虽然西藏高原环境十分恶劣，不是一个理想的供人类居住的地方，但是早在几万年前就有人类生活在西藏高原。几十年前就有一些国外的流行病学研究发现高原地区的一些恶性肿瘤发病率及死亡率明显低于低海拔地区。同时，从基因层面到细胞学层面再到动物实验都证明了高原环境会对肿瘤的发生和发展产生重大影响。本综述回顾了国内关于高原地区、藏族人群肺部恶性肿瘤发病率、死亡率的研究现状。结合国内、国外的研究讨论了高原环境的低氧、辐射、空气中可吸入颗粒物以及高原人群为适应这种环境出现的基因和生理学层面改变同肿瘤发生、发展的关系。当前国内关于藏族高原肺癌人群的临床及基础研究都十分有限，未来仍需更多工作进行深入研究。
引用本文： 王鑫, 车国卫. 西藏高原地区藏族人群肺癌研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(9): 920-925. doi: 10.7507/1007-4848.201811048 复制
国外已有相当多的研究探索高原地区人群恶性肿瘤的发病率及死亡率同高原环境的关系[1-3]，证实了高原环境能够降低部分恶性肿瘤的发病率及死亡率。然而，高原环境对不同类型的恶性肿瘤会产生不同的影响。Simeonov 和 Himmelstein[1]分析了生活在美国高原地区人群部分恶性肿瘤的发病率，发现肺癌及乳腺癌的发病率随着海拔增高而降低，结肠癌和前列腺癌死亡率则没有明显变化。关于恶性肿瘤死亡率的调查发现，淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、口腔癌、喉癌死亡率随海拔升高而下降[2-3]，而肝癌、宫颈癌中死亡率没有明显变化，恶性黑色素瘤及绒毛膜癌死亡率随海拔增高而上升[4-5]。
最新的数据显示，2014 年全国恶性肿瘤的发病率及死亡率分别为 278.07/10 万和 167.89/10 万，而肺癌作为国内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其发病率为 57.13/10 万，死亡率为 45.07/10 万[6]。对比同期国内关于藏族高原地区恶性肿瘤病死率的研究，2014～2015 年西藏地区的恶性肿瘤发病率为 81.58/10 万，而肺癌的发病例数及死亡例数排第三[7]。这提示我们，高原环境对恶性肿瘤的发生（发病率）、发展及转移（死亡率）都可能产生影响。可是国内外对于西藏高原地区藏族人群肺部肿瘤的研究仍然缺乏，而更深层次的基础研究更少。
1 高原环境对肿瘤影响的基础研究
关于高海拔改变恶性肿瘤发病率的现象引起了人们的关注。研究人员采用多种手段在基础研究中探索高原环境与恶性肿瘤的关系。早在上世纪 60、70 年代，Mori-Chavez 等[8-9]就开始研究高原环境对小鼠肿瘤发生情况的影响。他们使用照射亚致死性剂量的 X 射线来建立小鼠模型，然后把小鼠分别饲养在 4 540 m 海拔的地方及海平面，发现高海拔地区的小鼠肿瘤的总体发生率是下降的，尤其在淋巴瘤及粒细胞白血病中更明显，而小鼠肺癌的发生率却增加了。然而此实验有一个严重的问题，饲养在高海拔地区的小鼠寿命普遍更短，因此很多小鼠在还未长出肿瘤时就已经死亡。为了避免这种干扰因素，一些研究应用了移植瘤模型，发现高海拔环境或单纯缺氧环境下的肿瘤生长速度或转移率更低[10]。这些研究发现了氧浓度和肿瘤的发生、发展之间的直接关系，为人类流行病学调查中的结果提供了一些理论基础。
2 西藏高原地区藏族人群生活环境特点
西藏高原平均海拔>4 000 m，最高海拔>8 800 m。随着海拔增高，大气压力下降、氧浓度下降而最终形成低压性缺氧。此外，随海拔增高还会出现高寒、空气湿度严重降低及太阳辐射明显增强。而考古学证据表明，西藏高原早在 25 000 至 50 000 年前就有人类开始居住生活，比其他任何的高原地区都早很多。因此，藏族人可以代表最能适应高原生活的人群。
