引用本文： 李晓明, 向宗骏, 万志渝, 鲁勇国, 牟海德, 殷君太. 外周血炎性指标比值对中晚期食管鳞癌术后复发的预测价值. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(9): 865-869. doi: 10.7507/1007-4848.201812031 复制
食管癌是我国常见的恶性肿瘤，其中鳞癌占 90%[1]，中晚期食管癌术后的预后较差，复发是制约临床治疗效果的重要因素[2]，故学者们一直在寻找一些方便、快捷的预测食管鳞癌预后的指标，以便为个体化治疗及改善预后提供指导。近年来，肿瘤相关性炎性指标成为研究的热点，这些指标中尤以外周血炎性指标比值的高低被认为对肿瘤预后的预测有较大的研究价值[3]，非小细胞肺癌、肝细胞肝癌等的研究均显示上述指标比值的增高是肿瘤患者预后不良的独立危险因素[4-6]，目前同时将中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）三项炎性指标比值变化与中晚期食管鳞癌预后的相关性进行研究报道的文章甚为少见，作者对本院中晚期食管鳞癌行手术治疗患者的资料进行了回顾分析，以发现上述指标变化在预测中晚期食管鳞癌预后中的价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本组纳入 2014 年 7 月至 2015 年 7 月我院胸外科收治的符合入组标准的食管鳞癌患者 150 例，其中男 128 例、女 22 例，平均年龄（62.23±8.48）岁。
纳入标准：（1） 术前病理学诊断为食管鳞癌，并行了根治性手术；（2） 患者术前无远处转移；（3） 根据 UICC/AJCC 食管鳞癌第 8 版分期 pTNM 为 ⅢA～ⅣA 期的患者。
排除标准：① 术前接受了放化疗。② 术前伴有感染等影响血常规计数结果的疾病。③ 重复癌患者。
1.2 观察指标
1.2.1 信息采集
患者一般资料包括性别、年龄、家族史、肿瘤部位、病理类型、肿瘤最大径、组织学分化程度、浸润深度、肿瘤神经侵犯程度、脉管侵犯程度、淋巴结转移数、术后复发时间。术前血常规指标包括红细胞、血红蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数。
1.2.2 随访
患者出院后采用电话随访，截至 2017 年 7 月 28 日。随访时间的中位数 18 个月，随访率 100.0%。
1.3 统计学分析
本组数据采用 SPSS 19.0 进行分析，用受试者工作特征（ROC）曲线确定 NLR、PLR、MLR 临界值，并根据上述三项指标有无升高及升高多少进行分层分析：无指标升高作为对照组、一项指标升高作为观察 1 组、两项指标同时升高作为观察 2 组、三项指标同时升高作为观察 3 组。对这 4 个组进行分层分析。影响复发的危险因素采用 Kaplan-meier 中的 log-rank 行单因素分析，Cox 风险回归模型行多因素分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
术后 T 分期占比为（T2/T3/T4：33/114/3），N 分期占比为（N1/N2/N3：85/47/18），G 分期占比为（G1/G2/G3：66/43/41）。
根据 NLR、PLR、MLR 值与术后无复发生存时间建立患者 ROC 曲线，当 NLR=3.49、PLR=152.28、MLR=0.36，Youden 指数最大，并以此值作为划分的界值。按照上述界值将患者分组进行分析，结果显示：患者总体中位无复发生存时间为 20 个月，其中高 NRL 组中位无复发生存时间为 14 个月，低 NLR 组中位无复发生存时间为 26 个月，高 PLR 组中位无复发生存时间 11 个月，低 PLR 组中位无复发生存时间为 18 个月，高 MLR 组中位无复发生存时间为 14 个月，低 MLR 组中位无复发生存时间为 25 个月。其差异有统计学意义，见表 1。
表1
150 例患者的临床资料比较（例/
）
2.2 分层结果分析显示
对照组、观察 1 组、观察 2 组、观察 3 组的中位无复发生存时间为分别为 28 个月、19 个月、14 个月、 11 个月，差异有统计学意义（P=0.007）。四组的中位无复发生存率为 61.9%、22.2%、33.3%、6.9%，差异有统计学意义（P=0.00）。四组的 T 分期分布（T2/T3～4）分别为 17/46、4/23、5/25、7/23，差异无统计学意义（P=0.52）。四组的 N 分期分布（N1/N2/N3）分别为 44/12/7、19/6/2、13/15/2、9/14/7，差异有统计学意义（P=0.002）。四组的 G 分期分布（G1～2/G3）为 42/12、18/9、15/15、9/21；差异有统计学意义（P=0.005）；见表 2、图 1。
