传统的外科主动脉瓣置换术风险较高，可能导致严重的并发症，尤其是高龄、术前合并其它疾病无法接受开胸手术的患者。因此，经导管主动脉瓣植入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）现已成为常规外科瓣膜置换术高风险、有症状的严重主动脉瓣狭窄患者的标准治疗方法。目前，指南建议没有口服抗凝药物指征的患者使用双重抗血小板治疗来预防 TAVI 术后的血栓栓塞事件。但是，该策略是经验性的，主要基于经皮冠状动脉介入治疗领域的专家共识。抗血栓治疗过程与血栓形成和发生出血并发症显著相关，因此，达到抗血栓形成和预防出血风险之间的平衡至关重要。本文就当前的指南及支持证据进行综述，探讨在 TAVI 术后抗血小板和/或抗凝血治疗的合理策略。
引用本文： 常超, 姜楠. 经导管主动脉瓣植入术后抗血栓治疗研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27(6): 710-715. doi: 10.7507/1007-4848.201904046 复制
经导管主动脉瓣植入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）现已成为有症状的严重主动脉瓣狭窄（aortic valve stenosis，AS）患者治疗的金标准，这些患者不适宜接受传统外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）或具有高度手术风险[1-2]。TAVI 在中危 AS 患者的临床研究结果表明 TAVI 的远期预后不劣于传统外科手术，而经股动脉 TAVI 的远期预后优于外科手术[2-6]。因此，2017 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）/欧洲心胸外科协会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）指南及 2017 年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）指南均对 TAVI 的适应证做出更新，将其拓展至中危 AS 患者[1, 7]。随着临床证据的积累，TAVI 的适应证有望进一步扩大[8]。Thyregod 等[9]的研究显示，外科手术低风险的 AS 患者接受 TAVI 手术与 SAVR 效果相当，指南将有望做出相应改动，TAVI 手术能够为更多患者带来新的选择。
与所有经导管血管介入治疗一样，接受 TAVI 手术的患者可能发生围手术期血栓栓塞并发症，包括卒中、全身性栓塞和心肌梗塞（myocardial infarction，MI）等。这些患者同时存在手术相关血管并发症和大出血事件的风险[10-11]。大多数不良事件发生在围手术期，但血栓栓塞和出血事件也可能发生于术后很长一段时间，并对远期预后产生重大影响。
目前，临床上存在多种抗血小板和抗凝血策略预防 TAVI 术后血栓栓塞并发症。根据所使用的抗血小板或抗凝血药物的效力，每种治疗方案均具有一定的功效和安全性。使患者在栓塞和出血事件之间取得平衡具有挑战性，特别是具有栓塞及出血双重高风险的 TAVI 患者。由于缺乏高质量的证据支持，TAVI 术后最佳的抗血栓方案迄今尚未建立。在此，我们总结了目前的治疗策略、指南建议以及 TAVI 术后抗血栓治疗的临床试验研究结果。
1 TAVI 术后血栓栓塞
脑卒中是 TAVI 术后最常见的并发症之一。约半数的脑血管事件发生在 TAVI 术后 24 h 内，80% 的卒中发生于术后 5 d 内[12]。临床上，TAVI 术中脑微栓塞非常多见，在送入导管导丝、扩张自体瓣膜、释放支架瓣膜（transcatheter heart valve，THV）过程中均可能有微栓塞发生[13-14]。Doerner 等[15]发现，TAVI 围手术期出现的急性脑血管事件可能与主动脉瓣膜的钙化程度和脑室周围白质的病变程度相关。Lansky 等[16]报道，新型脑循环系统栓塞保护装置（TriGuardTM系统是固定于主动脉弓部的一层肝素网）能够有效降低缺血性卒中的发生率。Kapadia 等[17]研究发现，使用经导管脑保护装置是有效的，在 99% 的患者中能够阻挡血栓碎屑等，但并不能改变神经认知功能。Schmidt 等[18]研究发现，TAVI 术中从栓塞保护过滤器中提取的碎屑包括主动脉壁成分、动脉粥样硬化组织、瓣膜组织、钙化沉积物、心肌组织、血栓和异物等，TAVI 术中主动脉壁会有多处内皮损伤，可能成为术中或术后血栓形成的起源部位。
