引用本文： 宋毅杰, 陈楠, 王子淮, 周健, 杨振宇, 刘伦旭. 经气腔内播散与肺腺癌临床病理特征及预后关系的系统评价与 Meta 分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(7): 625-632. doi: 10.7507/1007-4848.201904051 复制
肺癌仍然是全球女性死亡率最高、男性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。其中，肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的组织学亚型[2]。虽然目前肺腺癌的诊治有了明显进展，然而肺腺癌预后仍存在很大差异性[3]。筛查和鉴定肺腺癌术后预后因素，提前筛选出高风险肺腺癌人群进行治疗有助于提高肺腺癌预后[3]。目前在研究的影响肺腺癌术后预后的因素包括患者的肿瘤特征，如 CT 上实性成分比例、TNM 分期、血清癌胚抗原（CEA）水平等[4]，可以根据这些特征提前制定合适的手术方式或术后辅助治疗方式，以减少术后复发。目前对预后因素的鉴定仍不确定，因此，进一步寻找有效预后因素具有重要意义。
近年，不断出现肺腺癌在气腔内播散（STAS）的研究[5-15]，这有可能为我们提供了与术后复发相关的另一重要因素。在 2015 年世界卫生组织（WHO）指南[16]中提出，STAS 是一种位于肿瘤主体边缘之外而被肺实质包围且位于气腔内的癌细胞团，肿瘤病理类型常为微乳头型或实体型。一些作者认为 STAS 与行亚肺叶切除的早期肺腺癌术后复发有关[5, 17]。而对于肺叶切除，有研究者认为 STAS 是不良预后因素[11]，而其他研究者则认为没有影响[5, 17]。目前仅有个别 Meta 分析[18]探讨了非小细胞肺癌中 STAS 与预后的关系，尚无系统评价/Meta 分析探究在肺腺癌中 STAS 与患者预后的关系，特别是分别讨论接受肺叶切除术或亚肺叶切除术的早期肺腺癌。因此，本研究通过系统评价与 Meta 分析的方法，评估 STAS 对预后的影响以及评价其相关因素，为肺腺癌的手术及治疗决策提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
纳入标准：（1）研究类型：肺腺癌 STAS 与预后或临床病理特征关系的队列研究；（2）研究对象：行根治性手术切除，术后分期、种族、国籍、性别、年龄不限，无合并疾病；（3）干预措施：通过医生经验及国际指南为依据，选择合适的手术切除方式；（4）结局指标：术后最终病理结果为 STAS 阳性或阴性。
排除标准：（1）非中、英文文献；（2）重复发表的文献；（3）手术个案报道、文献回顾、期刊社论及综述性文献；（4）非发表于核心期刊及其以上级别的期刊研究；（5）无相关结局指标数据的研究；（6）没有确定数据资料的研究。
1.2 检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase 和 Web of Science 数据库，检索时间均从建库至 2019 年 3 月，收集关于肺腺癌 STAS 与预后或临床病理特征关系的研究，追溯纳入文献的参考文献，以补充获得相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式，英文检索词包括 spread through air spaces、STAS、intra-alveolar tumor spread、air space invasion、lung cancer、lung neoplasm、lung adenocarcinomas、non-small cell lung cancer、NSCLC 等。
1.3 文献筛选及资料提取
由两位研究人员独立筛选文献、提取数据并进行交叉核对，遇到分歧则与第三位研究人员讨论解决。缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读题目及摘要，排除明显不相关的文献后，进一步阅读文献全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：第一作者的姓氏、出版年份、研究对象来源、研究时间、样本量、分期、患者临床病理特点、手术类型、随访时间等特征。
1.4 文献方法学质量评价
队列研究独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评价，评价内容包括：（1）研究人群选择；（2）组间可比性；（3）暴露因素测量。NOS 评分 6 分以上为高质量研究。
