引用本文： 李梦思, 李东旭, 殷小容, 安琪. 先天性膜周型室间隔缺损经胸封堵有效性及安全性的系统评价与 Meta 分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(3): 251-259. doi: 10.7507/1007-4848.201811044 复制
室间隔缺损（VSD）是最常见的先天性心脏病，约占所有心脏畸形的 20%～30%[1-2]。其中，膜周型 VSD 约占 70%～80%；干下型 VSD 约占 5%～7%；大约 5% 是流入道型 VSD；最后约 10%～15% 是肌部 VSD[3-4]。自从 60 多年前 Lillehei 等[5-6]首次报道成功修补患者 VSD，体外循环下开放手术修补成为几十年来的首选治疗方式。然而，直视下手术修补需要正中开胸以及体外循环可能造成患者极大的生理和心理创伤[7]。在这种情况下，技术的发展使得可以通过经皮或心室途径输送的装置变得可用。在微创条件下封堵这些缺损，可以不需要体外循环。许多研究已经表明通过经皮或心室途径封堵单纯肌部 VSD 安全有效[8-11]。但是对于膜周型 VSD 的封堵结果一直存在争议，包括对手术成功率和术后并发症的考虑[12-14]。
因此，我们期望通过对膜周型 VSD 封堵术的成功率以及在短期和长期并发症的发生率进行 Meta 分析，以确定这种微创手术的有效性和安全性，并为临床治疗提供有力证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
本研究主要参考系统评价和 Meta 分析规范报告（PRISMA）[15]。计算机检索 PubMed、The Cochrane Library，EMbase 和中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间为建库至 2018 年 10 月。英文检索词包括 ventricular septal defect、transthoracic、perventricular、hybrid、minimally invasive、closure 等；中文检索词包括室间隔缺损、经胸封堵、膜周型等。检索中英文文献。对检索文献中的参考文献也进行了分析。在检索文献的基础上，审查标题和摘要由两个独立作者完成。
1.2 文献筛选
所有纳入的研究都需要包含患者的基线特征，以及二分类变量和连续变量的原始数据。使用下列纳入标准选择研究：（1）单臂研究应直接报告单纯先天性 VSD 经胸封堵；（2）双臂研究应包含经胸封堵与传统外科修补或介入封堵；（3）至少描述以下变量中其中一项：① 成功率，有无封堵失败的描述；② 并发症，包括残余分流、心律失常、新发瓣膜功能不全、心包积液、切口并发症、非计划再次手术和死亡；③ 随访结果。术后 30 d 的各种数据被纳入住院结果进行评估。排除没有完整信息的简单摘要；排除数据重叠或不足的研究。通讯、动物实验、病例报告和文献综述被排除。文献若只报告肌部 VSD、干下型 VSD 或膜周型 VSD 患者少于总患者数量 80% 的被排除。心肌梗死或创伤所致获得性 VSD 的文献被排除在外。当多个文献均来源于同一作者或同一机构时，为避免数据重复，只纳入数量最大或者质量最好的研究；见图 1。
图1
文献筛选流程和结果
1.3 数据提取
相关数据由两位作者提取并输入电子表格。在可获得的情况下，这些数据包括文献发表细节、VSD 类型（膜周型占比）、封堵器厂商、病例数、患者年龄、成功率、并发症发生率，以及随访时长。封堵成功是指正确放置在满意的位置，并被彩超证实。在这项研究中，所有需要被取出封堵器的手术都被认为是不成功的。残余分流指封堵后出现明显的分流，包括需要或不需要干预。心律失常包括节性心律、早搏、左束支或右束支传导阻滞和心房颤动等轻度心律失常，以及Ⅱ度和Ⅲ度房室传导阻滞等重度心律失常。瓣膜病变指与安置封堵器后新发的且手术结束后未消失的反流。
