Williams 综合征是一种先天性多系统疾病，由弹性蛋白缺乏引起的心血管异常是 Williams 综合征患者发病和死亡的主要原因。近期研究发现，80% 的 Williams 综合征患者存在心血管异常，其中大多数为动脉狭窄，尤以主动脉瓣上狭窄和肺动脉狭窄多见。手术是治疗动脉狭窄的主要手段，而且多数中心的主动脉瓣上狭窄手术结果良好，但经导管介入治疗动脉狭窄的效果仍不明显，肺动脉重建对周围肺动脉狭窄有良好的治疗效果。遗传诊断、手术技术和治疗方案的进步有望显著改善这些患者的心血管结局。本文就 Williams 综合征合并心血管病的最新研究进展作一综述。
引用本文： 周建荣, 陈寄梅. Williams综合征合并心血管疾病研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27(8): 972-976. doi: 10.7507/1007-4848.201908013 复制
Williams 综合征（Williams syndrome，WS）也被称为 Williams-Beuren 综合征（Williams-Beuren syndrome，WBS），是一种先天性疾病，涉及心血管系统、内分泌系统和中枢神经系统等多个系统，活产婴儿的发病率约为 1/10 000[1]。该综合征由 7 号染色体长臂近端（7q11.23）缺失引起，常见缺失区域约为 1.55～1.83 Mb[2]，涉及包括 ELN 在内的 26～28 个基因，几乎都是新发病例，偶尔有家族史的报道[3]。
1 Williams 综合征的遗传学机制
Williams 综合征患者缺失的染色体被称为 Williams 综合征染色体区域，该区域两侧是由高度同源的基因簇和假基因组成的低复制重复区域，由于这些侧翼重复区域之间高度的序列同源性以及它们之间的邻近性，使得配子在减数分裂过程中容易发生错位；如果出现不对等交叉，则该区域就会被删除[4]。这种缺失要么父源性，要么母源性。
尽管目前在遗传方面 Williams 综合征取得了研究进展，但仍然无法解释在患者中观察到的显著的表型差异，可能与未缺失等位基因的多态性、缺失对邻近基因表达的影响及修饰基因有关。
2 弹性蛋白在心血管中的作用
编码弹性蛋白的 ELN 基因通常位于染色体缺失区域的中间，缺失一个 ELN 等位基因引起弹性蛋白表达下降是导致 Williams 综合征心血管异常的主要原因[5]。弹性蛋白约占主动脉干重的 50%，是动脉血管壁的主要组成部分之一。弹性蛋白具有扩张和回缩作用，使得动脉在心脏收缩期扩张以储存能量，并在心脏舒张后回缩释放储存的能量。弹性蛋白的这一特性通过 Windkessel 效应提高心血管系统的效率。Windkessel 效应是一种物理现象，通过这种物理现象，人体动脉可以将不连续的、脉冲式的能量储存起来，然后以连续流动的形式释放出来[6]。此外 Windkessel 效应可降低心脏的后负荷，对舒张期冠状动脉灌注至关重要，从而影响心室功能。
已有研究[7-8]报道称弹性蛋白单倍体功能不全导致血管平滑肌细胞增生并向血管内皮下迁移，引起血管腔阻塞和动脉狭窄。然而，Jiao 等[9]的研究表明，在弹性蛋白单倍体功能不全和中度血管病变的情况下，主动脉腔狭窄的主要决定因素是周向生长受限，而不是血管平滑肌细胞的增殖。这代表着对 Williams 综合征动脉狭窄病理生理学的理解发生了重大转变，这可能会改变未来的医学治疗方法。
3 Williams 综合征心血管病变
Williams 综合征患者的心血管异常大多数为狭窄性病变，是患者发病和死亡的主要原因[3]。大约 80% 的 Williams 综合征患者存在心血管缺陷，在 1 岁以内的患者群体中比例增加到 93%[10]。