在海平面水平，人的动脉血氧分压接近肺泡内氧分压，而当海拔达到 5 800 m 时，人肺泡内氧分压要降低约 50%，同时气体的弥散及交换能力下降，加剧了高原地区动脉血氧分压与海平面水平的差距，此时高原地区动脉血氧分压仅相当于海平面地区静脉血氧分压。在这种高海拔低氧的情况下，通过肺泡毛细血管的氧气肯定不能满足人体的氧合。而随着低压性缺氧越来越严重，阻碍了线粒体内有氧呼吸代谢所需的氧气供应。另一方面，高原环境还会引起氧化应激损伤，高原环境不仅能直接削弱体内的抗氧化系统[11]，还可以直接促进活性氧自由基、活性氮自由基的生成[12]。而氧化应激损伤是高原居民中常见疾病的重要诱因之一，这些常见疾病包括早衰、高原性脑水肿、肺水肿，甚至肿瘤[13]等。高海拔除了氧浓度下降，还常常有更强的紫外线暴露以及寒冷的生活环境，这些因素综合起来会加重上述各类疾病[14]。
尽管存在以上各种危险因素，藏族人却世世代代在这个世界最高的地区健康地生存。与生活在海平面水平的人群相比，藏族人的动脉血氧饱和度不论在静息状态和运动状态下都更高，而且随着海拔增高其有氧运动能力损失得更少[15]。他们表现出一系列特有的生理学特征以适应高原环境，比如：应对低氧血症和高碳酸血症时有更强的呼吸反射，肺的体积更大，更强的肺部弥散能力，更强的心脏输出量，更大的潮气量，较少发生缺氧性肺血管重构以及较少发生新生儿低体重[16-17]。此外，跟生活在同样海拔高度的其他人群（如安第斯山脉人）以及既往生活在低海拔地区的人相比，藏族人的血红蛋白浓度及动脉血氧含量也相对更低一些[18-19]。
3 西藏高原地区藏族人群肺癌特点
西藏自治区成立于 1965 年，最早在上世纪 70 年代关于该地区恶性肿瘤的统计资料显示，肺癌的死亡率排所有恶性肿瘤的第 4 位（其中在男性排第 4 位，女性排第 6 位）[20]。2000～2009 年，西藏拉萨市三家综合医院共统计回顾了 2 555 例诊断恶性肿瘤的藏族患者，其中肺癌的发生在全部患者中排第 6 位，占所有恶性肿瘤的 5.13%。按性别区分后，肺癌在男性中排第 3，在女性中排第 8[21]。而 2013～2017 年，西藏自治区人民医院统计了 1 929 例恶性肿瘤患者，肺癌仍为第 6 位，占 5.44%，同样按性别分类后统计，肺癌在男性中排第 4 位，在女性中仍为第 8 位。可见从上世纪 70 年代到 2017 年的几十年间肺癌在西藏藏族人群中的一般情况没有发生明显变化。而且同国内和国际统计的恶性肿瘤发病情况分析相比，高原藏族人群肺癌的发生顺位和死亡确实相对较低。目前国内的研究并未将该地区的经济、医疗、教育、生活习惯等多种因素考虑进去，故而不能得到结论说明该地区的肺癌发病率、死亡率低于国内、国际平均水平。
德庆旺姆针对西藏地区48例藏族肺癌患者进行更深入的调查研究[22]。男 34 例、女 14 例， 91.67% 的患者因明显的咳嗽、咯血、胸痛等症状而就诊。非小细胞肺癌 28 例（鳞癌∶腺癌=21∶7），小细胞癌 15 例，其他类型5例。吸烟者 33 例（男∶女=31∶2），根据吸烟史再分析，吸烟患者中鳞癌最多，然后是小细胞癌；不吸烟患者中，腺癌最多，其次也是小细胞肺癌。从目前研究推测，吸烟是西藏地区藏族肺癌患者的首要危险因素。由于该地区各方面条件较差，大部分患者都是有明显症状才就医确诊，Ⅰ期和Ⅱ期患者仅占 14.9%，大部分患者为中晚期患者，极大地影响了他们的治疗及预后。
4 高原环境影响恶性肿瘤发病率及死亡率的机制探索
4.1 与氧浓度无关的环境因素