1.5 统计学分析
通过 STATA 12.0（Stata Corporation，Texas，US）完成数据分析。采用 HR 及 95%CI 来评估肺腺癌 STAS 对 OS 和 DFS 的影响。采用比值比（OR）或均数差（MD）及其 95%CI 来评估肺腺癌 STAS 与临床病理特征的关系。纳入研究的异质性采用 Q 检验和 I2 检验，I2>50% 认为存在异质性。当存在异质性时时，采用随机效应模型进行数据合并；否则，我们选择固定效应模型。潜在发表偏倚采用 Egger 氏检验和 Begg 氏检验进行评估。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
从不同的数据库中总共确定了 144 篇研究。无关的结果（包括重复）被排除在外。仔细审查了 35 篇候选研究的全文，其中 10 篇研究被排除。最终纳入 20 篇原始研究[5, 7-9, 11-12, 14, 17, 19-30]。检索流程图见图 1。纳入研究的临床特征见表 1。最终有 6 225 例患者（其中 STAS 阳性患者 2 471 例，STAS 阴性患者 3 754 例）纳入分析。入选文献整体质量较高，NOS 评分为 6 分及 6 分以上；见表 2。
图1
文献筛选流程图
表1
纳入研究的主要特征
表2
纳入 20 个队列研究的 NOS 评分
2.2 Meta 分析结果
2.2.1 STAS 与临床及 CT 特征的关系
男性（OR=1.388，95%CI 1.136～1.696，P=0.001）、无吸烟史（OR=0.676，95%CI 0.544～0.840，P<0.001）、异常 CEA 水平（OR=2.106，95%CI 1.329～3.338，P=0.002）以及支气管含气征阴性（OR=0.682，95%CI 0.472～0.985，P=0.041）等与 STAS 显著相关，见表 3。
表3
与 STAS 相关的临床病理学特征
2.2.2 STAS 与病理情况及驱动基因突变的关系
病理 T2～T4 期患者比 T1 期患者有更多 STAS 阳性可能（OR=0.626，95%CI 0.517～0.758，P<0.001）。同时，N1～3 期患者比 N0 期有更多 STAS 阳性可能（OR=0.436，95%CI 0.286～0.664，P<0.001）。STAS 阳性在病理Ⅱ～Ⅳ期较病理Ⅰ期更为多见（OR=0.380，95%CI 0.276～0.523，P<0.001）。胸膜侵袭（OR=0.557，95%CI 0.401～0.774，P<0.001）、淋巴管侵袭（OR=0.271，95%CI 0.168～0.436，P<0.001）、血管侵犯（OR=0.418，95%CI 0.254～0.688，P=0.001）、周围神经的侵袭（OR=0.367，95%CI 0.136～0.995，P=0.049）和坏死（OR=0.379，95% CI 0.236～0.610，P<0.001）等因素导致更多 STAS 阳性的可能。11 项研究集中于研究肺腺癌亚型与 STAS 阳性的相关性。贴壁型生长模式（OR=4.708，95%CI 2.823～7.852，P<0.001）预示着更少腺癌 STAS 可能，而乳头状生长模式（OR=0.663，95%CI 0.553～0.795，P<0.001）、微乳头状生长模式（OR=0.130，95%CI 0.096～0.176，P<0.001）和实体型生长模式（OR=0.514，95%CI 0.345～0.767，P=0.001）患者的 STAS 阳性率较高。在驱动基因突变中，EGFR 突变（OR=0.542，95%CI 0.339～0.864，P=0.010）和 ALK 重排（OR=3.89，95%CI 2.216～6.828，P<0.001）均与 STAS 显著相关。
2.2.3 STAS 对 RFS 和 OS 的作用
最终有 16 项研究通过多因素分析探讨了 STAS 对 RFS 的影响 （表 4）。结果表明，STAS 阳性与不良 RFS 有明显相关性（HR=1.960，95%CI 1.718～2.237，P<0.001，图 2）。进一步亚组分析显示，在人种（亚洲人/非亚洲人）、样本量（<300/≥300）、分期（Ⅰ期/混合分期）亚组中，STAS 均与 RFS 显著相关。
表4
肿瘤中 STAS 与 OS 和 RFS 的联系
图2