主动脉瓣上狭窄（supravalvular aortic stenosis，SVAS）是 Williams 综合征患者最常见的心血管异常[11]。据报道，Williams 综合征患者的 SVAS 发生率为 45%～75%[11-14]，其中最常见的两种类型为：主动脉窦管连接处局限性沙漏样狭窄和升主动脉弥漫性长段狭窄[15]，以前者更为常见，占 75%[16]。虽然 SVAS 可以单独发生，但它常常合并其它心血管病变，Hornik 等[17]的研究显示 75% 的 SVAS 患者合并≥1 个相关的先天性心脏异常。Pham 等[18]在对 242 例 Williams 综合征患者进行心导管置入术或手术的报道中发现，58% 的 Williams 综合征儿童 SVAS 与肺动脉狭窄（pulmonary artery stenosis，PAS）或主动脉弓异常同时存在。在多达 45% 的 Williams 综合征患者中可见 SVAS 合并冠状动脉异常，包括冠状动脉开口狭窄和血管扩张[11]，这可能是导致 Williams 综合征患者猝死的原因之一[19]。
PAS 是 Williams 综合征中另一常见的心血管异常[11]。Williams 综合征患者 PAS 的发病率取决于患者的年龄，在出生后的第 1 年发病率最高[10]。据报告，Williams 综合征患者的 PAS 发病率为 37%～75%，大多数研究[11, 20]报告的发病率约为 40%。PAS 最常见于分支和周围肺动脉，也可发生肺动脉瓣上狭窄，但较少见，约有 12% 的 Williams 综合征患者发生肺动脉瓣上狭窄[11]，其中 20% 发生在出生后第 1 年[10]。研究[21]表明，Williams 综合征患者左室流出道狭窄可保持稳定，但也可出现进展，尤其是在出生后的前 5 年。然而，右室流出道梗阻，尤其是周围性 PAS，往往会自行消退[22]，这可能与出生后动脉内张力的变化有关。正常情况下，肺血管阻力恢复正常时，肺动脉弹性蛋白的浓度在出生后的几个月内逐渐下降。从理论上讲，肺动脉压力的降低使肺动脉内侧张力下降，降低了弹性蛋白的作用。随着患者的成长，动脉狭窄得到改善。
其它非结构性心血管问题在 Williams 综合征患者中也很常见。其中，高血压是最常见的，发生在 40%～50% 的 Williams 综合征患者中[23]。肾动脉狭窄可能是高血压的一个重要原因，约 7%～58% 的 Williams 综合征患者发生肾动脉狭窄[11, 24-25]。然而，仍有相当一部分患者患高血压的病因未明确[26]。值得注意的是，NCF1 基因的缺失可使患者患高血压的风险降低[27]。另一个不太常见但应高度关注的问题是 Williams 综合征患者猝死的风险显著增加，其猝死的发生率是普通人群的 25～100 倍[28]，其原因尚不完全清楚。13% 的 Williams 综合征患者心电图上校正的 QT（QTc）间期延长[29]，这可能是冠状动脉异常外的又一个导致猝死风险增加的因素[30]。Williams 综合征患者在出生后的前 5 年心血管病情变化较大，故应注意监测，同时还应重视预防患者发生猝死。此外 NCF1 基因的发现也为高血压患者的治疗提供了新的研究思路。
4 遗传学诊断
由于 Williams 综合征患者临床表型差异大，而且有些患者表型不典型，仅依靠临床评分系统（Lowery 评分法和美国儿科学诊断评分法）难以确诊，故目前依旧通过更加快速、准确的遗传学检查来确诊。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术仍是目前实验室使用最广泛的检测方法，其它检测方法还包括：染色体芯片分析（chromosomal microarray analysis，CMA）技术、多重链接探针扩增（multiplex ligation dependent probe amplification，MLPA）技术、定量聚合酶链式反应（quantitative polymerase chain reaction assay，qPCR）技术，其中 CMA 技术可检出存在“非典型”缺失患者的缺失基因。随着技术的发展，目前已实现快速产前诊断的能力[31]。