TAVI 术后亚急性（1～30 d）或晚期（>30 d）卒中可能是 THV 与患者严重动脉粥样硬化所致的促血栓形成环境之间相互作用的结果[14, 19]。挛缩的动脉粥样硬化自体瓣叶释放组织因子的刺激或者由于瓣叶或瓣架周围血流缓慢和/或血流形成湍流，使得纤维蛋白易于沉积在 THV 的瓣叶及瓣架或其周围并且形成血栓[20]。主动脉壁损伤后的愈合及凝血级联的激活在 TAVI 术后晚期栓塞事件中可能也发挥重要作用。Fuchs 等[21]观察到血栓形成更多发生在 THV 瓣架不能完全扩张或瓣叶悬垂的情况下，这表明局部血流缓慢可能会产生促血栓形成环境。Chakravarty 等[22]研究表明，瓣叶增厚可能与短暂性脑缺血发作的风险升高有关，与口服抗凝药物治疗的患者相比，接受抗血小板治疗的患者瓣叶血栓的发生率更高。在大多数情况下，口服抗凝药物可以有效地缓解瓣叶增厚及恢复其活动[23]。此外，高达 30% 接受 TAVI 手术的患者伴有心房颤动（atrial fibrillation，AF），与老年患者的心血管和整体生理状况（如心房纤维化，左房直径增大）及手术本身相关，AF 已成为 TAVI 术后晚期卒中最常见的病因，增加心源性栓塞事件的风险[24]。Tanawuttiwat 等[25]研究发现，经股动脉途径、经主动脉途径、经心尖途径 TAVI 术后 AF 发生率分别为 14%、33%、53%，与心包切开术相比，无心包切开术的 AF 风险降低 82%，这可能与胸廓切开术中通气限制以及术后疼痛所引起的肾上腺素升高有关。综上所述，AF 和主动脉根部的血栓形成环境可能是 TAVI 术后持续存在长达 3 个月的卒中、心源性栓塞风险的主要原因[26]。
2 TAVI 术后出血
引起 TAVI 围手术期危及生命的大出血事件主要是由于血管并发症或心包出血。血管并发症是早期大出血事件的最常见原因，主要与穿刺、导管鞘直径、关闭设备失败或者预定结束策略有关[27]。Sun 等[28]的一项 Meta 分析表明，年龄（>90 岁）、女性、慢性肾功能不全、经心尖途径、管鞘直径（>19Fr）、循环支持均为 TAVI 术后早期严重出血的危险因素。无论出血的病因如何，大出血都会导致 30 d 和 1 年的死亡风险显著增加[29-30]。
晚期出血事件（TAVI 术后≥30 d）也是不良后果的重要预测因子。Piccolo 等[31]报道 TAVI 术后 5 年内 30% 的患者发生出血事件（威胁生命、重大和轻微），接触部位和非接触部位出血事件的比例相似，但非接触部位出血导致全因死亡风险增加 1.5 倍。出血风险与多种因素有关，包括年龄（≥75 岁）、合并症（肾脏、肝脏疾病或癌症）、出血史（颅内出血、活动性出血）、实验室指标（贫血、血小板计数）以及药物治疗方案（口服抗凝药、非甾体类抗炎药）等。
由于操作者经验的积累、设备的熟练使用、多层螺旋 CT 对外周血管评估的引入以及严格的患者选择，出血事件的发生率已经下降。TAVI 领域侧重于减少与穿刺相关出血的血管并发症，然而，需要进一步地努力，以减少急性非接触部位出血和出院后的风险。因此，抗血栓治疗方案的选择显得尤为重要。
3 目前指南
ESC/EACTS 及 AHA/ACC 分别在 2012 年及 2014 年推出心脏瓣膜疾病管理指南。近年来，随着以 TAVI 为代表的瓣膜治疗新技术在欧美的普及以及 PARTNER 2、SUR-TAVI、SAPINE 3 等大型临床试验结果相继公布，在中危 AS 患者中，TAVI 的远期预后不劣于传统外科手术，促使了心脏瓣膜管理指南的更新[3-6]。2017 年 3 月和 9 月，美国 AHA/ACC 及欧洲 ESC/EACTS 分别推出了心脏瓣膜疾病管理指南更新[1, 7]。