STAS 与 RFS 和 OS 的联系
a：RFS；b：OS
共有 12 篇研究报道了 STAS 对 OS 的影响。STAS 阳性也与不良 OS 密切相关（HR=1.891，95%CI 1.389～2.574，P<0.001，图 2）。在 STAS 的亚组分析中，我们的结果表明亚洲人、样本量（包括样本量<300/≥300）、肿瘤分期（包括Ⅰ期及混合分期）亚组中，STAS 均对 OS 有显著影响，而非亚洲人则对 OS 的影响差异无统计学意义。
2.2.4 STAS 在Ⅰ期肺腺癌不同亚组中与 RFS 和 OS 的联系
我们单独对Ⅰ期肺腺癌进行了亚组分析，结果显示直径<2 cm（HR=2.344，95%CI 1.703～3.225，P<0.001，表 4）以及直径>2 cm（HR=2.571，95%CI 1.559～4.238，P<0.001），行肺叶切除（HR=1.636，95%CI 1.258～2.127，P<0.001）以及行亚肺叶切除（HR=3.549，95%CI 2.092～6.021，P<0.001）的Ⅰ期肺腺癌中 STAS 对 RFS 有不良影响（图 3）。同样，直径<2 cm（HR=2.489，95%CI 1.333～4.648，P=0.004）以及直径>2 cm（HR=4.162，95%CI 2.287～7.575，P<0.001）也显示 STAS 对 OS 有不良影响（表 4）。
图3
STAS 在 Ⅰ 期腺癌手术中与 RFS 的联系
a：肺叶切除术；b：亚肺叶切除术
2.3 偏倚分析
采用 Begg 氏漏斗图和 Egger 氏检验方法对纳入的研究进行发表偏倚的分析，剔除所有研究进行敏感性分析，未发现结果有重要变化，表明本研究分析的稳定性好，不存在明显发表偏倚。
3 讨论
肺腺癌的治疗仍然很棘手，特别是对于不同影像学特征或病理亚型腺癌。手术是早期腺癌的首选治疗方案，复发率或生存率则不尽相同[3]。2015 年以来，有研究陆续报道 STAS 在肺腺癌中是提示预后不良的因素[5-15]，且在早期腺癌中也发现 STAS[17]。因此，对各种肺腺癌患者 STAS 情况的全面了解有助于制定腺癌治疗的策略和对预后的进一步了解。
我们的Meta 分析结果表明，STAS 阳性的肺腺癌患者明显与不良 RFS 和 OS 有关。在亚组分析中，在亚洲人、样本量（包括样本量<300/≥300）、Ⅰ期、Ⅰ期<2 cm、Ⅰ期>2 cm 亚组中，STAS 对 OS 与 RFS 均有显著性影响。此外，在对 Ⅰ期腺癌手术切除方式的亚组分析中，我们发现不管行肺叶切除术或亚肺叶切除术，STAS 阳性均与不良的 RFS 密切相关。因此，即使行肺叶切除术的病理Ⅰ期患者，STAS 阳性可能作为术后辅助治疗的指征。
然而在纳入研究中，Kadota 等[5]指出，STAS 阳性与亚肺叶切除的高复发风险独立相关，但与行肺叶切除无关。Ren 等[18]的研究也支持这一观点。但 Kadota 等[5]并没有进一步验证两种手术类型的切缘距离与 STAS 阳性的关系。Ren 等[17]发现，当手术切缘距离超过 1.5 cm 时，手术切缘不再存在 STAS 阳性情况。在纳入的 Morimoto 等[7]的研究对镜下标本研究显示，STAS 病灶最远距离到肿瘤边缘距离平均（7.3±0.8）mm，表明术中足够切缘的必要性。手术边缘距离可能应足够宽，以避免潜在的 STAS 阳性切缘。
我们的研究还发现男性、有吸烟史、有肺癌家族史、异常 CEA 水平、支气管充气征阴性等特征均与 STAS 阳性相关。这些相关术前特征可能可以帮助我们术前评估患者 STAS 的可能，有助于术中手术切缘的选择。在可能的机制方面， STAS 作为一种生物学行为[25-27]，其发生可能与肿瘤基因及所接受外环境相关[27]，不同肿瘤基因突变或者接受不同的外环境可能单独或协同影响 STAS 的发生[14, 22, 29]，具体机制还期待未来进一步研究。
本研究仍存在一些不足之处。首先，在 OS 的 HR 合并后其异质性是显著的。异质性的潜在原因包括种族差异、部分研究规模偏小、患者来源等等。其次，由于我们只收录了英文出版物，因此存在潜在的语言偏倚风险。
综上所述，本研究结果显示 STAS 在肺腺癌患者中相关的预测因素及潜在的预后作用。在腺癌患者中，STAS 阳性与不良的 RFS、OS 密切相关，并鉴定了与腺癌 STAS 相关的临床病理特征。而且，在单独对Ⅰ期肺腺癌亚组分析后表明，无论Ⅰ期腺癌大小（直径<2 cm 或>2 cm）以及Ⅰ 期腺癌行亚肺叶切除或肺叶切除， STAS 对 RFS 均有不良影响；Ⅰ期腺癌直径<2 cm 或>2 cm 的亚组分析，同样说明 STAS 对 OS 有不良影响。进一步的标准化研究和更大的样本量以验证结论是必要的。