5 治疗
5.1 药物治疗
药物治疗 Williams 综合征心血管疾病主要是针对高血压的治疗。在考虑高血压及其后续治疗时，必须确定是否存在肾动脉狭窄。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）通常是普通人群高血压的一线治疗方法，但肾动脉狭窄是 ACEI 的相对禁忌证，因为 ACEI 有导致肾功能不全的风险[32]。二氢吡啶类钙通道阻滞剂通常是治疗 Williams 综合征高血压的一线药物，因为它们能有效控制血压，而且当存在肾动脉狭窄时没有风险[33]。β 受体阻滞剂是高血压治疗的另一种选择，它们能降低潜在的心律失常和猝死的风险。最近，Owens 等[34]报道了在弹性蛋白基因杂合子（ELN–/+）小鼠模型中对肾血流动力学和血压的研究中得出的重要发现：尽管杂合子小鼠的血压与野生型对照组小鼠相似，但肾血管阻力增加，肾血流量降低，所以在治疗时应尽量避免使用会影响肾功能的药物。
到目前为止，针对 Williams 综合征患者动脉狭窄相关的血管异常的药物疗效及安全性仍需进一步研究。然而，最近对弹性蛋白单倍性不足小鼠模型的多项研究[35-37]结果表明有希望为患者就弹性蛋白不足引起的动脉狭窄提供有效的药物治疗。
5.2 外科治疗
针对 Williams 综合征中出现的各种心血管异常，目前主要行外科或导管治疗，其中 75% 的患者在 5 岁之前就接受过外科治疗[11]。
5.2.1 手术指征
在 SVAS 不伴随冠状动脉异常和主动脉瓣反流时的手术指征为左心室流出道压差>50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[38]。在合并其它心血管畸形时应综合考虑患者情况再决定是否手术，总的原则是尽量在左心室出现代偿性肥厚重构之前进行外科手术干预。
5.2.2 手术方式
常用手术方法包括：（1）McGoon 修补法：即单窦法，切开 SVAS 部位至无冠窦中点，将补片修剪成菱形连续缝合扩大狭窄的主动脉及无冠窦。（2）Doty 修补法：即双窦法，采用倒 Y 型切口切开无冠窦、右冠窦，人工补片修剪成裤衩形状，连续缝合重建主动脉窦部，同时可根据主动脉狭窄范围延长补片修补，改善狭窄。（3）3-patch 修补法：Brom 等对三个主动脉窦均行补片修补扩大，方法是将三个人工补片修剪成三角形，分别扩大各个主动脉窦。（4）主动脉切除、吻合法：Myers 等为了避免使用人工补片进行主动脉重建，在切除狭窄的主动脉后，分别在主动脉窦部以及升主动脉行纵行切口，将主动脉旋转进行吻合。
5.2.3 手术效果对比
理论上讲 3-patch 修补法使得主动脉窦修补更具有对称性，术后出现主动脉瓣反流和残余压差的几率降低[39]。但是，最近 Roemers 等[40]报道了 49 例（49% 诊断为 Williams 综合征）患者接受 SVAS 修复并随访长达 52 年的单中心经验，他们发现对称手术（3-patch 修补法）与非对称手术（McGoon 修补法和 Doty 修补法）的结果并没有差异。无论采用哪种手术方法，影响手术效果的关键还是补片的大小[41]。如果补片过大，会减小主动脉瓣对合面积，术后出现瓣膜反流，甚至压迫肺动脉；如果补片过小，可能会出现主动脉再次狭窄，增加再次手术的风险。手术后主动脉根部直径应该与正常 Z 值相近，压差应该<20 mm Hg，并且主动脉瓣反流尽可能小。
5.2.4 手术预后