高原地区紫外线辐射明显增加，可以直接引起表皮细胞 DNA 的损伤，故而高原人群恶性黑色素瘤的发生率明显高一些。一些研究认为高海拔地区的 b 波段紫外线（UVB） 暴露可以促使维生素 D 的生成，从而降低一些恶性肿瘤（淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等）的病死率[23-24]。但是高海拔地区的结肠癌、前列腺癌的发病率与维生素 D 和高海拔环境并没有明确的关系[1, 24]。除了维生素 D 的因素，环境中氡及颗粒物随着海拔的升高也会发生改变。一般来讲，海拔越高，空气中的颗粒物浓度就会越低。而空气中的可吸入颗粒物含量被国际癌症研究所归为一类致癌物并能增加肺癌发病率。可是目前统计模型及相关研究发现高原地区的肺癌发病率与高原环境中的 UVB 辐射、可吸入颗粒物、氡及其他与氧含量无关的潜在致癌变量并无明确关系[25]。
4.2 氧气及活性氧因素
有研究报道低压性缺氧可以降低人类肺癌发病率，这些研究甚至提出了大胆的假设，认为氧气本身（由于可以产生活性氧）在肺组织中是致癌的，而肺组织作为人体获取氧气的器官又接触了最高水平的氧气[1]。那么高于生理需求的氧气是否会增加癌症的发生呢？一些研究对需要呼吸机氧疗的早产婴儿进行了回顾分析，发现高浓度的氧气摄入确实会增加患癌风险[10]。但是氧疗有时还应用于部分癌症（乳腺癌）的治疗中，可目前的研究并没有发现肿瘤复发进展同氧疗相关[26]。基础研究发现，吸入的氧浓度增加可以改善肿瘤内部的乏氧环境，可以降低肿瘤对免疫系统的抑制并加强抗肿瘤 T 细胞在肿瘤内的募集，能使小鼠的原发病灶及转移灶缩小，最终改善小鼠模型的预后[27]。
另一方面，活性氧直接参与了氧化应激及 DNA 损伤过程并导致肿瘤的发生，但是细胞内活性氧一般处于动态平衡，并发挥调节细胞生理活动的重要作用。只有当细胞内活性氧水平超过氧自由基清除系统（如超氧化物歧化酶，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的能力时才会引起活性氧的蓄积并最终造成相应损伤[28]。平时生活在海平面水平的人群如果快速暴露于高原环境，其血清中的活性氧水平是明显升高的；在不考虑种族间差异的干扰因素下，对于长期生活在高原低氧环境中的人群，其血清中的活性氧水平也要高于低海拔地区人群[29]。事实上，高原环境的复杂因素可以引起体内活性氧增加，为了应对这种状况高原人群的抗氧化系统活性也更高一些。因此，高原人群肿瘤发病率下降的原因并不能简单地归结于缺氧引起的活性氧降低或者是其较高的活性氧清除系统。
4.3 氧及乏氧诱导因子通路
为了适应在高原地区生活，高原人群有着相当多的生理改变以应对这种低氧环境，然而在高原环境人体组织内摄取的氧气仍然是明显降低。在细胞水平，乏氧诱导因子通路精准而快速地应对氧浓度变化，这条通路调控了多种与缺氧相关的细胞活动，1 000 多个与耐受缺氧相关的基因[30-32]。脯氨酰-羟化酶（PHD）是一种氧敏感的羟化酶，能够调节 乏氧诱导因子-α（HIF-α ）亚基的稳定性，并在氧气充足时促进蛋白降解。很多研究认为肿瘤的快速生长会直接导致肿瘤内的细胞氧供应相对不足造成乏氧环境，而乏氧环境可以通过乏氧诱导因子通路支持肿瘤的生长并促进其向恶性表型演进[33-34]。在另一方面，肿瘤自身引起的贫血或治疗相关并发症导致的贫血也会加剧肿瘤的恶性演进，并且也同乏氧诱导因子-1，乏氧诱导因子-2 相关[35-36]。
一般认为乏氧诱导因子调控人体对缺氧的各类反应，包括增加糖类摄取，促进糖酵解，促进血管生成及红细胞生成，调节细胞凋亡[37]。尽管乏氧诱导因子-1和乏氧诱导因子-2 调控许多相似的基因，但其还调控许多不同的下游基因及细胞通路，从侧面体现出其在肿瘤的发生、发展中发挥不同作用。比如在乳腺癌中，乏氧诱导因子-1 显著增加肿瘤恶性程度，使用相应的抑制剂可以明显减少肿瘤转移[38]；而在肾癌中乏氧诱导因子-1 及乏氧诱导因子-2 则发挥了比较复杂的作用。而乏氧诱导因子通路中的 EGLN1 及 EPAS1 基因在藏族人群中常常存在与适应高原环境相关的突变型，而这种基因型可能发挥着促癌作用[39]。这些研究提示在高原缺氧环境中一些肿瘤受到乏氧诱导因子通路的影响。