1.4 统计学分析
采用“metaprop”命令进行 Meta 分析。由于部分纳入研究为单臂研究，可能造成较高异质性因此合并结果以随机效应模型下效益值加 95% 置信区间（CI）表示[16-17]。并按膜周型 VSD 占比大小进行亚组分析。采用风险差（RD）和 95%CI 表示围手术期资料和随访资料的比较结果，包括残余分流、右束支传导阻滞和瓣膜功能不全的发生率。通过漏斗图评估发表偏倚。对于所有分析结果，P<0.05 为差异有统计学意义。本次研究所用的分析均采用 Stata 14.0 软件。
2 结果
2.1 文献选择
在纳入和排除标准的基础上，共纳入 15 篇文献[18-32]，其中包括 4 164 例 VSD 患者。单项研究的基线特征见表 1。大多数患者为膜周型（3 848 例），少数为干下型（220 例）和肌部（26 例）。极少数患者流入道型（8 例）和术后残余分流（5 例）。Chen 等[32]报道的 57 例封堵失败患者 VSD 类型不详。研究开展时间范围为 2007～2017 年，平均随访时间为 0～3.9 年，平均年龄 1～20.4 岁。14 个研究来自中国，1 个随机对照研究自俄罗斯。
表1
纳入研究基本特征［
/M（范围）］
2.2 合并结果
成功率：经胸封堵成功率较高，其中两项研究成功率达 100%，最低为 77.5%（图 2）。Q 检验显示异质性（I2=58.6%），因此，基于随机效应模型，对 15 项研究的封堵成功率的合并结果为 95.4%［95%CI（94.0，96.6）］。在亚组分析中，“80%<膜周型<100%”亚组的成功率为 95.5%［95%CI（94.6，96.3）］，而“膜周型=100%”亚组的合并成功率为 94.8%［95%CI（91.8，97.2）］。
图2
封堵成功率及亚组的 Meta 分析
残余分流：最常见的并发症是残余分流，在 15 项研究中有 213 例术后残余分流被报道（表 2）。残余分流的合并发生率为 5%［95%CI（3.4，6.9）；图 3］。在亚组分析中，“80%<膜周型<100%”亚组的残余分流发生率为 5.2%［95%CI（2.9，8.0］，“膜周型=100%”亚组的残余分流发生率为 5.1%［95%CI（2.9，7.8］。
表2
纳入研究患者的并发症
图3
残余分流及亚组的 Meta 分析
心律失常：两项研究没有报告任何心律失常发生（图 4）。心律失常的发生率一般是较低，在 14 项研究中，Ⅲ度房室传导阻滞合并发生率小于 0.001%［95%CI（0，0.1）］；7 项研究中，Ⅱ度房室传导阻滞的合并发生率为 0.3%［95%CI（0，0.8）］。传导异常最常见的是右束支阻滞，在 8 个研究中，合并发生率为 4.1%［95%CI（1.6，7.5）］。
图4
心律失常及亚组的 Meta 分析
瓣膜功能不全：在 9 项研究中，封堵器引起的新发瓣膜功能不全均有报道（图 5）。最常见的瓣膜功能不全为三尖瓣反流［3%，95%CI（0.7，0.65）］和主动脉反流［0.1%, 95%CI（0，0.6）］。
图5
瓣膜功能不全及亚组的 Meta 分析
中转开胸：我们也分析了纳入研究中转开胸修补的病例（表 2）。10 项研究中共报道了 70 例因严重残余分流而中转开胸；在 9 项研究中共报道了 57 例因主动脉瓣关闭不全而中转开胸。其他终止封堵的原因包括是Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞，不能用药物治疗且血流动力学不稳定的心动过速，三尖瓣功能不全，封堵器错位以及建轨困难。此外，还有一些未报道的原因。
2.3 发表偏倚
对纳入成功率分析的 15 篇文献进行漏斗图分析，未发现明显不对称，表明无明显发表偏倚（图 6）。
图6