在一个含有 41% Williams 综合征患者的队列研究[39]中，Williams 综合征合并 SVAS 患者术后 5 年、10 年和 20 年生存率分别为 90%±7%、84%±9%、82%±10%。对于弥漫型 SVAS，一些文献报道多达 35% 的患者需要再次手术干预。与普通人群行相同手术相比，接受心脏手术的 Williams 综合征患者发生重大心血管不良事件（院内死亡、心脏骤停或术后机械循环支持）的风险显著增加[17]。Williams 综合征合并 SVAS，外科手术矫治疗效肯定，不合并肺动脉远端狭窄者远期疗效满意，合并肺动脉远端狭窄者，手术效果差，应慎重选择是否手术治疗[42]。
对 PAS 的干预主要是经导管治疗[11]，Geggel 等[43]首次报道了一组 Williams 综合征患者采用该方法。然而，文献报道称对 Williams 综合征患者行导管扩张治疗 PAS 并没有获得特别令人信服的益处。在 Geggel 的报告中，通过对狭窄的肺动脉行球囊扩张，患者的平均右心室压力并没有改变，此外，在 39 例因 PAS 行经导管肺动脉扩张术的患者中，右心室压力与主动脉压力的比值仅在 4 例患者中下降超过 20%。随后，Cunningham 等[44]报道了 69 例（含 23 例 Williams 综合征）患者因 PAS 行经导管扩张，结果在 Williams 综合征患者中，右心室压力与主动脉压力的比值并没有改变。Williams 综合征患者经导管支架植入术常引起明显的新内膜增生反应，导致更严重的动脉狭窄[45]。因此，Williams 综合征患者应尽量避免支架植入。与经导管介入治疗的结果相比，经外科多层肺动脉重建应是 Williams 综合征患者治疗 PAS 的首选策略[46]。
心脏移植是许多先天性心脏病患者的一种治疗选择。直到 2016 年，González-López 等[47]才报道了首例 Williams 综合征患者心脏移植病例。但由于 Williams 综合征患者常合并严重的 PAS 和 SVAS 而明显增加心脏后负荷，因此大多数 Williams 综合征患者并不适合行心脏移植术。
6 总结与展望
绝大多数 Williams 综合征患者都存在心血管异常，且常需要外科手术干预。外科技术的进步显著减轻了这类患者的心血管疾病负担，并改善了患者的生活质量和预后。最近多项相关动物模型研究结果表明，动脉狭窄有望得到有效的药物治疗。同时组织工程血管正在研发中，或许将成为外科治疗严重动脉狭窄的新选择。此外，随着基因检测技术的不断提高，未来可能会从基因水平预测患者的病情变化与结局，进一步明确病情发生发展机制及患者临床表型差异大等问题。
利益冲突：无。
作者贡献：周建荣负责论文设计及初稿撰写；陈寄梅负责论文审稿及修改。
Williams 综合征（Williams syndrome，WS）也被称为 Williams-Beuren 综合征（Williams-Beuren syndrome，WBS），是一种先天性疾病，涉及心血管系统、内分泌系统和中枢神经系统等多个系统，活产婴儿的发病率约为 1/10 000[1]。该综合征由 7 号染色体长臂近端（7q11.23）缺失引起，常见缺失区域约为 1.55～1.83 Mb[2]，涉及包括 ELN 在内的 26～28 个基因，几乎都是新发病例，偶尔有家族史的报道[3]。
1 Williams 综合征的遗传学机制
Williams 综合征患者缺失的染色体被称为 Williams 综合征染色体区域，该区域两侧是由高度同源的基因簇和假基因组成的低复制重复区域，由于这些侧翼重复区域之间高度的序列同源性以及它们之间的邻近性，使得配子在减数分裂过程中容易发生错位；如果出现不对等交叉，则该区域就会被删除[4]。这种缺失要么父源性，要么母源性。
尽管目前在遗传方面 Williams 综合征取得了研究进展，但仍然无法解释在患者中观察到的显著的表型差异，可能与未缺失等位基因的多态性、缺失对邻近基因表达的影响及修饰基因有关。
2 弹性蛋白在心血管中的作用
