴露右心室游离壁，静脉给予肝素（100 U/kg）。术前行食管超声检查，确认缺损部位、大小以及与周围组织的结构关系。用手指腹面轻触右心室表面，正对缺损的部位即为穿刺点。4-0 带垫片缝线在穿刺点部位进行荷包缝合，20G 穿刺针插入右心室。将导引钢丝沿穿刺针进入右心室，明确导引钢丝经 VSD 送入左心室内，撤除穿刺针。在食管超声引导下，沿导引钢丝送入输送鞘管到右心室，撤除导引钢丝，经输送鞘置入封堵器（上海形状记忆合金材料有限公司，中国）进行封堵。推拉试验检测封堵器的牢固程度，食管超声检测无残余分流、无瓣膜关闭不全，封堵器位置良好，释放封堵器；见图 3。剪断安全绳，沿一端抽出安全绳。若在手术过程中遇到封堵器脱落的情况，可用此安全绳回收封堵器。撤出导管，打结器打结止血，常规缝合关胸。
术后患者每日口服阿司匹林 3～5 mg/kg，共 6 个月。术后 1 个月、3 个月、6 个月、12 个月门诊随访。
2 例患者均成功植入封堵器，封堵器型号分别为 8 mm 和 7 mm，术后第 1 d 及术后 1 个月、3 个月经胸超声心动图显示无残余分流及新发瓣膜反流，封堵器位置及形态良好。住院及术后随访期间无死亡、心脏穿孔、心包积液、心律失常、封堵器脱落、瓣膜反流、血栓形成等并发症。
讨论 膜周部 VSD 是最常见的 VSD 类型，经皮或者微创经胸封堵已被认为是治疗膜周部 VSD 安全、有效的方法[1-2]，不仅有效降低了手术操作难度，节省手术时间，而且避免体外循环，减少对患者的创伤。但是，术后完全性房室传导阻滞是 VSD 封堵治疗的最严重并发症，发生率 0.6%～20%[3-14]，从而使封堵手术备受争议。传统的封堵器由镍钛合金制成其骨架结构，研究表明，迟发的房室传导阻滞可能是由于镍钛合金的持续机械性压迫引起[1-2, 15]。理想的封堵器应该是由一个可吸收的临时骨架作为暂时的“桥梁”，引导自身组织沿封堵器边缘覆盖封堵器及缺损，缺损完全愈合后封堵器逐渐被降解，最大限度地减少与金属装置有关的长期并发症发生。动物实验表明[16-19]，生物可降解封堵器植入成功率高，具有无毒性和良好的生物相容性，无明显并发症，近中期疗效确切。2006 年 Mullen 等[20]报道了第一个采用可吸收基质作为阻流膜的房间隔缺损封堵器（BioSTAR 封堵器）临床试验结果，显示 BioSTAR 封堵器具有较高的安全性和有效率，但是，由于可吸收材料在放射线下不显影，此型封堵器仍然采用不锈钢骨架结构，否则放射线无法引导植入封堵器，因此封堵器不能被完全降解。近年来，随着单纯超声引导介入技术的发展，完全可降解封堵器可以通过单纯超声引导技术植入。但是，目前国内外尚无完全可降解封堵器应用于临床的报道。
与传统的镍钛合金 VSD 封堵器不同，本研究中使用的完全可降解封堵器由 PDO 单丝编织网以及 PLLA 无纺布组成。PDO 和 PLLA 都是脂肪族聚酯，可通过水解降解成可溶性片段并通过三羧酸循环代谢完全排出体外，不会引起持续的炎症或毒性反应。另外，PDO 纤维编织网具有良好的强度以及优异的韧性，同时还具备传统封堵器的自膨胀特点，PLLA 具有良好的物理机械强度和化学稳定性，可生物降解，易于纺织成膜，因此被选择用于制作完全可降解封堵器。
既往的动物实验结果证实[16]，用生物可降解封堵器对制备好房间隔缺损模型的实验猪进行封堵，封堵成功率 100%，术后 180 d 可见封堵器完全被光滑致密的内膜组织覆盖融合，未见赘生物及血栓形成，无封堵器移位、脱落。另一项动物实验结果显示[17]，生物可降解封堵器在犬心脏中植入 12 周后内皮化完成。PDO 细丝在 24 周时已大部分被降解并被胶原纤维取代，显示无封堵器脱落和 VSD 再通。PDO 的总降解时间约为 6 个月，PLLA 为 24 个月，降解与内皮化同时发生。封堵器完全降解后，其对传导组织的压迫风险就不复存在。因此，生物可降解封堵器很可能成为封堵的理想装置。研究表明[20-22]，生物可降解封堵器用于治疗房间隔缺损和卵圆孔未闭，具有较高的安全性和有效性。但是，传统的介入封堵手术在放射线下完成，而生物可降解封堵器在放射线下不显影，所以，既往用于临床的生物可降解封堵器做不到完全可降解，其中的可显影成分仍残留体内。本研究采用超声引导的方式植入封堵器，手术全程不需要放射线，封堵器所有成分均由完全可降解材料制成，最终降解成二氧化碳和水排出体外。此外，完全可降解封堵器还设计有安全绳，植入过程中一旦遇到封堵器脱落情况，立即通过安全绳回收，最大程度保证手术安全。本研究首次应用完全可降解封堵器治疗室间隔缺损，两例患者均成功植入封堵器，术后 3 个月随访期间，未发生不良事件，未出现 VSD 再通。