TAVI 术后抗血栓治疗已成为热点问题之一。研究显示，TAVI 术后发生瓣膜血栓的风险为 7%～40%，发生瓣膜血栓可能会降低瓣叶活动度，其中 18% 的患者病情进展出现临床症状[32-34]。而对于 TAVI 术后抗血栓治疗，2017 年 ESC/EACTS 指南和 2017 年 AHA/ACC 指南的推荐存在差异。两个指南都推荐 TAVI 术后使用阿司匹林+氯吡格雷 3～6 个月（欧洲）或 6 个月（美国）双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT），之后终生使用阿司匹林单一抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT）。ESC/EACTS 指南推荐在高出血风险的患者使用阿司匹林。AHA/ACC 指南推荐在低出血风险的患者 TAVI 术后前 3 个月使用维生素 K 拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA）进行抗凝治疗，并建议抗凝期间国际标准化比值（INR）应至少达到 2.5。这一推荐的基础来源于有研究显示 TAVI 术后使用不包含华法林的抗凝治疗方案可能与人工生物瓣膜血栓发生相关[33]。对于 AF 患者，这两个指南均建议单独口服抗凝药物。
总之，患者在 TAVI 术后进行抗血栓治疗获益明确，由于缺乏评估 TAVI 术后不同抗血栓治疗方案的临床试验证据（证据水平 B 或 C），各中心在应用指南方面存在很大的差异。最近由来自 38 个不同国家 250 个中心（累计接近 70 000 例 TAVI 手术）的调查显示[35]，TAVI 术后 DAPT 的持续时间差异很大（在 14%、41% 和 32% 的中心分别为 1、3 和 6 个月），并且在需要抗凝治疗的 AF 患者中观察到抗凝方案也缺乏共识（在 28%、37%、26% 和 4% 的中心分别使用单独抗凝、抗凝+阿司匹林、抗凝+氯吡格雷和三联疗法）。Abdul-Jawad Altisent 等[36]报道 TAVI 术后 AF 患者使用抗凝+抗血小板治疗，与单用抗凝药物比较，不能降低卒中、重大不良心血管事件发生率及死亡率，反而增加了致命性出血风险。可见，关于 TAVI 术后 AF 的抗凝方案，目前尚无统一标准，需要以临床试验证据为基础的指导，治疗方案尚需进一步的临床试验结果证实。
4 抗血小板和抗凝血酶假说及试验证据
选择抗血小板或抗凝血策略以预防 TAVI 术后的缺血事件是基于这些事件分别由血小板或凝血酶介导血栓形成的假设。自 TAVI 出现以来，DAPT 一直是首选的“血栓栓塞预防”方案，但不是以临床试验证据为基础的。抗血小板假说旨在通过抑制 THV 支架上血小板介导的血栓形成来预防血栓栓塞事件，直到术后大约 3 个月发生内皮化[37]。抗凝血酶假说旨在防止 THV 瓣叶或瓣架上凝血酶介导的凝块的形成与进展。迄今为止，尚不清楚 TAVI 术后的血栓栓塞事件是否主要由血小板或凝血酶介导的凝块形成引起。因此，需要进一步的基础研究，为今后的临床试验设计提供指导。
目前，三项关于比较 TAVI 术后使用 DAPT 与 SAPT 的随机对照试验已完成。Ussia 等[38]将连续接受 TAVI 治疗的 79 例患者随机分为两组，在 TAVI 术前 1 d 随机接受 300 mg 负荷剂量的氯吡格雷，术后前 3 个月每日服用氯吡格雷 75 mg+阿司匹林 100 mg 终身（DAPT 组）或单独使用阿司匹林 100 mg（ASA 组），主要终点是不良心脑血管事件、任何原因引起的死亡、MI、严重卒中、紧急转换为手术或危及生命的出血。两组 30 d 和 6 个月的主要心脑血管不良事件的累积发生率分别为 14% 和 16%，DAPT 和 ASA 两组分别在 30 d（13% vs. 15%，P=0.71）和 6 个月（18% vs. 15%，P=0.85）的差异无统计学意义，未发现 TAVI 术后 3 个月内给予阿司匹林+氯吡格雷的策略优于单药阿司匹林。上述结果需在更大规模的随机对照试验中得到证实。SAT-TAVI 研究[39]将 120 例高危患者随机分为术后服用阿司匹林+氯吡格雷/噻氯匹定（DAPT）组和阿司匹林（ASA）组两组，该研究也未能检测出缺血或出血性终点的差异，两组间 30 d 卒中发生率差异无统计学意义（两组均为 1.7%），ASA 组的血管并发症发生率较低（13% vs. 5%，P=0.03）。之后，ARTE 试验[40]比较了 222 例接受 TAVI 手术的患者术后服用阿司匹林+氯吡格雷（DAPT 组）与阿司匹林单药（SAPT 组）治疗，主要终点是 3 个月内发生死亡、MI、卒中或短暂性脑缺血发作、严重或危及生命的出血事件。DAPT 组综合的死亡、MI、卒中或短暂性脑缺血发作、严重或危及生命的出血的发生率往往更高（15.3% vs. 7.2%）。3 个月时，两组在死亡率（DAPT： 6.3%，SAPT：3.6%，P=0.37）、MI（DAPT：3.6%，SAPT：0.9%，P=0.18）、卒中或短暂性脑缺血发作（DAPT： 2.7%，SAPT：0.9%，P=0.31）方面差异无统计学意义。DAPT 与较高的严重或危及生命的出血事件发生率相关（10.8% vs. 3.6%，P=0.038）。两组间 TAVI 术后瓣膜血流动力学状态无差异。对这 3 项研究中包括的 421 例患者进行 Meta 分析[41]发现，DAPT 和 SAPT 两组之间对比，卒中发生率和死亡率差异均无统计学意义。相比之下，DAPT 组发生危及生命的大出血几率较单用阿司匹林高 3 倍。综上所述，DAPT 不会降低 TAVI 后缺血事件的发生率，但会显著增加出血风险。