编码弹性蛋白的 ELN 基因通常位于染色体缺失区域的中间，缺失一个 ELN 等位基因引起弹性蛋白表达下降是导致 Williams 综合征心血管异常的主要原因[5]。弹性蛋白约占主动脉干重的 50%，是动脉血管壁的主要组成部分之一。弹性蛋白具有扩张和回缩作用，使得动脉在心脏收缩期扩张以储存能量，并在心脏舒张后回缩释放储存的能量。弹性蛋白的这一特性通过 Windkessel 效应提高心血管系统的效率。Windkessel 效应是一种物理现象，通过这种物理现象，人体动脉可以将不连续的、脉冲式的能量储存起来，然后以连续流动的形式释放出来[6]。此外 Windkessel 效应可降低心脏的后负荷，对舒张期冠状动脉灌注至关重要，从而影响心室功能。
已有研究[7-8]报道称弹性蛋白单倍体功能不全导致血管平滑肌细胞增生并向血管内皮下迁移，引起血管腔阻塞和动脉狭窄。然而，Jiao 等[9]的研究表明，在弹性蛋白单倍体功能不全和中度血管病变的情况下，主动脉腔狭窄的主要决定因素是周向生长受限，而不是血管平滑肌细胞的增殖。这代表着对 Williams 综合征动脉狭窄病理生理学的理解发生了重大转变，这可能会改变未来的医学治疗方法。
3 Williams 综合征心血管病变
Williams 综合征患者的心血管异常大多数为狭窄性病变，是患者发病和死亡的主要原因[3]。大约 80% 的 Williams 综合征患者存在心血管缺陷，在 1 岁以内的患者群体中比例增加到 93%[10]。
主动脉瓣上狭窄（supravalvular aortic stenosis，SVAS）是 Williams 综合征患者最常见的心血管异常[11]。据报道，Williams 综合征患者的 SVAS 发生率为 45%～75%[11-14]，其中最常见的两种类型为：主动脉窦管连接处局限性沙漏样狭窄和升主动脉弥漫性长段狭窄[15]，以前者更为常见，占 75%[16]。虽然 SVAS 可以单独发生，但它常常合并其它心血管病变，Hornik 等[17]的研究显示 75% 的 SVAS 患者合并≥1 个相关的先天性心脏异常。Pham 等[18]在对 242 例 Williams 综合征患者进行心导管置入术或手术的报道中发现，58% 的 Williams 综合征儿童 SVAS 与肺动脉狭窄（pulmonary artery stenosis，PAS）或主动脉弓异常同时存在。在多达 45% 的 Williams 综合征患者中可见 SVAS 合并冠状动脉异常，包括冠状动脉开口狭窄和血管扩张[11]，这可能是导致 Williams 综合征患者猝死的原因之一[19]。
PAS 是 Williams 综合征中另一常见的心血管异常[11]。Williams 综合征患者 PAS 的发病率取决于患者的年龄，在出生后的第 1 年发病率最高[10]。据报告，Williams 综合征患者的 PAS 发病率为 37%～75%，大多数研究[11, 20]报告的发病率约为 40%。PAS 最常见于分支和周围肺动脉，也可发生肺动脉瓣上狭窄，但较少见，约有 12% 的 Williams 综合征患者发生肺动脉瓣上狭窄[11]，其中 20% 发生在出生后第 1 年[10]。研究[21]表明，Williams 综合征患者左室流出道狭窄可保持稳定，但也可出现进展，尤其是在出生后的前 5 年。然而，右室流出道梗阻，尤其是周围性 PAS，往往会自行消退[22]，这可能与出生后动脉内张力的变化有关。正常情况下，肺血管阻力恢复正常时，肺动脉弹性蛋白的浓度在出生后的几个月内逐渐下降。从理论上讲，肺动脉压力的降低使肺动脉内侧张力下降，降低了弹性蛋白的作用。随着患者的成长，动脉狭窄得到改善。