表2
分层分析结果（例/
）
图1
150 例患者生存曲线图
2.3 影响预后的危险因素分析
2.3.1 单因素分析
采用 Kaplan-Meier 中的 log-rank 行单因素分析显示：N 分期、肿瘤分化程度、NLR 值、PLR 值、MLR 值单项升高及 NLR 值、PLR 值、MLR 值两项或三项同时升高都是影响中晚期食管鳞癌术后复发的危险因素。
2.3.2 Cox 多因素分析
将上述指标纳入 Cox 回归模型。结果显示：N 分期、肿瘤分化程度、MLR 值升高是中晚期食管鳞癌术后复发的独立危险因素（HR=12.945，95% CI 2.31～72.548，P=0.00），见表 3。
表3
Cox 风险回归模型分析
3 讨论
在人体中，中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板均参与构成了人体免疫系统。淋巴细胞主导人体的特异性免疫应答，中性粒细胞与单核细胞则参与形成人体固有免疫应答。血小板除了有凝血作用外，还参与免疫应答，尤其是炎症反应，血小板在抗原-抗体复合物作用下，也可释放炎性介质[7]。大量的研究表明，在肿瘤的发生过程中，机体的免疫系统可能通过多种途径参与肿瘤的清除过程，而发挥免疫效应的细胞主要是淋巴细胞，故淋巴细胞数量绝对或相对减少便减弱了机体的免疫作用，尤其是 CD4、CD8 T 细胞比例失调时，可导致机体的免疫监视功能大大减弱，导致肿瘤免疫逃逸发生[8-9]。
另外，也有研究表明中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等能产生大量的细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1（IL-1）、前列腺素 E2（PGE2）、白三烯等物质。这些炎性介质既有抗肿瘤作用，也有促进肿瘤转移与发展的作用[10-11]，例如：PGE2、IL-1 等因子能够逆转和抑制 T 细胞活性，引起免疫抑制，导致肿瘤的生长与转移。
既往研究表明术前 NLR、PLR、MLR 值可以间接反映肿瘤患者体内的免疫状态，而且上述值的高低与肿瘤生长和转移相关[12]，本研究的分析结果也印证了上述观点。
3.1 NLR、PLR、MLR 值的单独或同时升高与 N 分期相关
本研究发现术前患者的 NLR、PLR、MLR 的单独或同时升高与患者的 N 分期呈正相关，上述指标比值升高，患者淋巴结转移越多，差异有统计学意义（P=0.002）。
3.2 NLR、PLR、MLR 值的单独或同时升高与肿瘤分化程度相关
有研究显示肿瘤相关炎性细胞因子可使 ERα 阳性的乳腺癌更具侵袭性，本研究也发现低分化鳞癌在对照组、观察 1 组、观察 2 组、观察 3 组中占比分别为：33.33%、33.33%、50%、70%，差异有统计学意义（P=0.005），说明 NLR、PLR、MLR 单项、两项、三项指标升高，肿瘤分化程度随之越低。
3.3 NLR、PLR、MLR 值的单独或同时升高与食管鳞癌早期复发相关
术前外周血炎性指标 NLR、PLR、MLR 升高组的患者术后复发快，复发率高，NLR、PLR、MLR 的高比值组的中位无复发生存期比低比值组分别缩短 12 个月、17 个月、11 个月。
而分层比较显示，对照组或观察 1 组的患者与观察 2 组或观察 3 组的患者进行比较，其淋巴结转移数明显少于后两者，中位无复发生存期明显延长，复发率显著减少。
3.4 NLR、PLR、MLR 值与肿瘤 T 分期的关系
由于本研究所纳入的是中晚期食管鳞癌手术的患者，其肿瘤外侵绝大多数为侵犯到了食管外膜，由于资料偏倚的原因，本研究未能得出上述几项指标与肿瘤外侵程度的相关结果。还有待更大的样本量进行分析。
综上，本研究发现术前外周血炎性指标与ⅢA–ⅣA 期食管鳞癌预后转归具有相关性：① NLR 值、PLR 值、MLR 值的升高与 N 分期呈正相关；② NLR 值、PLR 值、MLR 值的升高与肿瘤分化程度之间呈负相关；③ NLR 值、PLR 值、MLR 值的升高与患者术后复发呈正相关。可以通过术前的血常规来计算出 NLR、PLR、MLR，从而预判中晚期食管鳞癌术后的预后情况。
在实体肿瘤中，越来越多的证据表明局部免疫应答和全身性炎症与恶性肿瘤进展和癌症患者预后相关[13]。炎症介质与细胞效应物有助于恶性肿瘤细胞的增殖和存活，促进血管生成和转移，破坏适应性免疫反应，并改变对激素和化学治疗剂的反应，这为癌症治疗提供了新思路。已有学者在尝试控制癌症相关炎症，从而抑制癌细胞生长[14]。随着靶向与免疫治疗的地位在癌症治疗中不断提升，通过控制癌症相关炎症而治疗癌症可能成为一种新手段[15]。