目前，还没有已完成的评估 TAVI 术后口服抗凝药物有效性和安全性的随机对照试验。一项来自 12 个中心的回顾性分析[36]，比较了 621 例伴有 AF 接受 TAVI 手术术后单纯口服抗凝药物或抗凝药物+SAPT/DAPT 治疗患者的预后。中位随访 13 个月后，两组的死亡率、卒中和 MI 发生率相似，说明同时使用抗血小板治疗似乎不会降低卒中、主要不良心血管事件或死亡的发生率。接受口服抗凝药物+抗血小板治疗的患者出现严重或危及生命的出血风险较高［24.4% vs. 14.9%，校正风险比（aHR）=1.85，95% 置信区间（CI）10.5～3.28，P=0.004］。FRANCE-TAVI 试验[42]报道了与长期死亡率和早期生物瓣膜功能障碍（bioprosthetic valve dysfunction，BVD）相关的因素，探讨 TAVI 术后口服抗凝药物的潜在益处和危害。研究发现，阿司匹林和氯吡格雷均未与死亡率独立相关。男性（aHR=1.63，95%CI 1.44～1.84，P<0.001）、AF 病史（aHR=1.41，95%CI 1.23～1.62，P<0.001）和慢性肾功能衰竭（aHR=1.37，95%CI 1.23～1.53；P<0.001）是最强的死亡率独立相关因素。出院后的抗凝治疗［校正优势比（aOR）=0.54，95%CI 0.35～0.82；P=0.005］和非股动脉入路（aOR=0.53，95%CI 0.28～1.02，P=0.049）与较低的 BVD 发生率独立相关，而慢性肾功能衰竭（aOR=1.46，95%CI 1.03～2.08，P=0.034）和瓣膜大小≤23 mm（aOR=3.43，95%CI 2.41～4.89，P<0.001）患者发生 BVD 风险较高。在 3 年随访中，性别、肾功能衰竭和 AF 对死亡率的影响最大。相反，抗凝治疗（主要用于 AF）降低了 TAVI 术后 BVD 的风险。这些数据表明，合并 AF 并行 TAVI 手术患者单独口服抗凝药物应该是首选治疗方法，因为额外的抗血小板治疗似乎不会降低血栓栓塞事件的风险，但会显著增加出血风险。
新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOACs）的引入彻底改变了 AF 患者的管理策略。Dentali 等[43]的一项 Meta 分析，比较了 NOACs 与 VKA 对 AF 患者的影响，收集了总体和心血管死亡率、卒中或全身性栓塞、缺血性卒中、颅内出血以及 MI 的数据。分析结果显示，与 VKA 相比，NOACs 显著降低总死亡率（5.61% vs. 6.02%，RR=0.89，95%CI 0.83～0.96）、心血管死亡率（3.45% vs. 3.65%，RR=0.89，95%CI 0.82～0.98）和卒中或全身性栓塞（2.40% vs. 3.13%，RR=0.77，95%CI 0.70～0.86），大出血呈下降的趋势（RR=0.86，95%CI 0.72～1.02），颅内出血明显减少（RR=0.46，95%CI 0.39～0.56），没有观察到 MI 的差异。Seeger 等[44]对 272 例 TAVI 术后伴有 AF 的患者进行研究，比较阿哌沙班与 VKA 的安全性和有效性，与使用 VKA 相比，接受阿哌沙班治疗的患者早期安全性终点发生率显著降低（13.5% vs. 30.5%，P<0.01），并且术后 30 d（2.1% vs. 5.3%，P=0.17）和 12 个月（1.2% vs. 2.0%，P=0.73）的随访结果表明服用阿哌沙班患者卒中的发生率均较低。可见，TAVI 术后伴有 AF 的患者服用 NOACs 总体临床获益，至少不劣于 VKA，NOACs 有望作为 VKA 的替代物，用于预防 AF 患者的卒中和全身性栓塞，但还需要进一步经随机对照试验来验证 NOACs 的安全性和有效性。
5 结论