在我们随后的多中心临床试验中，完全可降解封堵器的优势，如Ⅲ度房室传导阻滞的发生率低、避免因镍钛合金引起长期机械性压迫相关的并发症，将得到进一步验证。当然，还需要重点观察评估潜在的并发症，如封堵器降解过程中引起的炎症反应、封堵器脱落或者栓塞的风险以及长期随访可能发现的 VSD 再通等问题。
图1
完全可降解封堵器
图2
经胸植入完全可吸收室间隔缺损封堵器
图3
封堵术后经食管超声心动图提示封堵器位置形态良好，无残余分流
临床资料 患者 1，女，6 岁，因“反复呼吸道感染”入院，无活动后气促、乏力，生长发育及活动量较正常同龄人无明显差异。听诊胸骨左缘第 3～4 肋间可闻及Ⅳ级全收缩期杂音。胸部 X 线片示：肺血增多；心电图示：窦性心律，左室肥大；超声心动图示：先天性心脏病，室间隔缺损，膜周部 6 mm，室水平左向右分流。
患者 2，男，10 岁，因“发现心脏杂音 1 月”入院，患者易患感冒，无活动后气促、乏力，生长发育及活动量较正常同龄人无明显差异。听诊胸骨左缘第 3～4 肋间可闻及Ⅳ级收缩期杂音。胸部 X 线片示：肺血增多；心电图示：窦性心律，左室肥大；超声心动图示：先天性心脏病，室间隔缺损，膜周部 5 mm，室水平左向右分流。
2 例患者于 2018 年 2 月在云南省阜外心血管病医院门诊接受经胸超声心动图检查，且有血流动力学异常的单纯性膜部室间隔缺损（VSD），直径>3 mm 且 <10 mm；VSD 上缘距主动脉右冠瓣≥2 mm，无主动脉右冠瓣脱入 VSD 及主动脉瓣反流；无感染性心内膜炎，心内无赘生物或存在其他感染性疾病，封堵器安置处无血栓存在，无重度肺动脉高压伴双向分流，无合并出血性疾病和血小板减少，无合并明显的肝肾功能异常，无心功能不全，能耐受操作。该研究通过云南省阜外心血管病医院伦理委员会审批。2 例患者同意经胸植入完全可降解封堵器，并签署知情同意书。
完全可降解封堵器（上海形状记忆合金材料有限公司，中国）由可降解高分子聚合材料聚对二氧环己酮（polydioxanone，PDO）单丝编织成封堵器骨架结构，超声心动图监测下可清晰显示其结构；聚左旋乳酸（Poly-L-Lactic acid，PLLA）无纺布制成阻流膜结构；见图 1。PDO 在人体内的降解开始于 6 个月左右，12 个月基本降解，首先由高分子水解成大分子，再逐步降解为小分子，被细胞吞噬后进入三羧酸循环，变成丙酮酸，最终降解产物为二氧化碳和水。PLLA 作为可吸收阻流膜，在人体内的降解开始于 12 个月左右，2 年内基本降解，首先由高分子水解成大分子，再逐步降解为小分子的乳酸单体，被细胞吞噬后进入三羧酸循环，变成丙酮酸，最终降解产物为二氧化碳和水。完全可降解封堵器与传统的镍钛合金 VSD 封堵器具有相似的机械性和外观。封堵器大小依据其腰部直径确定，封堵器选择标准：依据缺损大小选择封堵器型号，封堵器腰部直径比缺损直径大 1～2 mm。
患者在全身麻醉、气管插管下经食管超声引导行经胸 VSD 封堵术；见图 2。自剑突下行 2～3 cm 长的皮肤切口，依次切开皮肤、皮下组织和肌层，部分劈开胸骨，切开心包并悬吊，暴露右心室游离壁，静脉给予肝素（100 U/kg）。术前行食管超声检查，确认缺损部位、大小以及与周围组织的结构关系。用手指腹面轻触右心室表面，正对缺损的部位即为穿刺点。4-0 带垫片缝线在穿刺点部位进行荷包缝合，20G 穿刺针插入右心室。将导引钢丝沿穿刺针进入右心室，明确导引钢丝经 VSD 送入左心室内，撤除穿刺针。在食管超声引导下，沿导引钢丝送入输送鞘管到右心室，撤除导引钢丝，经输送鞘置入封堵器（上海形状记忆合金材料有限公司，中国）进行封堵。推拉试验检测封堵器的牢固程度，食管超声检测无残余分流、无瓣膜关闭不全，封堵器位置良好，释放封堵器；见图 3。剪断安全绳，沿一端抽出安全绳。若在手术过程中遇到封堵器脱落的情况，可用此安全绳回收封堵器。撤出导管，打结器打结止血，常规缝合关胸。