其它非结构性心血管问题在 Williams 综合征患者中也很常见。其中，高血压是最常见的，发生在 40%～50% 的 Williams 综合征患者中[23]。肾动脉狭窄可能是高血压的一个重要原因，约 7%～58% 的 Williams 综合征患者发生肾动脉狭窄[11, 24-25]。然而，仍有相当一部分患者患高血压的病因未明确[26]。值得注意的是，NCF1 基因的缺失可使患者患高血压的风险降低[27]。另一个不太常见但应高度关注的问题是 Williams 综合征患者猝死的风险显著增加，其猝死的发生率是普通人群的 25～100 倍[28]，其原因尚不完全清楚。13% 的 Williams 综合征患者心电图上校正的 QT（QTc）间期延长[29]，这可能是冠状动脉异常外的又一个导致猝死风险增加的因素[30]。Williams 综合征患者在出生后的前 5 年心血管病情变化较大，故应注意监测，同时还应重视预防患者发生猝死。此外 NCF1 基因的发现也为高血压患者的治疗提供了新的研究思路。
4 遗传学诊断
由于 Williams 综合征患者临床表型差异大，而且有些患者表型不典型，仅依靠临床评分系统（Lowery 评分法和美国儿科学诊断评分法）难以确诊，故目前依旧通过更加快速、准确的遗传学检查来确诊。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技术仍是目前实验室使用最广泛的检测方法，其它检测方法还包括：染色体芯片分析（chromosomal microarray analysis，CMA）技术、多重链接探针扩增（multiplex ligation dependent probe amplification，MLPA）技术、定量聚合酶链式反应（quantitative polymerase chain reaction assay，qPCR）技术，其中 CMA 技术可检出存在“非典型”缺失患者的缺失基因。随着技术的发展，目前已实现快速产前诊断的能力[31]。
5 治疗
5.1 药物治疗
药物治疗 Williams 综合征心血管疾病主要是针对高血压的治疗。在考虑高血压及其后续治疗时，必须确定是否存在肾动脉狭窄。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）通常是普通人群高血压的一线治疗方法，但肾动脉狭窄是 ACEI 的相对禁忌证，因为 ACEI 有导致肾功能不全的风险[32]。二氢吡啶类钙通道阻滞剂通常是治疗 Williams 综合征高血压的一线药物，因为它们能有效控制血压，而且当存在肾动脉狭窄时没有风险[33]。β 受体阻滞剂是高血压治疗的另一种选择，它们能降低潜在的心律失常和猝死的风险。最近，Owens 等[34]报道了在弹性蛋白基因杂合子（ELN–/+）小鼠模型中对肾血流动力学和血压的研究中得出的重要发现：尽管杂合子小鼠的血压与野生型对照组小鼠相似，但肾血管阻力增加，肾血流量降低，所以在治疗时应尽量避免使用会影响肾功能的药物。
到目前为止，针对 Williams 综合征患者动脉狭窄相关的血管异常的药物疗效及安全性仍需进一步研究。然而，最近对弹性蛋白单倍性不足小鼠模型的多项研究[35-37]结果表明有希望为患者就弹性蛋白不足引起的动脉狭窄提供有效的药物治疗。
5.2 外科治疗
针对 Williams 综合征中出现的各种心血管异常，目前主要行外科或导管治疗，其中 75% 的患者在 5 岁之前就接受过外科治疗[11]。
5.2.1 手术指征
在 SVAS 不伴随冠状动脉异常和主动脉瓣反流时的手术指征为左心室流出道压差>50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[38]。在合并其它心血管畸形时应综合考虑患者情况再决定是否手术，总的原则是尽量在左心室出现代偿性肥厚重构之前进行外科手术干预。
5.2.2 手术方式
常用手术方法包括：（1）McGoon 修补法：即单窦法，切开 SVAS 部位至无冠窦中点，将补片修剪成菱形连续缝合扩大狭窄的主动脉及无冠窦。（2）Doty 修补法：即双窦法，采用倒 Y 型切口切开无冠窦、右冠窦，人工补片修剪成裤衩形状，连续缝合重建主动脉窦部，同时可根据主动脉狭窄范围延长补片修补，改善狭窄。（3）3-patch 修补法：Brom 等对三个主动脉窦均行补片修补扩大，方法是将三个人工补片修剪成三角形，分别扩大各个主动脉窦。（4）主动脉切除、吻合法：Myers 等为了避免使用人工补片进行主动脉重建，在切除狭窄的主动脉后，分别在主动脉窦部以及升主动脉行纵行切口，将主动脉旋转进行吻合。