4.4 肿瘤代谢相关因素
高原缺氧使人的糖类、脂类代谢发生了相应的改变以适应环境。一些研究发现高原人群的肥胖、糖尿病、高血脂发生率更低，因此与肥胖、高血糖、高血脂相关的恶性肿瘤发病率也相对较低[40-43]。但是高原环境下人体的代谢改变及肿瘤的代谢改变的具体情况是交互错杂的，涉及到了糖、脂类、乳酸、氨基酸的代谢，因此代谢对于研究高原人群肿瘤的发生发展具有十分重要的意义。
有研究发现，如果纠正了肿瘤细胞内部的糖代谢紊乱，比如纠正瓦尔伯格效应使其恢复为三羧酸循环会使肿瘤细胞缺乏足够的核糖核酸而限制其快速生长。因为在瓦尔伯格效应下，无氧糖酵解会生成大量用于合成核糖核酸的底物以供恶性肿瘤细胞增殖[44]。在肿瘤细胞中，乏氧诱导因子-1 可以增强葡萄糖转运蛋白 1/3 的表达水平，以促进肿瘤细胞获取葡萄糖[45]。而在高原缺氧环境中，人类的骨骼肌、心肌的葡萄糖摄取与消耗都会增加，同时脂肪细胞也表现出更高的葡萄糖转运蛋白表达水平，所以高原人群的血糖及血谷氨酸浓度都更低。由于肿瘤细胞需要同健康的组织细胞竞争葡萄糖、谷氨酸等营养物质，这或许是影响高原人群肿瘤发生发展的一个因素。
脂类的代谢十分复杂，其摄取、转运、代谢、合成受到多条通路的调节。同时脂类还会调节多种细胞信号路通[46]。研究发现生长快速的肿瘤细胞的脂类代谢平衡会发生失衡，比如 HMG-CoA 还原酶减少，低密度脂蛋白受体活性降低，胆固醇在肿瘤细胞内富集[47]。尽管一些基础研究发现缺氧可以增加肿瘤细胞对外源性脂肪的摄取，目前仍缺乏关于高原地区人群肿瘤代谢特征的研究[48]。
酸碱代谢平衡的失衡在肿瘤内部十分常见，因为肿瘤内部缺氧环境及肿瘤细胞自身存在的糖代谢紊乱会直接影响肿瘤细胞外的酸碱环境，使其处于“酸中毒”状态（pH=6.0～6.8）。虽然过酸的环境会对肿瘤的生长产生不良影响，但是也会帮助肿瘤细胞脱离免疫系统监视[49]。不少的体外及体内实验中发现，通过额外补充碳酸氢盐或者降低环境中 CO2 浓度的方法以达到轻到中度的碱性细胞外液环境可以减少肿瘤的发生、发展及转移[50-52]。由于癌细胞新陈代谢很快并且耐缺氧，其主要通过瓦尔伯格效应，能够生成大量的 CO2 和乳酸，为癌细胞提供脂类、核酸、合成蛋白质的底物。而这种策略赖以实现的其中一个重要条件就是，癌细胞必须通过上调多种膜酸碱转运蛋白（例如用于乳酸的单羧酸转运蛋白 1 和肿瘤相关的碳酸酐酶同工酶、CA Ⅳ 和 Ⅶ）来主动转运 CO2 及乳酸到细胞外液中[53]，所以肿瘤细胞内部常常不会有明显的酸中毒，其内部的 pH（7.1～7.3）接近正常细胞。
4.5 免疫系统及免疫监视因素
在高原环境下，人体的免疫系统受到缺氧、高紫外线辐射等因素的影响，这或许会影响肿瘤的发生发展。目前的研究认为，缺氧可以调节固有免疫及获得性免疫，可以大大降低患结核的风险。如果低氧环境对免疫系统可以起到调节作用并对抵抗微生物发挥作用，那么低氧环境是否也会对癌细胞的免疫监视产生影响，是否也能增强免疫系统对癌细胞表面新抗原的识别，并抑制肿瘤生长、转移呢？免疫监视的过程中，树突状细胞和淋巴细胞是对抗体内突变细胞的关键因素，而这两种细胞的功能都会被低氧环境所影响。尽管缺氧可以抑制淋巴细胞介导的肿瘤识别能力，但是缺氧和乏氧诱导因子 1a 能够加强自然杀伤细胞对突变细胞的监视作用，而这种监视作用或许是免疫系统在高原环境下发挥抑癌作用的一种潜在机制[54]。然而众所周知，免疫系统在肿瘤的发生发展中起着双刃剑般的作用，一方面可以起到清除突变细胞的作用并维持免疫系统处于平衡状态，但是另一方面又能导致组织炎症，促使脱离了免疫监视癌的细胞演进。而高原低氧环境似乎可以在癌症发生前促进免疫系统清除突变的细胞，并降低癌症形成后的组织炎症反应，从而改善肿瘤的发病率及死亡率。
5 未来展望及总结