术后患者每日口服阿司匹林 3～5 mg/kg，共 6 个月。术后 1 个月、3 个月、6 个月、12 个月门诊随访。
2 例患者均成功植入封堵器，封堵器型号分别为 8 mm 和 7 mm，术后第 1 d 及术后 1 个月、3 个月经胸超声心动图显示无残余分流及新发瓣膜反流，封堵器位置及形态良好。住院及术后随访期间无死亡、心脏穿孔、心包积液、心律失常、封堵器脱落、瓣膜反流、血栓形成等并发症。
讨论 膜周部 VSD 是最常见的 VSD 类型，经皮或者微创经胸封堵已被认为是治疗膜周部 VSD 安全、有效的方法[1-2]，不仅有效降低了手术操作难度，节省手术时间，而且避免体外循环，减少对患者的创伤。但是，术后完全性房室传导阻滞是 VSD 封堵治疗的最严重并发症，发生率 0.6%～20%[3-14]，从而使封堵手术备受争议。传统的封堵器由镍钛合金制成其骨架结构，研究表明，迟发的房室传导阻滞可能是由于镍钛合金的持续机械性压迫引起[1-2, 15]。理想的封堵器应该是由一个可吸收的临时骨架作为暂时的“桥梁”，引导自身组织沿封堵器边缘覆盖封堵器及缺损，缺损完全愈合后封堵器逐渐被降解，最大限度地减少与金属装置有关的长期并发症发生。动物实验表明[16-19]，生物可降解封堵器植入成功率高，具有无毒性和良好的生物相容性，无明显并发症，近中期疗效确切。2006 年 Mullen 等[20]报道了第一个采用可吸收基质作为阻流膜的房间隔缺损封堵器（BioSTAR 封堵器）临床试验结果，显示 BioSTAR 封堵器具有较高的安全性和有效率，但是，由于可吸收材料在放射线下不显影，此型封堵器仍然采用不锈钢骨架结构，否则放射线无法引导植入封堵器，因此封堵器不能被完全降解。近年来，随着单纯超声引导介入技术的发展，完全可降解封堵器可以通过单纯超声引导技术植入。但是，目前国内外尚无完全可降解封堵器应用于临床的报道。
与传统的镍钛合金 VSD 封堵器不同，本研究中使用的完全可降解封堵器由 PDO 单丝编织网以及 PLLA 无纺布组成。PDO 和 PLLA 都是脂肪族聚酯，可通过水解降解成可溶性片段并通过三羧酸循环代谢完全排出体外，不会引起持续的炎症或毒性反应。另外，PDO 纤维编织网具有良好的强度以及优异的韧性，同时还具备传统封堵器的自膨胀特点，PLLA 具有良好的物理机械强度和化学稳定性，可生物降解，易于纺织成膜，因此被选择用于制作完全可降解封堵器。
既往的动物实验结果证实[16]，用生物可降解封堵器对制备好房间隔缺损模型的实验猪进行封堵，封堵成功率 100%，术后 180 d 可见封堵器完全被光滑致密的内膜组织覆盖融合，未见赘生物及血栓形成，无封堵器移位、脱落。另一项动物实验结果显示[17]，生物可降解封堵器在犬心脏中植入 12 周后内皮化完成。PDO 细丝在 24 周时已大部分被降解并被胶原纤维取代，显示无封堵器脱落和 VSD 再通。PDO 的总降解时间约为 6 个月，PLLA 为 24 个月，降解与内皮化同时发生。封堵器完全降解后，其对传导组织的压迫风险就不复存在。因此，生物可降解封堵器很可能成为封堵的理想装置。研究表明[20-22]，生物可降解封堵器用于治疗房间隔缺损和卵圆孔未闭，具有较高的安全性和有效性。但是，传统的介入封堵手术在放射线下完成，而生物可降解封堵器在放射线下不显影，所以，既往用于临床的生物可降解封堵器做不到完全可降解，其中的可显影成分仍残留体内。本研究采用超声引导的方式植入封堵器，手术全程不需要放射线，封堵器所有成分均由完全可降解材料制成，最终降解成二氧化碳和水排出体外。此外，完全可降解封堵器还设计有安全绳，植入过程中一旦遇到封堵器脱落情况，立即通过安全绳回收，最大程度保证手术安全。本研究首次应用完全可降解封堵器治疗室间隔缺损，两例患者均成功植入封堵器，术后 3 个月随访期间，未发生不良事件，未出现 VSD 再通。
在我们随后的多中心临床试验中，完全可降解封堵器的优势，如Ⅲ度房室传导阻滞的发生率低、避免因镍钛合金引起长期机械性压迫相关的并发症，将得到进一步验证。当然，还需要重点观察评估潜在的并发症，如封堵器降解过程中引起的炎症反应、封堵器脱落或者栓塞的风险以及长期随访可能发现的 VSD 再通等问题。
图1
完全可降解封堵器
图2
经胸植入完全可吸收室间隔缺损封堵器
图3
封堵术后经食管超声心动图提示封堵器位置形态良好，无残余分流