目前，在 TAVI 术后常规使用 DAPT 是经验性的而不是基于证据的。与 DAPT 相比，SAPT 似乎引起较少的出血，并且最终可能是那些在 TAVI 术后没有 DAPT 或口服抗凝药物指征患者的首选方案。虽然口服抗凝药物有可能减少生物瓣膜血栓形成，但可能与出血过多有关，而缺血性事件没有相应减少。在 AF 患者中，单独使用口服抗凝药物而不使用额外抗血小板药物的策略是当前研究的主题。该领域多项正在进行的随机对照试验将为 TAVI 术后最佳血栓预防策略指南及共识的更新提供理论依据。
利益冲突：无。
作者贡献：常超查资料，撰写文章；姜楠选定主题，修改及审定论文。
经导管主动脉瓣植入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）现已成为有症状的严重主动脉瓣狭窄（aortic valve stenosis，AS）患者治疗的金标准，这些患者不适宜接受传统外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）或具有高度手术风险[1-2]。TAVI 在中危 AS 患者的临床研究结果表明 TAVI 的远期预后不劣于传统外科手术，而经股动脉 TAVI 的远期预后优于外科手术[2-6]。因此，2017 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）/欧洲心胸外科协会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）指南及 2017 年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）指南均对 TAVI 的适应证做出更新，将其拓展至中危 AS 患者[1, 7]。随着临床证据的积累，TAVI 的适应证有望进一步扩大[8]。Thyregod 等[9]的研究显示，外科手术低风险的 AS 患者接受 TAVI 手术与 SAVR 效果相当，指南将有望做出相应改动，TAVI 手术能够为更多患者带来新的选择。
与所有经导管血管介入治疗一样，接受 TAVI 手术的患者可能发生围手术期血栓栓塞并发症，包括卒中、全身性栓塞和心肌梗塞（myocardial infarction，MI）等。这些患者同时存在手术相关血管并发症和大出血事件的风险[10-11]。大多数不良事件发生在围手术期，但血栓栓塞和出血事件也可能发生于术后很长一段时间，并对远期预后产生重大影响。
目前，临床上存在多种抗血小板和抗凝血策略预防 TAVI 术后血栓栓塞并发症。根据所使用的抗血小板或抗凝血药物的效力，每种治疗方案均具有一定的功效和安全性。使患者在栓塞和出血事件之间取得平衡具有挑战性，特别是具有栓塞及出血双重高风险的 TAVI 患者。由于缺乏高质量的证据支持，TAVI 术后最佳的抗血栓方案迄今尚未建立。在此，我们总结了目前的治疗策略、指南建议以及 TAVI 术后抗血栓治疗的临床试验研究结果。
1 TAVI 术后血栓栓塞
脑卒中是 TAVI 术后最常见的并发症之一。约半数的脑血管事件发生在 TAVI 术后 24 h 内，80% 的卒中发生于术后 5 d 内[12]。临床上，TAVI 术中脑微栓塞非常多见，在送入导管导丝、扩张自体瓣膜、释放支架瓣膜（transcatheter heart valve，THV）过程中均可能有微栓塞发生[13-14]。Doerner 等[15]发现，TAVI 围手术期出现的急性脑血管事件可能与主动脉瓣膜的钙化程度和脑室周围白质的病变程度相关。Lansky 等[16]报道，新型脑循环系统栓塞保护装置（TriGuardTM系统是固定于主动脉弓部的一层肝素网）能够有效降低缺血性卒中的发生率。Kapadia 等[17]研究发现，使用经导管脑保护装置是有效的，在 99% 的患者中能够阻挡血栓碎屑等，但并不能改变神经认知功能。Schmidt 等[18]研究发现，TAVI 术中从栓塞保护过滤器中提取的碎屑包括主动脉壁成分、动脉粥样硬化组织、瓣膜组织、钙化沉积物、心肌组织、血栓和异物等，TAVI 术中主动脉壁会有多处内皮损伤，可能成为术中或术后血栓形成的起源部位。