5.2.3 手术效果对比
理论上讲 3-patch 修补法使得主动脉窦修补更具有对称性，术后出现主动脉瓣反流和残余压差的几率降低[39]。但是，最近 Roemers 等[40]报道了 49 例（49% 诊断为 Williams 综合征）患者接受 SVAS 修复并随访长达 52 年的单中心经验，他们发现对称手术（3-patch 修补法）与非对称手术（McGoon 修补法和 Doty 修补法）的结果并没有差异。无论采用哪种手术方法，影响手术效果的关键还是补片的大小[41]。如果补片过大，会减小主动脉瓣对合面积，术后出现瓣膜反流，甚至压迫肺动脉；如果补片过小，可能会出现主动脉再次狭窄，增加再次手术的风险。手术后主动脉根部直径应该与正常 Z 值相近，压差应该<20 mm Hg，并且主动脉瓣反流尽可能小。
5.2.4 手术预后
在一个含有 41% Williams 综合征患者的队列研究[39]中，Williams 综合征合并 SVAS 患者术后 5 年、10 年和 20 年生存率分别为 90%±7%、84%±9%、82%±10%。对于弥漫型 SVAS，一些文献报道多达 35% 的患者需要再次手术干预。与普通人群行相同手术相比，接受心脏手术的 Williams 综合征患者发生重大心血管不良事件（院内死亡、心脏骤停或术后机械循环支持）的风险显著增加[17]。Williams 综合征合并 SVAS，外科手术矫治疗效肯定，不合并肺动脉远端狭窄者远期疗效满意，合并肺动脉远端狭窄者，手术效果差，应慎重选择是否手术治疗[42]。
对 PAS 的干预主要是经导管治疗[11]，Geggel 等[43]首次报道了一组 Williams 综合征患者采用该方法。然而，文献报道称对 Williams 综合征患者行导管扩张治疗 PAS 并没有获得特别令人信服的益处。在 Geggel 的报告中，通过对狭窄的肺动脉行球囊扩张，患者的平均右心室压力并没有改变，此外，在 39 例因 PAS 行经导管肺动脉扩张术的患者中，右心室压力与主动脉压力的比值仅在 4 例患者中下降超过 20%。随后，Cunningham 等[44]报道了 69 例（含 23 例 Williams 综合征）患者因 PAS 行经导管扩张，结果在 Williams 综合征患者中，右心室压力与主动脉压力的比值并没有改变。Williams 综合征患者经导管支架植入术常引起明显的新内膜增生反应，导致更严重的动脉狭窄[45]。因此，Williams 综合征患者应尽量避免支架植入。与经导管介入治疗的结果相比，经外科多层肺动脉重建应是 Williams 综合征患者治疗 PAS 的首选策略[46]。
心脏移植是许多先天性心脏病患者的一种治疗选择。直到 2016 年，González-López 等[47]才报道了首例 Williams 综合征患者心脏移植病例。但由于 Williams 综合征患者常合并严重的 PAS 和 SVAS 而明显增加心脏后负荷，因此大多数 Williams 综合征患者并不适合行心脏移植术。
6 总结与展望
绝大多数 Williams 综合征患者都存在心血管异常，且常需要外科手术干预。外科技术的进步显著减轻了这类患者的心血管疾病负担，并改善了患者的生活质量和预后。最近多项相关动物模型研究结果表明，动脉狭窄有望得到有效的药物治疗。同时组织工程血管正在研发中，或许将成为外科治疗严重动脉狭窄的新选择。此外，随着基因检测技术的不断提高，未来可能会从基因水平预测患者的病情变化与结局，进一步明确病情发生发展机制及患者临床表型差异大等问题。
利益冲突：无。
作者贡献：周建荣负责论文设计及初稿撰写；陈寄梅负责论文审稿及修改。