成功率纳入文献发表偏倚的漏斗图
2.4 随访数据
表 3 显示了术后数据与随访数据的比较结果。对残余分流发生率的比较结果显示，所有患者在随访期间均有显著改善［RD=0.04，95%CI（0.02，0.05），P<0.01］。右束支阻滞的比较结果在随访患者中没有显著差异［RD=0.01，95%CI（0.00，0.02），P=0.18］，各亚组结果也显示两组间无明显差异。瓣膜功能比较结果显示，随访患者主动脉瓣功能不全有显著改善［RD=0.02，95%CI（0.00，0.04），P=0.01］，三尖瓣功能不全无显著变化。
表3
随访数据与术后数据比较
3 讨论
介入封堵比经胸封堵早开展 10 年[33-34]。虽然有学者对在干下型 VSD 中使用该技术存在疑虑，但关于膜周型 VSD 封堵的研究表明介入封堵与传统手术之间并发症没有显著差异，且微创优势明显[8, 16]。经过相同的输送装置和设备设备，经胸封堵也具有侵入性小的优点[10]。此外，它可以直视心脏表面进行操作，扩大了操作范围，适用于更多患者，且没有辐射风险[7]。但是，有学者担心封堵器可能影响到传导组织和瓣膜[12]。尽管这些担心来自介入封堵的研究报道，而不是来自这种经胸封堵的结果[6, 13-14]。虽然已经有许多研究报道了经胸封堵的效果，但由于缺乏严格的随机对照研究和长期随访数据，对于经胸封堵的疑虑仍然存在[35-36]。
近些年来，VSD 经胸封堵在中国广泛开展。德国的 Schreiber 等[37]和俄罗斯的 Omelchenko 等[38]对于该技术在西方的传播都起了很大的作用。 Voitov 等[19]进行了一项随机对照试验对比经胸封堵与传统开胸修补。而近期在国内 Liu 等[21]也进行了一项随机对照试验比较二者效果。自从首次报道膜周型 VSD 经胸封堵技术已有 10 年[12, 26]。Wells 等[35]建议应该有多中心数据并进行长期随访以确认有效性和安全性。现我们回顾了 10 年来关于这种技术的中英文文献，综合数据，并进行了一些比较，以提供更有效的证据，并指导 VSD 新的治疗。
虽然经胸封堵成功率高达 95.4%，还是低于介入封堵的 96.6%和传统开胸约 100%[19, 39]。但是当我们将经胸封堵视为治疗方案之一时，我们可以接受这样的成功率。因为对于外科而言，必要时可以立即中转开胸，这对于介入来说可能就有一定难度[7]。如果我们将那些中转开胸的患者也考虑进来，VSD 患者的总体治疗成功率也将接近 100%[10]。
在并发症方面，经胸封堵将残余分流的发生率显著降低至 5%，而介入则为 25.5%[39]。这可能是因为直视心脏表面导丝和封堵器的操作性更强[7]。且经胸封堵术后 Ⅲ 度房室传导阻滞和新发主动脉瓣反流的发生率也低于介入封堵（不足 0.001%<2.4%，0.1%<1.7%）[40]。这可能是由于与介入相比，经胸在几乎垂直角度下对房室结节、传导和瓣膜的损伤较小[41]。在长期随访期间， Yang 等[39]和 Saurav 等[42]报道了封堵器相关的心律失常和瓣膜病变。而在我们的比较结果中，随访数据显示残余分流，主动脉瓣反流较术后数据有明显改善。
总的来说，经胸封堵优点明显。在过去的几十年中，开胸修补被认为是治疗大多数 VSD 的金标准[7]。随着装置和技术的改进，选择性 VSD 的微创封堵成为可能[43]。从效果上看，经胸封堵比介入封堵有一定的优势。
本研究有一些局限性：（1）由于一些纳入的研究是单臂研究，我们的合并结果可能存在一些异质性；（2）纳入研究几乎来自中国，这可能导致我们不能忽视的区域性偏倚；（3）由于原始研究的局限性，很难对数据进行标准化并将不同的 VSD 类型分开；（4）众所周知，前面提到的所有手术结果都可能受到外科医生学习曲线的影响。