TAVI 术后亚急性（1～30 d）或晚期（>30 d）卒中可能是 THV 与患者严重动脉粥样硬化所致的促血栓形成环境之间相互作用的结果[14, 19]。挛缩的动脉粥样硬化自体瓣叶释放组织因子的刺激或者由于瓣叶或瓣架周围血流缓慢和/或血流形成湍流，使得纤维蛋白易于沉积在 THV 的瓣叶及瓣架或其周围并且形成血栓[20]。主动脉壁损伤后的愈合及凝血级联的激活在 TAVI 术后晚期栓塞事件中可能也发挥重要作用。Fuchs 等[21]观察到血栓形成更多发生在 THV 瓣架不能完全扩张或瓣叶悬垂的情况下，这表明局部血流缓慢可能会产生促血栓形成环境。Chakravarty 等[22]研究表明，瓣叶增厚可能与短暂性脑缺血发作的风险升高有关，与口服抗凝药物治疗的患者相比，接受抗血小板治疗的患者瓣叶血栓的发生率更高。在大多数情况下，口服抗凝药物可以有效地缓解瓣叶增厚及恢复其活动[23]。此外，高达 30% 接受 TAVI 手术的患者伴有心房颤动（atrial fibrillation，AF），与老年患者的心血管和整体生理状况（如心房纤维化，左房直径增大）及手术本身相关，AF 已成为 TAVI 术后晚期卒中最常见的病因，增加心源性栓塞事件的风险[24]。Tanawuttiwat 等[25]研究发现，经股动脉途径、经主动脉途径、经心尖途径 TAVI 术后 AF 发生率分别为 14%、33%、53%，与心包切开术相比，无心包切开术的 AF 风险降低 82%，这可能与胸廓切开术中通气限制以及术后疼痛所引起的肾上腺素升高有关。综上所述，AF 和主动脉根部的血栓形成环境可能是 TAVI 术后持续存在长达 3 个月的卒中、心源性栓塞风险的主要原因[26]。
2 TAVI 术后出血
引起 TAVI 围手术期危及生命的大出血事件主要是由于血管并发症或心包出血。血管并发症是早期大出血事件的最常见原因，主要与穿刺、导管鞘直径、关闭设备失败或者预定结束策略有关[27]。Sun 等[28]的一项 Meta 分析表明，年龄（>90 岁）、女性、慢性肾功能不全、经心尖途径、管鞘直径（>19Fr）、循环支持均为 TAVI 术后早期严重出血的危险因素。无论出血的病因如何，大出血都会导致 30 d 和 1 年的死亡风险显著增加[29-30]。
晚期出血事件（TAVI 术后≥30 d）也是不良后果的重要预测因子。Piccolo 等[31]报道 TAVI 术后 5 年内 30% 的患者发生出血事件（威胁生命、重大和轻微），接触部位和非接触部位出血事件的比例相似，但非接触部位出血导致全因死亡风险增加 1.5 倍。出血风险与多种因素有关，包括年龄（≥75 岁）、合并症（肾脏、肝脏疾病或癌症）、出血史（颅内出血、活动性出血）、实验室指标（贫血、血小板计数）以及药物治疗方案（口服抗凝药、非甾体类抗炎药）等。
由于操作者经验的积累、设备的熟练使用、多层螺旋 CT 对外周血管评估的引入以及严格的患者选择，出血事件的发生率已经下降。TAVI 领域侧重于减少与穿刺相关出血的血管并发症，然而，需要进一步地努力，以减少急性非接触部位出血和出院后的风险。因此，抗血栓治疗方案的选择显得尤为重要。
3 目前指南
ESC/EACTS 及 AHA/ACC 分别在 2012 年及 2014 年推出心脏瓣膜疾病管理指南。近年来，随着以 TAVI 为代表的瓣膜治疗新技术在欧美的普及以及 PARTNER 2、SUR-TAVI、SAPINE 3 等大型临床试验结果相继公布，在中危 AS 患者中，TAVI 的远期预后不劣于传统外科手术，促使了心脏瓣膜管理指南的更新[3-6]。2017 年 3 月和 9 月，美国 AHA/ACC 及欧洲 ESC/EACTS 分别推出了心脏瓣膜疾病管理指南更新[1, 7]。
TAVI 术后抗血栓治疗已成为热点问题之一。研究显示，TAVI 术后发生瓣膜血栓的风险为 7%～40%，发生瓣膜血栓可能会降低瓣叶活动度，其中 18% 的患者病情进展出现临床症状[32-34]。而对于 TAVI 术后抗血栓治疗，2017 年 ESC/EACTS 指南和 2017 年 AHA/ACC 指南的推荐存在差异。两个指南都推荐 TAVI 术后使用阿司匹林+氯吡格雷 3～6 个月（欧洲）或 6 个月（美国）双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT），之后终生使用阿司匹林单一抗血小板治疗（single antiplatelet therapy，SAPT）。ESC/EACTS 指南推荐在高出血风险的患者使用阿司匹林。AHA/ACC 指南推荐在低出血风险的患者 TAVI 术后前 3 个月使用维生素 K 拮抗剂（vitamin K antagonists，VKA）进行抗凝治疗，并建议抗凝期间国际标准化比值（INR）应至少达到 2.5。这一推荐的基础来源于有研究显示 TAVI 术后使用不包含华法林的抗凝治疗方案可能与人工生物瓣膜血栓发生相关[33]。对于 AF 患者，这两个指南均建议单独口服抗凝药物。