利益冲突：无。
食管癌是我国常见的恶性肿瘤，其中鳞癌占 90%[1]，中晚期食管癌术后的预后较差，复发是制约临床治疗效果的重要因素[2]，故学者们一直在寻找一些方便、快捷的预测食管鳞癌预后的指标，以便为个体化治疗及改善预后提供指导。近年来，肿瘤相关性炎性指标成为研究的热点，这些指标中尤以外周血炎性指标比值的高低被认为对肿瘤预后的预测有较大的研究价值[3]，非小细胞肺癌、肝细胞肝癌等的研究均显示上述指标比值的增高是肿瘤患者预后不良的独立危险因素[4-6]，目前同时将中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）三项炎性指标比值变化与中晚期食管鳞癌预后的相关性进行研究报道的文章甚为少见，作者对本院中晚期食管鳞癌行手术治疗患者的资料进行了回顾分析，以发现上述指标变化在预测中晚期食管鳞癌预后中的价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本组纳入 2014 年 7 月至 2015 年 7 月我院胸外科收治的符合入组标准的食管鳞癌患者 150 例，其中男 128 例、女 22 例，平均年龄（62.23±8.48）岁。
纳入标准：（1） 术前病理学诊断为食管鳞癌，并行了根治性手术；（2） 患者术前无远处转移；（3） 根据 UICC/AJCC 食管鳞癌第 8 版分期 pTNM 为 ⅢA～ⅣA 期的患者。
排除标准：① 术前接受了放化疗。② 术前伴有感染等影响血常规计数结果的疾病。③ 重复癌患者。
1.2 观察指标
1.2.1 信息采集
患者一般资料包括性别、年龄、家族史、肿瘤部位、病理类型、肿瘤最大径、组织学分化程度、浸润深度、肿瘤神经侵犯程度、脉管侵犯程度、淋巴结转移数、术后复发时间。术前血常规指标包括红细胞、血红蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数。
1.2.2 随访
患者出院后采用电话随访，截至 2017 年 7 月 28 日。随访时间的中位数 18 个月，随访率 100.0%。
1.3 统计学分析
本组数据采用 SPSS 19.0 进行分析，用受试者工作特征（ROC）曲线确定 NLR、PLR、MLR 临界值，并根据上述三项指标有无升高及升高多少进行分层分析：无指标升高作为对照组、一项指标升高作为观察 1 组、两项指标同时升高作为观察 2 组、三项指标同时升高作为观察 3 组。对这 4 个组进行分层分析。影响复发的危险因素采用 Kaplan-meier 中的 log-rank 行单因素分析，Cox 风险回归模型行多因素分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
术后 T 分期占比为（T2/T3/T4：33/114/3），N 分期占比为（N1/N2/N3：85/47/18），G 分期占比为（G1/G2/G3：66/43/41）。
根据 NLR、PLR、MLR 值与术后无复发生存时间建立患者 ROC 曲线，当 NLR=3.49、PLR=152.28、MLR=0.36，Youden 指数最大，并以此值作为划分的界值。按照上述界值将患者分组进行分析，结果显示：患者总体中位无复发生存时间为 20 个月，其中高 NRL 组中位无复发生存时间为 14 个月，低 NLR 组中位无复发生存时间为 26 个月，高 PLR 组中位无复发生存时间 11 个月，低 PLR 组中位无复发生存时间为 18 个月，高 MLR 组中位无复发生存时间为 14 个月，低 MLR 组中位无复发生存时间为 25 个月。其差异有统计学意义，见表 1。
表1
150 例患者的临床资料比较（例/）
2.2 分层结果分析显示
对照组、观察 1 组、观察 2 组、观察 3 组的中位无复发生存时间为分别为 28 个月、19 个月、14 个月、 11 个月，差异有统计学意义（P=0.007）。四组的中位无复发生存率为 61.9%、22.2%、33.3%、6.9%，差异有统计学意义（P=0.00）。四组的 T 分期分布（T2/T3～4）分别为 17/46、4/23、5/25、7/23，差异无统计学意义（P=0.52）。四组的 N 分期分布（N1/N2/N3）分别为 44/12/7、19/6/2、13/15/2、9/14/7，差异有统计学意义（P=0.002）。四组的 G 分期分布（G1～2/G3）为 42/12、18/9、15/15、9/21；差异有统计学意义（P=0.005）；见表 2、图 1。