对于临床工作，西藏地区肺癌的防治一方面需要加强该地区烟草危害的教育，另一方面该地区的健康教育及筛查工作仍不足，加强藏区健康意识和肿瘤筛查工作可以使疾病早发现早诊断早治疗，从而改善疾病的预后。从基础医学研究角度，国外的研究针对高原地区的肿瘤发生发展有较丰富的体内体外实验，并且有少部分研究初步探索了西藏地区藏族人群肺癌存在不同于其他地方和人群的独特之处。虽然国内有着大量西藏地区藏族肺癌病例的资源，但是国内的基础研究仍十分稀少。对这个特殊群体进行更深入的研究或许能让我们从更多的角度认识肺癌的发生、发展。
利益冲突：无。
国外已有相当多的研究探索高原地区人群恶性肿瘤的发病率及死亡率同高原环境的关系[1-3]，证实了高原环境能够降低部分恶性肿瘤的发病率及死亡率。然而，高原环境对不同类型的恶性肿瘤会产生不同的影响。Simeonov 和 Himmelstein[1]分析了生活在美国高原地区人群部分恶性肿瘤的发病率，发现肺癌及乳腺癌的发病率随着海拔增高而降低，结肠癌和前列腺癌死亡率则没有明显变化。关于恶性肿瘤死亡率的调查发现，淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、口腔癌、喉癌死亡率随海拔升高而下降[2-3]，而肝癌、宫颈癌中死亡率没有明显变化，恶性黑色素瘤及绒毛膜癌死亡率随海拔增高而上升[4-5]。
最新的数据显示，2014 年全国恶性肿瘤的发病率及死亡率分别为 278.07/10 万和 167.89/10 万，而肺癌作为国内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其发病率为 57.13/10 万，死亡率为 45.07/10 万[6]。对比同期国内关于藏族高原地区恶性肿瘤病死率的研究，2014～2015 年西藏地区的恶性肿瘤发病率为 81.58/10 万，而肺癌的发病例数及死亡例数排第三[7]。这提示我们，高原环境对恶性肿瘤的发生（发病率）、发展及转移（死亡率）都可能产生影响。可是国内外对于西藏高原地区藏族人群肺部肿瘤的研究仍然缺乏，而更深层次的基础研究更少。
1 高原环境对肿瘤影响的基础研究
关于高海拔改变恶性肿瘤发病率的现象引起了人们的关注。研究人员采用多种手段在基础研究中探索高原环境与恶性肿瘤的关系。早在上世纪 60、70 年代，Mori-Chavez 等[8-9]就开始研究高原环境对小鼠肿瘤发生情况的影响。他们使用照射亚致死性剂量的 X 射线来建立小鼠模型，然后把小鼠分别饲养在 4 540 m 海拔的地方及海平面，发现高海拔地区的小鼠肿瘤的总体发生率是下降的，尤其在淋巴瘤及粒细胞白血病中更明显，而小鼠肺癌的发生率却增加了。然而此实验有一个严重的问题，饲养在高海拔地区的小鼠寿命普遍更短，因此很多小鼠在还未长出肿瘤时就已经死亡。为了避免这种干扰因素，一些研究应用了移植瘤模型，发现高海拔环境或单纯缺氧环境下的肿瘤生长速度或转移率更低[10]。这些研究发现了氧浓度和肿瘤的发生、发展之间的直接关系，为人类流行病学调查中的结果提供了一些理论基础。
2 西藏高原地区藏族人群生活环境特点
西藏高原平均海拔>4 000 m，最高海拔>8 800 m。随着海拔增高，大气压力下降、氧浓度下降而最终形成低压性缺氧。此外，随海拔增高还会出现高寒、空气湿度严重降低及太阳辐射明显增强。而考古学证据表明，西藏高原早在 25 000 至 50 000 年前就有人类开始居住生活，比其他任何的高原地区都早很多。因此，藏族人可以代表最能适应高原生活的人群。
在海平面水平，人的动脉血氧分压接近肺泡内氧分压，而当海拔达到 5 800 m 时，人肺泡内氧分压要降低约 50%，同时气体的弥散及交换能力下降，加剧了高原地区动脉血氧分压与海平面水平的差距，此时高原地区动脉血氧分压仅相当于海平面地区静脉血氧分压。在这种高海拔低氧的情况下，通过肺泡毛细血管的氧气肯定不能满足人体的氧合。而随着低压性缺氧越来越严重，阻碍了线粒体内有氧呼吸代谢所需的氧气供应。另一方面，高原环境还会引起氧化应激损伤，高原环境不仅能直接削弱体内的抗氧化系统[11]，还可以直接促进活性氧自由基、活性氮自由基的生成[12]。而氧化应激损伤是高原居民中常见疾病的重要诱因之一，这些常见疾病包括早衰、高原性脑水肿、肺水肿，甚至肿瘤[13]等。高海拔除了氧浓度下降，还常常有更强的紫外线暴露以及寒冷的生活环境，这些因素综合起来会加重上述各类疾病[14]。