总之，患者在 TAVI 术后进行抗血栓治疗获益明确，由于缺乏评估 TAVI 术后不同抗血栓治疗方案的临床试验证据（证据水平 B 或 C），各中心在应用指南方面存在很大的差异。最近由来自 38 个不同国家 250 个中心（累计接近 70 000 例 TAVI 手术）的调查显示[35]，TAVI 术后 DAPT 的持续时间差异很大（在 14%、41% 和 32% 的中心分别为 1、3 和 6 个月），并且在需要抗凝治疗的 AF 患者中观察到抗凝方案也缺乏共识（在 28%、37%、26% 和 4% 的中心分别使用单独抗凝、抗凝+阿司匹林、抗凝+氯吡格雷和三联疗法）。Abdul-Jawad Altisent 等[36]报道 TAVI 术后 AF 患者使用抗凝+抗血小板治疗，与单用抗凝药物比较，不能降低卒中、重大不良心血管事件发生率及死亡率，反而增加了致命性出血风险。可见，关于 TAVI 术后 AF 的抗凝方案，目前尚无统一标准，需要以临床试验证据为基础的指导，治疗方案尚需进一步的临床试验结果证实。
4 抗血小板和抗凝血酶假说及试验证据
选择抗血小板或抗凝血策略以预防 TAVI 术后的缺血事件是基于这些事件分别由血小板或凝血酶介导血栓形成的假设。自 TAVI 出现以来，DAPT 一直是首选的“血栓栓塞预防”方案，但不是以临床试验证据为基础的。抗血小板假说旨在通过抑制 THV 支架上血小板介导的血栓形成来预防血栓栓塞事件，直到术后大约 3 个月发生内皮化[37]。抗凝血酶假说旨在防止 THV 瓣叶或瓣架上凝血酶介导的凝块的形成与进展。迄今为止，尚不清楚 TAVI 术后的血栓栓塞事件是否主要由血小板或凝血酶介导的凝块形成引起。因此，需要进一步的基础研究，为今后的临床试验设计提供指导。
目前，三项关于比较 TAVI 术后使用 DAPT 与 SAPT 的随机对照试验已完成。Ussia 等[38]将连续接受 TAVI 治疗的 79 例患者随机分为两组，在 TAVI 术前 1 d 随机接受 300 mg 负荷剂量的氯吡格雷，术后前 3 个月每日服用氯吡格雷 75 mg+阿司匹林 100 mg 终身（DAPT 组）或单独使用阿司匹林 100 mg（ASA 组），主要终点是不良心脑血管事件、任何原因引起的死亡、MI、严重卒中、紧急转换为手术或危及生命的出血。两组 30 d 和 6 个月的主要心脑血管不良事件的累积发生率分别为 14% 和 16%，DAPT 和 ASA 两组分别在 30 d（13% vs. 15%，P=0.71）和 6 个月（18% vs. 15%，P=0.85）的差异无统计学意义，未发现 TAVI 术后 3 个月内给予阿司匹林+氯吡格雷的策略优于单药阿司匹林。上述结果需在更大规模的随机对照试验中得到证实。SAT-TAVI 研究[39]将 120 例高危患者随机分为术后服用阿司匹林+氯吡格雷/噻氯匹定（DAPT）组和阿司匹林（ASA）组两组，该研究也未能检测出缺血或出血性终点的差异，两组间 30 d 卒中发生率差异无统计学意义（两组均为 1.7%），ASA 组的血管并发症发生率较低（13% vs. 5%，P=0.03）。之后，ARTE 试验[40]比较了 222 例接受 TAVI 手术的患者术后服用阿司匹林+氯吡格雷（DAPT 组）与阿司匹林单药（SAPT 组）治疗，主要终点是 3 个月内发生死亡、MI、卒中或短暂性脑缺血发作、严重或危及生命的出血事件。DAPT 组综合的死亡、MI、卒中或短暂性脑缺血发作、严重或危及生命的出血的发生率往往更高（15.3% vs. 7.2%）。3 个月时，两组在死亡率（DAPT： 6.3%，SAPT：3.6%，P=0.37）、MI（DAPT：3.6%，SAPT：0.9%，P=0.18）、卒中或短暂性脑缺血发作（DAPT： 2.7%，SAPT：0.9%，P=0.31）方面差异无统计学意义。DAPT 与较高的严重或危及生命的出血事件发生率相关（10.8% vs. 3.6%，P=0.038）。两组间 TAVI 术后瓣膜血流动力学状态无差异。对这 3 项研究中包括的 421 例患者进行 Meta 分析[41]发现，DAPT 和 SAPT 两组之间对比，卒中发生率和死亡率差异均无统计学意义。相比之下，DAPT 组发生危及生命的大出血几率较单用阿司匹林高 3 倍。综上所述，DAPT 不会降低 TAVI 后缺血事件的发生率，但会显著增加出血风险。