本研究首次利用多中心发表数据整理后系统评价 VSD 经胸封堵。结果显示膜周型 VSD 经胸封堵成功率较高，并发症发生率较低且随访结果良好。对于部分膜周型 VSD 患者，经胸封堵是一种安全有效的选择。鉴于某些缺陷无法克服，需要严格的随机对照试验来证实我们的研究结果。
室间隔缺损（VSD）是最常见的先天性心脏病，约占所有心脏畸形的 20%～30%[1-2]。其中，膜周型 VSD 约占 70%～80%；干下型 VSD 约占 5%～7%；大约 5% 是流入道型 VSD；最后约 10%～15% 是肌部 VSD[3-4]。自从 60 多年前 Lillehei 等[5-6]首次报道成功修补患者 VSD，体外循环下开放手术修补成为几十年来的首选治疗方式。然而，直视下手术修补需要正中开胸以及体外循环可能造成患者极大的生理和心理创伤[7]。在这种情况下，技术的发展使得可以通过经皮或心室途径输送的装置变得可用。在微创条件下封堵这些缺损，可以不需要体外循环。许多研究已经表明通过经皮或心室途径封堵单纯肌部 VSD 安全有效[8-11]。但是对于膜周型 VSD 的封堵结果一直存在争议，包括对手术成功率和术后并发症的考虑[12-14]。
因此，我们期望通过对膜周型 VSD 封堵术的成功率以及在短期和长期并发症的发生率进行 Meta 分析，以确定这种微创手术的有效性和安全性，并为临床治疗提供有力证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
本研究主要参考系统评价和 Meta 分析规范报告（PRISMA）[15]。计算机检索 PubMed、The Cochrane Library，EMbase 和中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间为建库至 2018 年 10 月。英文检索词包括 ventricular septal defect、transthoracic、perventricular、hybrid、minimally invasive、closure 等；中文检索词包括室间隔缺损、经胸封堵、膜周型等。检索中英文文献。对检索文献中的参考文献也进行了分析。在检索文献的基础上，审查标题和摘要由两个独立作者完成。
1.2 文献筛选
所有纳入的研究都需要包含患者的基线特征，以及二分类变量和连续变量的原始数据。使用下列纳入标准选择研究：（1）单臂研究应直接报告单纯先天性 VSD 经胸封堵；（2）双臂研究应包含经胸封堵与传统外科修补或介入封堵；（3）至少描述以下变量中其中一项：① 成功率，有无封堵失败的描述；② 并发症，包括残余分流、心律失常、新发瓣膜功能不全、心包积液、切口并发症、非计划再次手术和死亡；③ 随访结果。术后 30 d 的各种数据被纳入住院结果进行评估。排除没有完整信息的简单摘要；排除数据重叠或不足的研究。通讯、动物实验、病例报告和文献综述被排除。文献若只报告肌部 VSD、干下型 VSD 或膜周型 VSD 患者少于总患者数量 80% 的被排除。心肌梗死或创伤所致获得性 VSD 的文献被排除在外。当多个文献均来源于同一作者或同一机构时，为避免数据重复，只纳入数量最大或者质量最好的研究；见图 1。
图1
文献筛选流程和结果
1.3 数据提取
相关数据由两位作者提取并输入电子表格。在可获得的情况下，这些数据包括文献发表细节、VSD 类型（膜周型占比）、封堵器厂商、病例数、患者年龄、成功率、并发症发生率，以及随访时长。封堵成功是指正确放置在满意的位置，并被彩超证实。在这项研究中，所有需要被取出封堵器的手术都被认为是不成功的。残余分流指封堵后出现明显的分流，包括需要或不需要干预。心律失常包括节性心律、早搏、左束支或右束支传导阻滞和心房颤动等轻度心律失常，以及Ⅱ度和Ⅲ度房室传导阻滞等重度心律失常。瓣膜病变指与安置封堵器后新发的且手术结束后未消失的反流。
1.4 统计学分析