尽管存在以上各种危险因素，藏族人却世世代代在这个世界最高的地区健康地生存。与生活在海平面水平的人群相比，藏族人的动脉血氧饱和度不论在静息状态和运动状态下都更高，而且随着海拔增高其有氧运动能力损失得更少[15]。他们表现出一系列特有的生理学特征以适应高原环境，比如：应对低氧血症和高碳酸血症时有更强的呼吸反射，肺的体积更大，更强的肺部弥散能力，更强的心脏输出量，更大的潮气量，较少发生缺氧性肺血管重构以及较少发生新生儿低体重[16-17]。此外，跟生活在同样海拔高度的其他人群（如安第斯山脉人）以及既往生活在低海拔地区的人相比，藏族人的血红蛋白浓度及动脉血氧含量也相对更低一些[18-19]。
3 西藏高原地区藏族人群肺癌特点
西藏自治区成立于 1965 年，最早在上世纪 70 年代关于该地区恶性肿瘤的统计资料显示，肺癌的死亡率排所有恶性肿瘤的第 4 位（其中在男性排第 4 位，女性排第 6 位）[20]。2000～2009 年，西藏拉萨市三家综合医院共统计回顾了 2 555 例诊断恶性肿瘤的藏族患者，其中肺癌的发生在全部患者中排第 6 位，占所有恶性肿瘤的 5.13%。按性别区分后，肺癌在男性中排第 3，在女性中排第 8[21]。而 2013～2017 年，西藏自治区人民医院统计了 1 929 例恶性肿瘤患者，肺癌仍为第 6 位，占 5.44%，同样按性别分类后统计，肺癌在男性中排第 4 位，在女性中仍为第 8 位。可见从上世纪 70 年代到 2017 年的几十年间肺癌在西藏藏族人群中的一般情况没有发生明显变化。而且同国内和国际统计的恶性肿瘤发病情况分析相比，高原藏族人群肺癌的发生顺位和死亡确实相对较低。目前国内的研究并未将该地区的经济、医疗、教育、生活习惯等多种因素考虑进去，故而不能得到结论说明该地区的肺癌发病率、死亡率低于国内、国际平均水平。
德庆旺姆针对西藏地区48例藏族肺癌患者进行更深入的调查研究[22]。男 34 例、女 14 例， 91.67% 的患者因明显的咳嗽、咯血、胸痛等症状而就诊。非小细胞肺癌 28 例（鳞癌∶腺癌=21∶7），小细胞癌 15 例，其他类型5例。吸烟者 33 例（男∶女=31∶2），根据吸烟史再分析，吸烟患者中鳞癌最多，然后是小细胞癌；不吸烟患者中，腺癌最多，其次也是小细胞肺癌。从目前研究推测，吸烟是西藏地区藏族肺癌患者的首要危险因素。由于该地区各方面条件较差，大部分患者都是有明显症状才就医确诊，Ⅰ期和Ⅱ期患者仅占 14.9%，大部分患者为中晚期患者，极大地影响了他们的治疗及预后。
4 高原环境影响恶性肿瘤发病率及死亡率的机制探索
4.1 与氧浓度无关的环境因素
高原地区紫外线辐射明显增加，可以直接引起表皮细胞 DNA 的损伤，故而高原人群恶性黑色素瘤的发生率明显高一些。一些研究认为高海拔地区的 b 波段紫外线（UVB） 暴露可以促使维生素 D 的生成，从而降低一些恶性肿瘤（淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等）的病死率[23-24]。但是高海拔地区的结肠癌、前列腺癌的发病率与维生素 D 和高海拔环境并没有明确的关系[1, 24]。除了维生素 D 的因素，环境中氡及颗粒物随着海拔的升高也会发生改变。一般来讲，海拔越高，空气中的颗粒物浓度就会越低。而空气中的可吸入颗粒物含量被国际癌症研究所归为一类致癌物并能增加肺癌发病率。可是目前统计模型及相关研究发现高原地区的肺癌发病率与高原环境中的 UVB 辐射、可吸入颗粒物、氡及其他与氧含量无关的潜在致癌变量并无明确关系[25]。