目前，还没有已完成的评估 TAVI 术后口服抗凝药物有效性和安全性的随机对照试验。一项来自 12 个中心的回顾性分析[36]，比较了 621 例伴有 AF 接受 TAVI 手术术后单纯口服抗凝药物或抗凝药物+SAPT/DAPT 治疗患者的预后。中位随访 13 个月后，两组的死亡率、卒中和 MI 发生率相似，说明同时使用抗血小板治疗似乎不会降低卒中、主要不良心血管事件或死亡的发生率。接受口服抗凝药物+抗血小板治疗的患者出现严重或危及生命的出血风险较高［24.4% vs. 14.9%，校正风险比（aHR）=1.85，95% 置信区间（CI）10.5～3.28，P=0.004］。FRANCE-TAVI 试验[42]报道了与长期死亡率和早期生物瓣膜功能障碍（bioprosthetic valve dysfunction，BVD）相关的因素，探讨 TAVI 术后口服抗凝药物的潜在益处和危害。研究发现，阿司匹林和氯吡格雷均未与死亡率独立相关。男性（aHR=1.63，95%CI 1.44～1.84，P<0.001）、AF 病史（aHR=1.41，95%CI 1.23～1.62，P<0.001）和慢性肾功能衰竭（aHR=1.37，95%CI 1.23～1.53；P<0.001）是最强的死亡率独立相关因素。出院后的抗凝治疗［校正优势比（aOR）=0.54，95%CI 0.35～0.82；P=0.005］和非股动脉入路（aOR=0.53，95%CI 0.28～1.02，P=0.049）与较低的 BVD 发生率独立相关，而慢性肾功能衰竭（aOR=1.46，95%CI 1.03～2.08，P=0.034）和瓣膜大小≤23 mm（aOR=3.43，95%CI 2.41～4.89，P<0.001）患者发生 BVD 风险较高。在 3 年随访中，性别、肾功能衰竭和 AF 对死亡率的影响最大。相反，抗凝治疗（主要用于 AF）降低了 TAVI 术后 BVD 的风险。这些数据表明，合并 AF 并行 TAVI 手术患者单独口服抗凝药物应该是首选治疗方法，因为额外的抗血小板治疗似乎不会降低血栓栓塞事件的风险，但会显著增加出血风险。
新型口服抗凝药物（novel oral anticoagulants，NOACs）的引入彻底改变了 AF 患者的管理策略。Dentali 等[43]的一项 Meta 分析，比较了 NOACs 与 VKA 对 AF 患者的影响，收集了总体和心血管死亡率、卒中或全身性栓塞、缺血性卒中、颅内出血以及 MI 的数据。分析结果显示，与 VKA 相比，NOACs 显著降低总死亡率（5.61% vs. 6.02%，RR=0.89，95%CI 0.83～0.96）、心血管死亡率（3.45% vs. 3.65%，RR=0.89，95%CI 0.82～0.98）和卒中或全身性栓塞（2.40% vs. 3.13%，RR=0.77，95%CI 0.70～0.86），大出血呈下降的趋势（RR=0.86，95%CI 0.72～1.02），颅内出血明显减少（RR=0.46，95%CI 0.39～0.56），没有观察到 MI 的差异。Seeger 等[44]对 272 例 TAVI 术后伴有 AF 的患者进行研究，比较阿哌沙班与 VKA 的安全性和有效性，与使用 VKA 相比，接受阿哌沙班治疗的患者早期安全性终点发生率显著降低（13.5% vs. 30.5%，P<0.01），并且术后 30 d（2.1% vs. 5.3%，P=0.17）和 12 个月（1.2% vs. 2.0%，P=0.73）的随访结果表明服用阿哌沙班患者卒中的发生率均较低。可见，TAVI 术后伴有 AF 的患者服用 NOACs 总体临床获益，至少不劣于 VKA，NOACs 有望作为 VKA 的替代物，用于预防 AF 患者的卒中和全身性栓塞，但还需要进一步经随机对照试验来验证 NOACs 的安全性和有效性。
5 结论
目前，在 TAVI 术后常规使用 DAPT 是经验性的而不是基于证据的。与 DAPT 相比，SAPT 似乎引起较少的出血，并且最终可能是那些在 TAVI 术后没有 DAPT 或口服抗凝药物指征患者的首选方案。虽然口服抗凝药物有可能减少生物瓣膜血栓形成，但可能与出血过多有关，而缺血性事件没有相应减少。在 AF 患者中，单独使用口服抗凝药物而不使用额外抗血小板药物的策略是当前研究的主题。该领域多项正在进行的随机对照试验将为 TAVI 术后最佳血栓预防策略指南及共识的更新提供理论依据。
利益冲突：无。
作者贡献：常超查资料，撰写文章；姜楠选定主题，修改及审定论文。