血泵是人工心室辅助装置的关键部件，血栓是血泵使用过程中最严重的并发症之一。可通过对血泵材料进行表面改性，对血泵结构和工作参数进行优化等方法减少和控制血栓。本文对不同类型血泵出现血栓的典型症状及其危害、血栓形成机理和影响血泵内血栓形成的主要因素，以及血栓仿真预测模型等进行综述。
引用本文： 龙东平, 薛建荣, 云忠. 心室辅助装置血泵内血栓控制研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2020, 27(10): 1235-1241. doi: 10.7507/1007-4848.201912017 复制
心室辅助装置已成为心力衰竭的有效治疗方式，可代替心脏完成血液循环。血泵是心室辅助装置的核心部件，近几十年内迅速发展[1]。从第一代搏动泵，第二代旋转式轴流泵[2]，到第三代磁悬浮式离心泵[3]，结构不断改进，体积不断减小，工作位置由体外转到体内，性能不断提高，但血泵的血液相容性仍然是亟待解决的问题[4]。
1 血泵内血栓及其危害
随着 HeartMateⅡ[5]、Jarvik 2000[6]和 DeBakey[2, 7]为代表的第二代血泵使用数量的增加，泵内血栓、溶血、机械故障及胃肠出血等并发症越来越突出。这些并发症不仅影响泵的工作性能，严重时会危及患者的生命[8]。资料显示，2005～2008 年，接受 HeartMateⅡ左心室辅助装置（HeartMateⅡ-LVAD）的患者中 6 个月没有出现机械故障的约 95%，1 年没出现故障的约 93%，而约 33% 因泵故障死亡是由泵内血栓引发的[9-10]。2008 年 4 月至 2012 年 12 月，有 6 910 例患者接受了 HeartMateⅡ-LVAD 进行辅助循环，561 例发生并发症，其中 288 例患者因泵内血栓而需要更换血泵；泵功能失常致死的 98 例患者中有 45 例（约 46%）由泵内血栓导致[11]。临床使用或实验后血泵内血栓见图1。
2 血栓形成机理与影响血泵内血栓的因素
2.1 血栓形成机理
血栓是通过凝血反应形成的，体内凝血分为内源性凝血和外源性凝血，血管内皮细胞受损或者血液接触异物导致的凝血称为内源性凝血；组织或血管受损释放的组织因子进入血液所引起的凝血称为外源性凝血。医疗器械及生物材料与血液接触引发血液内部凝血反应属于内源性凝血。
凝血系统激活通常有四条途径，分别是凝血因子激活、血小板激活并引发粘附和聚集、补体系统激活、红细胞粘附或者损伤[9, 14]。凝血因子激活会导致纤维蛋白原转变成纤维蛋白凝胶，同时网络血细胞形成血液凝块[15]。通常，血小板呈圆盘状，均以静息状态存在，在血栓激动剂诱导下，血小板膜受体（GPⅡb-Ⅲa）激活，使血小板粘附在材料表面，激活的血小板会伸出伪足，同时也会发生内信号转导。血小板通过粘附、聚集，进一步释放出凝血因子，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，激活的血小板与吸附的纤维蛋白原结合，引起血小板在吸附球蛋白和纤维蛋白原材料表面粘附、聚集，进而导致凝血；见图2。血小板粘附、聚集及释放等在机体的止血反应、组织修复、炎症反应、器官移植排斥、血栓形成等生理和病理过程中起着重要作用[16]。
图2
凝血系统激活引起血小板聚集
补体系统是人体血浆中一组可激活的蛋白质，约有 30 多种可溶性蛋白与膜结合蛋白，是抗体发挥溶解细胞作用的重要条件。通常这些蛋白无活性，当血液与生物材料接触时，这些蛋白分子就会裂解成为具有生物活性的蛋白和多肽。生物材料可沿两种途径激活补体系统，分别为经典途径和旁路途径。生物材料可直接或通过表面吸附的免疫球蛋白而引起经典途径的补体激活，从而产生一系列的补体激活产物[16]。旁路途径中，由于 C3 分子带有含磺酸酯基团的活性位点，能与生物材料表面羟基或者氨基等亲核基团发生键合反应，C3 在材料表面沉积而被激活。C3 分子被酶分解成低分子量的多肽片段 C3a 和 C3b 吸附于材料表面，C3 的激活使 C5 活化。生成的 C5a 进入血液，而 C5b 则吸附于材料表面引起白细胞激活和粘附，导致嗜中性粒细胞在材料表面粘附，进一步促进血小板激活因子的释放和血小板聚集，引起血泵内血液凝块增大出现血栓[16-17]。