利益冲突：无。
肺癌仍然是全球女性死亡率最高、男性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。其中，肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的组织学亚型[2]。虽然目前肺腺癌的诊治有了明显进展，然而肺腺癌预后仍存在很大差异性[3]。筛查和鉴定肺腺癌术后预后因素，提前筛选出高风险肺腺癌人群进行治疗有助于提高肺腺癌预后[3]。目前在研究的影响肺腺癌术后预后的因素包括患者的肿瘤特征，如 CT 上实性成分比例、TNM 分期、血清癌胚抗原（CEA）水平等[4]，可以根据这些特征提前制定合适的手术方式或术后辅助治疗方式，以减少术后复发。目前对预后因素的鉴定仍不确定，因此，进一步寻找有效预后因素具有重要意义。
近年，不断出现肺腺癌在气腔内播散（STAS）的研究[5-15]，这有可能为我们提供了与术后复发相关的另一重要因素。在 2015 年世界卫生组织（WHO）指南[16]中提出，STAS 是一种位于肿瘤主体边缘之外而被肺实质包围且位于气腔内的癌细胞团，肿瘤病理类型常为微乳头型或实体型。一些作者认为 STAS 与行亚肺叶切除的早期肺腺癌术后复发有关[5, 17]。而对于肺叶切除，有研究者认为 STAS 是不良预后因素[11]，而其他研究者则认为没有影响[5, 17]。目前仅有个别 Meta 分析[18]探讨了非小细胞肺癌中 STAS 与预后的关系，尚无系统评价/Meta 分析探究在肺腺癌中 STAS 与患者预后的关系，特别是分别讨论接受肺叶切除术或亚肺叶切除术的早期肺腺癌。因此，本研究通过系统评价与 Meta 分析的方法，评估 STAS 对预后的影响以及评价其相关因素，为肺腺癌的手术及治疗决策提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
纳入标准：（1）研究类型：肺腺癌 STAS 与预后或临床病理特征关系的队列研究；（2）研究对象：行根治性手术切除，术后分期、种族、国籍、性别、年龄不限，无合并疾病；（3）干预措施：通过医生经验及国际指南为依据，选择合适的手术切除方式；（4）结局指标：术后最终病理结果为 STAS 阳性或阴性。
排除标准：（1）非中、英文文献；（2）重复发表的文献；（3）手术个案报道、文献回顾、期刊社论及综述性文献；（4）非发表于核心期刊及其以上级别的期刊研究；（5）无相关结局指标数据的研究；（6）没有确定数据资料的研究。
1.2 检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase 和 Web of Science 数据库，检索时间均从建库至 2019 年 3 月，收集关于肺腺癌 STAS 与预后或临床病理特征关系的研究，追溯纳入文献的参考文献，以补充获得相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式，英文检索词包括 spread through air spaces、STAS、intra-alveolar tumor spread、air space invasion、lung cancer、lung neoplasm、lung adenocarcinomas、non-small cell lung cancer、NSCLC 等。
1.3 文献筛选及资料提取
由两位研究人员独立筛选文献、提取数据并进行交叉核对，遇到分歧则与第三位研究人员讨论解决。缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读题目及摘要，排除明显不相关的文献后，进一步阅读文献全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容包括：第一作者的姓氏、出版年份、研究对象来源、研究时间、样本量、分期、患者临床病理特点、手术类型、随访时间等特征。
1.4 文献方法学质量评价
队列研究独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评价，评价内容包括：（1）研究人群选择；（2）组间可比性；（3）暴露因素测量。NOS 评分 6 分以上为高质量研究。
1.5 统计学分析