采用“metaprop”命令进行 Meta 分析。由于部分纳入研究为单臂研究，可能造成较高异质性因此合并结果以随机效应模型下效益值加 95% 置信区间（CI）表示[16-17]。并按膜周型 VSD 占比大小进行亚组分析。采用风险差（RD）和 95%CI 表示围手术期资料和随访资料的比较结果，包括残余分流、右束支传导阻滞和瓣膜功能不全的发生率。通过漏斗图评估发表偏倚。对于所有分析结果，P<0.05 为差异有统计学意义。本次研究所用的分析均采用 Stata 14.0 软件。
2 结果
2.1 文献选择
在纳入和排除标准的基础上，共纳入 15 篇文献[18-32]，其中包括 4 164 例 VSD 患者。单项研究的基线特征见表 1。大多数患者为膜周型（3 848 例），少数为干下型（220 例）和肌部（26 例）。极少数患者流入道型（8 例）和术后残余分流（5 例）。Chen 等[32]报道的 57 例封堵失败患者 VSD 类型不详。研究开展时间范围为 2007～2017 年，平均随访时间为 0～3.9 年，平均年龄 1～20.4 岁。14 个研究来自中国，1 个随机对照研究自俄罗斯。
表1
纳入研究基本特征［/M（范围）］
2.2 合并结果
成功率：经胸封堵成功率较高，其中两项研究成功率达 100%，最低为 77.5%（图 2）。Q 检验显示异质性（I2=58.6%），因此，基于随机效应模型，对 15 项研究的封堵成功率的合并结果为 95.4%［95%CI（94.0，96.6）］。在亚组分析中，“80%<膜周型<100%”亚组的成功率为 95.5%［95%CI（94.6，96.3）］，而“膜周型=100%”亚组的合并成功率为 94.8%［95%CI（91.8，97.2）］。
图2
封堵成功率及亚组的 Meta 分析
残余分流：最常见的并发症是残余分流，在 15 项研究中有 213 例术后残余分流被报道（表 2）。残余分流的合并发生率为 5%［95%CI（3.4，6.9）；图 3］。在亚组分析中，“80%<膜周型<100%”亚组的残余分流发生率为 5.2%［95%CI（2.9，8.0］，“膜周型=100%”亚组的残余分流发生率为 5.1%［95%CI（2.9，7.8］。
表2
纳入研究患者的并发症
图3
残余分流及亚组的 Meta 分析
心律失常：两项研究没有报告任何心律失常发生（图 4）。心律失常的发生率一般是较低，在 14 项研究中，Ⅲ度房室传导阻滞合并发生率小于 0.001%［95%CI（0，0.1）］；7 项研究中，Ⅱ度房室传导阻滞的合并发生率为 0.3%［95%CI（0，0.8）］。传导异常最常见的是右束支阻滞，在 8 个研究中，合并发生率为 4.1%［95%CI（1.6，7.5）］。
图4
心律失常及亚组的 Meta 分析
瓣膜功能不全：在 9 项研究中，封堵器引起的新发瓣膜功能不全均有报道（图 5）。最常见的瓣膜功能不全为三尖瓣反流［3%，95%CI（0.7，0.65）］和主动脉反流［0.1%, 95%CI（0，0.6）］。
图5
瓣膜功能不全及亚组的 Meta 分析
中转开胸：我们也分析了纳入研究中转开胸修补的病例（表 2）。10 项研究中共报道了 70 例因严重残余分流而中转开胸；在 9 项研究中共报道了 57 例因主动脉瓣关闭不全而中转开胸。其他终止封堵的原因包括是Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞，不能用药物治疗且血流动力学不稳定的心动过速，三尖瓣功能不全，封堵器错位以及建轨困难。此外，还有一些未报道的原因。
2.3 发表偏倚
对纳入成功率分析的 15 篇文献进行漏斗图分析，未发现明显不对称，表明无明显发表偏倚（图 6）。
图6
成功率纳入文献发表偏倚的漏斗图
2.4 随访数据