表2
分层分析结果（例/）
图1
150 例患者生存曲线图
2.3 影响预后的危险因素分析
2.3.1 单因素分析
采用 Kaplan-Meier 中的 log-rank 行单因素分析显示：N 分期、肿瘤分化程度、NLR 值、PLR 值、MLR 值单项升高及 NLR 值、PLR 值、MLR 值两项或三项同时升高都是影响中晚期食管鳞癌术后复发的危险因素。
2.3.2 Cox 多因素分析
将上述指标纳入 Cox 回归模型。结果显示：N 分期、肿瘤分化程度、MLR 值升高是中晚期食管鳞癌术后复发的独立危险因素（HR=12.945，95% CI 2.31～72.548，P=0.00），见表 3。
表3
Cox 风险回归模型分析
3 讨论
在人体中，中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板均参与构成了人体免疫系统。淋巴细胞主导人体的特异性免疫应答，中性粒细胞与单核细胞则参与形成人体固有免疫应答。血小板除了有凝血作用外，还参与免疫应答，尤其是炎症反应，血小板在抗原-抗体复合物作用下，也可释放炎性介质[7]。大量的研究表明，在肿瘤的发生过程中，机体的免疫系统可能通过多种途径参与肿瘤的清除过程，而发挥免疫效应的细胞主要是淋巴细胞，故淋巴细胞数量绝对或相对减少便减弱了机体的免疫作用，尤其是 CD4、CD8 T 细胞比例失调时，可导致机体的免疫监视功能大大减弱，导致肿瘤免疫逃逸发生[8-9]。
另外，也有研究表明中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等能产生大量的细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1（IL-1）、前列腺素 E2（PGE2）、白三烯等物质。这些炎性介质既有抗肿瘤作用，也有促进肿瘤转移与发展的作用[10-11]，例如：PGE2、IL-1 等因子能够逆转和抑制 T 细胞活性，引起免疫抑制，导致肿瘤的生长与转移。
既往研究表明术前 NLR、PLR、MLR 值可以间接反映肿瘤患者体内的免疫状态，而且上述值的高低与肿瘤生长和转移相关[12]，本研究的分析结果也印证了上述观点。
3.1 NLR、PLR、MLR 值的单独或同时升高与 N 分期相关
本研究发现术前患者的 NLR、PLR、MLR 的单独或同时升高与患者的 N 分期呈正相关，上述指标比值升高，患者淋巴结转移越多，差异有统计学意义（P=0.002）。
3.2 NLR、PLR、MLR 值的单独或同时升高与肿瘤分化程度相关
有研究显示肿瘤相关炎性细胞因子可使 ERα 阳性的乳腺癌更具侵袭性，本研究也发现低分化鳞癌在对照组、观察 1 组、观察 2 组、观察 3 组中占比分别为：33.33%、33.33%、50%、70%，差异有统计学意义（P=0.005），说明 NLR、PLR、MLR 单项、两项、三项指标升高，肿瘤分化程度随之越低。
3.3 NLR、PLR、MLR 值的单独或同时升高与食管鳞癌早期复发相关
术前外周血炎性指标 NLR、PLR、MLR 升高组的患者术后复发快，复发率高，NLR、PLR、MLR 的高比值组的中位无复发生存期比低比值组分别缩短 12 个月、17 个月、11 个月。
而分层比较显示，对照组或观察 1 组的患者与观察 2 组或观察 3 组的患者进行比较，其淋巴结转移数明显少于后两者，中位无复发生存期明显延长，复发率显著减少。
3.4 NLR、PLR、MLR 值与肿瘤 T 分期的关系
由于本研究所纳入的是中晚期食管鳞癌手术的患者，其肿瘤外侵绝大多数为侵犯到了食管外膜，由于资料偏倚的原因，本研究未能得出上述几项指标与肿瘤外侵程度的相关结果。还有待更大的样本量进行分析。
综上，本研究发现术前外周血炎性指标与ⅢA–ⅣA 期食管鳞癌预后转归具有相关性：① NLR 值、PLR 值、MLR 值的升高与 N 分期呈正相关；② NLR 值、PLR 值、MLR 值的升高与肿瘤分化程度之间呈负相关；③ NLR 值、PLR 值、MLR 值的升高与患者术后复发呈正相关。可以通过术前的血常规来计算出 NLR、PLR、MLR，从而预判中晚期食管鳞癌术后的预后情况。
在实体肿瘤中，越来越多的证据表明局部免疫应答和全身性炎症与恶性肿瘤进展和癌症患者预后相关[13]。炎症介质与细胞效应物有助于恶性肿瘤细胞的增殖和存活，促进血管生成和转移，破坏适应性免疫反应，并改变对激素和化学治疗剂的反应，这为癌症治疗提供了新思路。已有学者在尝试控制癌症相关炎症，从而抑制癌细胞生长[14]。随着靶向与免疫治疗的地位在癌症治疗中不断提升，通过控制癌症相关炎症而治疗癌症可能成为一种新手段[15]。
利益冲突：无。