通过 STATA 12.0（Stata Corporation，Texas，US）完成数据分析。采用 HR 及 95%CI 来评估肺腺癌 STAS 对 OS 和 DFS 的影响。采用比值比（OR）或均数差（MD）及其 95%CI 来评估肺腺癌 STAS 与临床病理特征的关系。纳入研究的异质性采用 Q 检验和 I2 检验，I2>50% 认为存在异质性。当存在异质性时时，采用随机效应模型进行数据合并；否则，我们选择固定效应模型。潜在发表偏倚采用 Egger 氏检验和 Begg 氏检验进行评估。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
从不同的数据库中总共确定了 144 篇研究。无关的结果（包括重复）被排除在外。仔细审查了 35 篇候选研究的全文，其中 10 篇研究被排除。最终纳入 20 篇原始研究[5, 7-9, 11-12, 14, 17, 19-30]。检索流程图见图 1。纳入研究的临床特征见表 1。最终有 6 225 例患者（其中 STAS 阳性患者 2 471 例，STAS 阴性患者 3 754 例）纳入分析。入选文献整体质量较高，NOS 评分为 6 分及 6 分以上；见表 2。
图1
文献筛选流程图
表1
纳入研究的主要特征
表2
纳入 20 个队列研究的 NOS 评分
2.2 Meta 分析结果
2.2.1 STAS 与临床及 CT 特征的关系
男性（OR=1.388，95%CI 1.136～1.696，P=0.001）、无吸烟史（OR=0.676，95%CI 0.544～0.840，P<0.001）、异常 CEA 水平（OR=2.106，95%CI 1.329～3.338，P=0.002）以及支气管含气征阴性（OR=0.682，95%CI 0.472～0.985，P=0.041）等与 STAS 显著相关，见表 3。
表3
与 STAS 相关的临床病理学特征
2.2.2 STAS 与病理情况及驱动基因突变的关系
病理 T2～T4 期患者比 T1 期患者有更多 STAS 阳性可能（OR=0.626，95%CI 0.517～0.758，P<0.001）。同时，N1～3 期患者比 N0 期有更多 STAS 阳性可能（OR=0.436，95%CI 0.286～0.664，P<0.001）。STAS 阳性在病理Ⅱ～Ⅳ期较病理Ⅰ期更为多见（OR=0.380，95%CI 0.276～0.523，P<0.001）。胸膜侵袭（OR=0.557，95%CI 0.401～0.774，P<0.001）、淋巴管侵袭（OR=0.271，95%CI 0.168～0.436，P<0.001）、血管侵犯（OR=0.418，95%CI 0.254～0.688，P=0.001）、周围神经的侵袭（OR=0.367，95%CI 0.136～0.995，P=0.049）和坏死（OR=0.379，95% CI 0.236～0.610，P<0.001）等因素导致更多 STAS 阳性的可能。11 项研究集中于研究肺腺癌亚型与 STAS 阳性的相关性。贴壁型生长模式（OR=4.708，95%CI 2.823～7.852，P<0.001）预示着更少腺癌 STAS 可能，而乳头状生长模式（OR=0.663，95%CI 0.553～0.795，P<0.001）、微乳头状生长模式（OR=0.130，95%CI 0.096～0.176，P<0.001）和实体型生长模式（OR=0.514，95%CI 0.345～0.767，P=0.001）患者的 STAS 阳性率较高。在驱动基因突变中，EGFR 突变（OR=0.542，95%CI 0.339～0.864，P=0.010）和 ALK 重排（OR=3.89，95%CI 2.216～6.828，P<0.001）均与 STAS 显著相关。
2.2.3 STAS 对 RFS 和 OS 的作用
最终有 16 项研究通过多因素分析探讨了 STAS 对 RFS 的影响 （表 4）。结果表明，STAS 阳性与不良 RFS 有明显相关性（HR=1.960，95%CI 1.718～2.237，P<0.001，图 2）。进一步亚组分析显示，在人种（亚洲人/非亚洲人）、样本量（<300/≥300）、分期（Ⅰ期/混合分期）亚组中，STAS 均与 RFS 显著相关。
表4
肿瘤中 STAS 与 OS 和 RFS 的联系
图2
STAS 与 RFS 和 OS 的联系
a：RFS；b：OS