表 3 显示了术后数据与随访数据的比较结果。对残余分流发生率的比较结果显示，所有患者在随访期间均有显著改善［RD=0.04，95%CI（0.02，0.05），P<0.01］。右束支阻滞的比较结果在随访患者中没有显著差异［RD=0.01，95%CI（0.00，0.02），P=0.18］，各亚组结果也显示两组间无明显差异。瓣膜功能比较结果显示，随访患者主动脉瓣功能不全有显著改善［RD=0.02，95%CI（0.00，0.04），P=0.01］，三尖瓣功能不全无显著变化。
表3
随访数据与术后数据比较
3 讨论
介入封堵比经胸封堵早开展 10 年[33-34]。虽然有学者对在干下型 VSD 中使用该技术存在疑虑，但关于膜周型 VSD 封堵的研究表明介入封堵与传统手术之间并发症没有显著差异，且微创优势明显[8, 16]。经过相同的输送装置和设备设备，经胸封堵也具有侵入性小的优点[10]。此外，它可以直视心脏表面进行操作，扩大了操作范围，适用于更多患者，且没有辐射风险[7]。但是，有学者担心封堵器可能影响到传导组织和瓣膜[12]。尽管这些担心来自介入封堵的研究报道，而不是来自这种经胸封堵的结果[6, 13-14]。虽然已经有许多研究报道了经胸封堵的效果，但由于缺乏严格的随机对照研究和长期随访数据，对于经胸封堵的疑虑仍然存在[35-36]。
近些年来，VSD 经胸封堵在中国广泛开展。德国的 Schreiber 等[37]和俄罗斯的 Omelchenko 等[38]对于该技术在西方的传播都起了很大的作用。 Voitov 等[19]进行了一项随机对照试验对比经胸封堵与传统开胸修补。而近期在国内 Liu 等[21]也进行了一项随机对照试验比较二者效果。自从首次报道膜周型 VSD 经胸封堵技术已有 10 年[12, 26]。Wells 等[35]建议应该有多中心数据并进行长期随访以确认有效性和安全性。现我们回顾了 10 年来关于这种技术的中英文文献，综合数据，并进行了一些比较，以提供更有效的证据，并指导 VSD 新的治疗。
虽然经胸封堵成功率高达 95.4%，还是低于介入封堵的 96.6%和传统开胸约 100%[19, 39]。但是当我们将经胸封堵视为治疗方案之一时，我们可以接受这样的成功率。因为对于外科而言，必要时可以立即中转开胸，这对于介入来说可能就有一定难度[7]。如果我们将那些中转开胸的患者也考虑进来，VSD 患者的总体治疗成功率也将接近 100%[10]。
在并发症方面，经胸封堵将残余分流的发生率显著降低至 5%，而介入则为 25.5%[39]。这可能是因为直视心脏表面导丝和封堵器的操作性更强[7]。且经胸封堵术后 Ⅲ 度房室传导阻滞和新发主动脉瓣反流的发生率也低于介入封堵（不足 0.001%<2.4%，0.1%<1.7%）[40]。这可能是由于与介入相比，经胸在几乎垂直角度下对房室结节、传导和瓣膜的损伤较小[41]。在长期随访期间， Yang 等[39]和 Saurav 等[42]报道了封堵器相关的心律失常和瓣膜病变。而在我们的比较结果中，随访数据显示残余分流，主动脉瓣反流较术后数据有明显改善。
总的来说，经胸封堵优点明显。在过去的几十年中，开胸修补被认为是治疗大多数 VSD 的金标准[7]。随着装置和技术的改进，选择性 VSD 的微创封堵成为可能[43]。从效果上看，经胸封堵比介入封堵有一定的优势。
本研究有一些局限性：（1）由于一些纳入的研究是单臂研究，我们的合并结果可能存在一些异质性；（2）纳入研究几乎来自中国，这可能导致我们不能忽视的区域性偏倚；（3）由于原始研究的局限性，很难对数据进行标准化并将不同的 VSD 类型分开；（4）众所周知，前面提到的所有手术结果都可能受到外科医生学习曲线的影响。
本研究首次利用多中心发表数据整理后系统评价 VSD 经胸封堵。结果显示膜周型 VSD 经胸封堵成功率较高，并发症发生率较低且随访结果良好。对于部分膜周型 VSD 患者，经胸封堵是一种安全有效的选择。鉴于某些缺陷无法克服，需要严格的随机对照试验来证实我们的研究结果。