4.2 氧气及活性氧因素
有研究报道低压性缺氧可以降低人类肺癌发病率，这些研究甚至提出了大胆的假设，认为氧气本身（由于可以产生活性氧）在肺组织中是致癌的，而肺组织作为人体获取氧气的器官又接触了最高水平的氧气[1]。那么高于生理需求的氧气是否会增加癌症的发生呢？一些研究对需要呼吸机氧疗的早产婴儿进行了回顾分析，发现高浓度的氧气摄入确实会增加患癌风险[10]。但是氧疗有时还应用于部分癌症（乳腺癌）的治疗中，可目前的研究并没有发现肿瘤复发进展同氧疗相关[26]。基础研究发现，吸入的氧浓度增加可以改善肿瘤内部的乏氧环境，可以降低肿瘤对免疫系统的抑制并加强抗肿瘤 T 细胞在肿瘤内的募集，能使小鼠的原发病灶及转移灶缩小，最终改善小鼠模型的预后[27]。
另一方面，活性氧直接参与了氧化应激及 DNA 损伤过程并导致肿瘤的发生，但是细胞内活性氧一般处于动态平衡，并发挥调节细胞生理活动的重要作用。只有当细胞内活性氧水平超过氧自由基清除系统（如超氧化物歧化酶，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的能力时才会引起活性氧的蓄积并最终造成相应损伤[28]。平时生活在海平面水平的人群如果快速暴露于高原环境，其血清中的活性氧水平是明显升高的；在不考虑种族间差异的干扰因素下，对于长期生活在高原低氧环境中的人群，其血清中的活性氧水平也要高于低海拔地区人群[29]。事实上，高原环境的复杂因素可以引起体内活性氧增加，为了应对这种状况高原人群的抗氧化系统活性也更高一些。因此，高原人群肿瘤发病率下降的原因并不能简单地归结于缺氧引起的活性氧降低或者是其较高的活性氧清除系统。
4.3 氧及乏氧诱导因子通路
为了适应在高原地区生活，高原人群有着相当多的生理改变以应对这种低氧环境，然而在高原环境人体组织内摄取的氧气仍然是明显降低。在细胞水平，乏氧诱导因子通路精准而快速地应对氧浓度变化，这条通路调控了多种与缺氧相关的细胞活动，1 000 多个与耐受缺氧相关的基因[30-32]。脯氨酰-羟化酶（PHD）是一种氧敏感的羟化酶，能够调节 乏氧诱导因子-α（HIF-α ）亚基的稳定性，并在氧气充足时促进蛋白降解。很多研究认为肿瘤的快速生长会直接导致肿瘤内的细胞氧供应相对不足造成乏氧环境，而乏氧环境可以通过乏氧诱导因子通路支持肿瘤的生长并促进其向恶性表型演进[33-34]。在另一方面，肿瘤自身引起的贫血或治疗相关并发症导致的贫血也会加剧肿瘤的恶性演进，并且也同乏氧诱导因子-1，乏氧诱导因子-2 相关[35-36]。
一般认为乏氧诱导因子调控人体对缺氧的各类反应，包括增加糖类摄取，促进糖酵解，促进血管生成及红细胞生成，调节细胞凋亡[37]。尽管乏氧诱导因子-1和乏氧诱导因子-2 调控许多相似的基因，但其还调控许多不同的下游基因及细胞通路，从侧面体现出其在肿瘤的发生、发展中发挥不同作用。比如在乳腺癌中，乏氧诱导因子-1 显著增加肿瘤恶性程度，使用相应的抑制剂可以明显减少肿瘤转移[38]；而在肾癌中乏氧诱导因子-1 及乏氧诱导因子-2 则发挥了比较复杂的作用。而乏氧诱导因子通路中的 EGLN1 及 EPAS1 基因在藏族人群中常常存在与适应高原环境相关的突变型，而这种基因型可能发挥着促癌作用[39]。这些研究提示在高原缺氧环境中一些肿瘤受到乏氧诱导因子通路的影响。
4.4 肿瘤代谢相关因素
高原缺氧使人的糖类、脂类代谢发生了相应的改变以适应环境。一些研究发现高原人群的肥胖、糖尿病、高血脂发生率更低，因此与肥胖、高血糖、高血脂相关的恶性肿瘤发病率也相对较低[40-43]。但是高原环境下人体的代谢改变及肿瘤的代谢改变的具体情况是交互错杂的，涉及到了糖、脂类、乳酸、氨基酸的代谢，因此代谢对于研究高原人群肿瘤的发生发展具有十分重要的意义。