共有 12 篇研究报道了 STAS 对 OS 的影响。STAS 阳性也与不良 OS 密切相关（HR=1.891，95%CI 1.389～2.574，P<0.001，图 2）。在 STAS 的亚组分析中，我们的结果表明亚洲人、样本量（包括样本量<300/≥300）、肿瘤分期（包括Ⅰ期及混合分期）亚组中，STAS 均对 OS 有显著影响，而非亚洲人则对 OS 的影响差异无统计学意义。
2.2.4 STAS 在Ⅰ期肺腺癌不同亚组中与 RFS 和 OS 的联系
我们单独对Ⅰ期肺腺癌进行了亚组分析，结果显示直径<2 cm（HR=2.344，95%CI 1.703～3.225，P<0.001，表 4）以及直径>2 cm（HR=2.571，95%CI 1.559～4.238，P<0.001），行肺叶切除（HR=1.636，95%CI 1.258～2.127，P<0.001）以及行亚肺叶切除（HR=3.549，95%CI 2.092～6.021，P<0.001）的Ⅰ期肺腺癌中 STAS 对 RFS 有不良影响（图 3）。同样，直径<2 cm（HR=2.489，95%CI 1.333～4.648，P=0.004）以及直径>2 cm（HR=4.162，95%CI 2.287～7.575，P<0.001）也显示 STAS 对 OS 有不良影响（表 4）。
图3
STAS 在 Ⅰ 期腺癌手术中与 RFS 的联系
a：肺叶切除术；b：亚肺叶切除术
2.3 偏倚分析
采用 Begg 氏漏斗图和 Egger 氏检验方法对纳入的研究进行发表偏倚的分析，剔除所有研究进行敏感性分析，未发现结果有重要变化，表明本研究分析的稳定性好，不存在明显发表偏倚。
3 讨论
肺腺癌的治疗仍然很棘手，特别是对于不同影像学特征或病理亚型腺癌。手术是早期腺癌的首选治疗方案，复发率或生存率则不尽相同[3]。2015 年以来，有研究陆续报道 STAS 在肺腺癌中是提示预后不良的因素[5-15]，且在早期腺癌中也发现 STAS[17]。因此，对各种肺腺癌患者 STAS 情况的全面了解有助于制定腺癌治疗的策略和对预后的进一步了解。
我们的Meta 分析结果表明，STAS 阳性的肺腺癌患者明显与不良 RFS 和 OS 有关。在亚组分析中，在亚洲人、样本量（包括样本量<300/≥300）、Ⅰ期、Ⅰ期<2 cm、Ⅰ期>2 cm 亚组中，STAS 对 OS 与 RFS 均有显著性影响。此外，在对 Ⅰ期腺癌手术切除方式的亚组分析中，我们发现不管行肺叶切除术或亚肺叶切除术，STAS 阳性均与不良的 RFS 密切相关。因此，即使行肺叶切除术的病理Ⅰ期患者，STAS 阳性可能作为术后辅助治疗的指征。
然而在纳入研究中，Kadota 等[5]指出，STAS 阳性与亚肺叶切除的高复发风险独立相关，但与行肺叶切除无关。Ren 等[18]的研究也支持这一观点。但 Kadota 等[5]并没有进一步验证两种手术类型的切缘距离与 STAS 阳性的关系。Ren 等[17]发现，当手术切缘距离超过 1.5 cm 时，手术切缘不再存在 STAS 阳性情况。在纳入的 Morimoto 等[7]的研究对镜下标本研究显示，STAS 病灶最远距离到肿瘤边缘距离平均（7.3±0.8）mm，表明术中足够切缘的必要性。手术边缘距离可能应足够宽，以避免潜在的 STAS 阳性切缘。
我们的研究还发现男性、有吸烟史、有肺癌家族史、异常 CEA 水平、支气管充气征阴性等特征均与 STAS 阳性相关。这些相关术前特征可能可以帮助我们术前评估患者 STAS 的可能，有助于术中手术切缘的选择。在可能的机制方面， STAS 作为一种生物学行为[25-27]，其发生可能与肿瘤基因及所接受外环境相关[27]，不同肿瘤基因突变或者接受不同的外环境可能单独或协同影响 STAS 的发生[14, 22, 29]，具体机制还期待未来进一步研究。
本研究仍存在一些不足之处。首先，在 OS 的 HR 合并后其异质性是显著的。异质性的潜在原因包括种族差异、部分研究规模偏小、患者来源等等。其次，由于我们只收录了英文出版物，因此存在潜在的语言偏倚风险。
综上所述，本研究结果显示 STAS 在肺腺癌患者中相关的预测因素及潜在的预后作用。在腺癌患者中，STAS 阳性与不良的 RFS、OS 密切相关，并鉴定了与腺癌 STAS 相关的临床病理特征。而且，在单独对Ⅰ期肺腺癌亚组分析后表明，无论Ⅰ期腺癌大小（直径<2 cm 或>2 cm）以及Ⅰ 期腺癌行亚肺叶切除或肺叶切除， STAS 对 RFS 均有不良影响；Ⅰ期腺癌直径<2 cm 或>2 cm 的亚组分析，同样说明 STAS 对 OS 有不良影响。进一步的标准化研究和更大的样本量以验证结论是必要的。
利益冲突：无。