有研究发现，如果纠正了肿瘤细胞内部的糖代谢紊乱，比如纠正瓦尔伯格效应使其恢复为三羧酸循环会使肿瘤细胞缺乏足够的核糖核酸而限制其快速生长。因为在瓦尔伯格效应下，无氧糖酵解会生成大量用于合成核糖核酸的底物以供恶性肿瘤细胞增殖[44]。在肿瘤细胞中，乏氧诱导因子-1 可以增强葡萄糖转运蛋白 1/3 的表达水平，以促进肿瘤细胞获取葡萄糖[45]。而在高原缺氧环境中，人类的骨骼肌、心肌的葡萄糖摄取与消耗都会增加，同时脂肪细胞也表现出更高的葡萄糖转运蛋白表达水平，所以高原人群的血糖及血谷氨酸浓度都更低。由于肿瘤细胞需要同健康的组织细胞竞争葡萄糖、谷氨酸等营养物质，这或许是影响高原人群肿瘤发生发展的一个因素。
脂类的代谢十分复杂，其摄取、转运、代谢、合成受到多条通路的调节。同时脂类还会调节多种细胞信号路通[46]。研究发现生长快速的肿瘤细胞的脂类代谢平衡会发生失衡，比如 HMG-CoA 还原酶减少，低密度脂蛋白受体活性降低，胆固醇在肿瘤细胞内富集[47]。尽管一些基础研究发现缺氧可以增加肿瘤细胞对外源性脂肪的摄取，目前仍缺乏关于高原地区人群肿瘤代谢特征的研究[48]。
酸碱代谢平衡的失衡在肿瘤内部十分常见，因为肿瘤内部缺氧环境及肿瘤细胞自身存在的糖代谢紊乱会直接影响肿瘤细胞外的酸碱环境，使其处于“酸中毒”状态（pH=6.0～6.8）。虽然过酸的环境会对肿瘤的生长产生不良影响，但是也会帮助肿瘤细胞脱离免疫系统监视[49]。不少的体外及体内实验中发现，通过额外补充碳酸氢盐或者降低环境中 CO2 浓度的方法以达到轻到中度的碱性细胞外液环境可以减少肿瘤的发生、发展及转移[50-52]。由于癌细胞新陈代谢很快并且耐缺氧，其主要通过瓦尔伯格效应，能够生成大量的 CO2 和乳酸，为癌细胞提供脂类、核酸、合成蛋白质的底物。而这种策略赖以实现的其中一个重要条件就是，癌细胞必须通过上调多种膜酸碱转运蛋白（例如用于乳酸的单羧酸转运蛋白 1 和肿瘤相关的碳酸酐酶同工酶、CA Ⅳ 和 Ⅶ）来主动转运 CO2 及乳酸到细胞外液中[53]，所以肿瘤细胞内部常常不会有明显的酸中毒，其内部的 pH（7.1～7.3）接近正常细胞。
4.5 免疫系统及免疫监视因素
在高原环境下，人体的免疫系统受到缺氧、高紫外线辐射等因素的影响，这或许会影响肿瘤的发生发展。目前的研究认为，缺氧可以调节固有免疫及获得性免疫，可以大大降低患结核的风险。如果低氧环境对免疫系统可以起到调节作用并对抵抗微生物发挥作用，那么低氧环境是否也会对癌细胞的免疫监视产生影响，是否也能增强免疫系统对癌细胞表面新抗原的识别，并抑制肿瘤生长、转移呢？免疫监视的过程中，树突状细胞和淋巴细胞是对抗体内突变细胞的关键因素，而这两种细胞的功能都会被低氧环境所影响。尽管缺氧可以抑制淋巴细胞介导的肿瘤识别能力，但是缺氧和乏氧诱导因子 1a 能够加强自然杀伤细胞对突变细胞的监视作用，而这种监视作用或许是免疫系统在高原环境下发挥抑癌作用的一种潜在机制[54]。然而众所周知，免疫系统在肿瘤的发生发展中起着双刃剑般的作用，一方面可以起到清除突变细胞的作用并维持免疫系统处于平衡状态，但是另一方面又能导致组织炎症，促使脱离了免疫监视癌的细胞演进。而高原低氧环境似乎可以在癌症发生前促进免疫系统清除突变的细胞，并降低癌症形成后的组织炎症反应，从而改善肿瘤的发病率及死亡率。
5 未来展望及总结
对于临床工作，西藏地区肺癌的防治一方面需要加强该地区烟草危害的教育，另一方面该地区的健康教育及筛查工作仍不足，加强藏区健康意识和肿瘤筛查工作可以使疾病早发现早诊断早治疗，从而改善疾病的预后。从基础医学研究角度，国外的研究针对高原地区的肿瘤发生发展有较丰富的体内体外实验，并且有少部分研究初步探索了西藏地区藏族人群肺癌存在不同于其他地方和人群的独特之处。虽然国内有着大量西藏地区藏族肺癌病例的资源，但是国内的基础研究仍十分稀少。对这个特殊群体进行更深入的研究或许能让我们从更多的角度认识肺癌的发生、发展。
利益冲突：无。