红细胞对血栓的形成也有一定影响。一方面由于材料对红细胞的毒性作用，细胞膜脆性增大，红细胞膜易破裂释放出血红蛋白。血红蛋白中含有凝血促进因子和二磷酸腺苷，可引起血小板粘附、变形和聚集，导致凝血。另一方面流动中受到高剪切力作用的红细胞加强对血小板的流动诱导，增加血小板趋壁粘附，导致血小板聚集引起血栓[16, 18]。
2.2 影响血泵内血栓形成的因素
血泵内血栓既与血泵材料、结构、工作状态等有关[12-13, 16]，又与患者的生理特性、血液理化指标密切相关，还与临床护理、抗凝方案密切相关[9-10]。材料表面是否符合医用材料溶血要求和细胞毒性试验要求[19]、表面粗糙度[20]、表面微观形貌[21]、表面亲/疏水性及有无生物涂层等因素都会影响到血泵的血液相容性[22]。从血泵结构来讲，泵内滞流区及回流区是易形成血栓区域，如旋转泵的轴承和密封处，以及由于离心泵的进口和出口方向成直角而形成的泵内流动死区处[23]；轴流泵内虽然血流的进口和出口方向相同，但泵旋转速度快，血液与叶轮的接触面积大，容易形成涡流和紊流，容易造成血细胞损伤，在叶轮边缘上易形成血栓[24]。从血泵工作状态讲，超出细胞生理承受能力的剪切应力，容易激活血小板，引发凝血；易损伤红细胞造成溶血并导致凝血，无论是血小板激活还是红细胞损伤引起的凝血都可导致血栓，如血泵的进口、出口处[25-26]。泵内血栓还与血液流变特性有关，血小板聚集性能、血细胞的比积、纤维蛋白原的浓度、凝血因子的反应效率、温度、血液内的细菌、内毒素、炎症等因素都会影响血栓形成[26]；见图3。
图3
血泵内血栓形成图
3 血栓模型
3.1 血管内血栓
为了从理论上揭示血栓形成机理，研究影响血栓形成的因素和条件，并预测血栓形成过程及发现易形成血栓的位置，学者从不同角度建立血栓形成理论模型。首先是生理条件下血液在血管内形成血栓的模型，可用血栓弹力图描述动态凝血过程中切应力大小随时间变化过程。Scott-Blair 等早在 60 年代就提出过多参数血栓弹力图，陶祖莱等对血栓弹力图提出过参数模型。Bouchnita 等[26]建立了与血小板和纤维蛋白相关的血栓生长多尺度模型。该模型将常规的血液凝固中产生的纤维蛋白网络用偏微分方程描述，通过 N-S 方程描述血液流动条件下动脉血栓和静脉血栓的形成机理。Yazdani 等[27]提出基于莫尔电势的血小板运动、剪切激活、粘附模型，该模型可以模拟血小板在血管受损部位的粘附及血小板之间的粘附。采用欧拉-拉格朗日方程预测血栓的形成和生长，可用于模拟静脉和动脉内的血栓形成。Leiderman 等[28]系统介绍了流动条件下血栓形成的数学模型，分析了凝血系统的成分对凝血的影响，分析了血液凝聚的动力学因素，血小板沉积与凝血动力学间的相互作用等。
3.2 流动剪切导致血栓模型
超出血细胞生理承受能力的剪切力是血液损伤的重要原因，Giersiepen 等[29]发现流动剪切导致血细胞受损，并提出了血液损伤的幂律定律。流动剪切受损的红细胞会释放出血红蛋白，测量血液中血红蛋白的含量可以算出红细胞破损率，红细胞破损率与剪切力大小、受剪切时间呈幂指数关系；见式 1。
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HI 称为溶血指数，是指流经流场后红细胞被破坏的特征指标，Hb 为血红蛋白浓度，△Hb 为血浆中游离血红蛋白的增量，
为红细胞所受剪切力，t 为红细胞暴露在剪切力下的时间，C、α、β 为常数。
血小板在受到流动剪切力作用一段时间后也会破碎，释放出乳酸脱氢酶（LDH）。Boreda 等[30]以红细胞溶血模型为基础，建立了血小板损伤激活模型，通过测量血液中 LDH 的含量，得到血小板受剪切破碎溶解率；见式 2。
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DI 为血小板损伤指数，C、α、β 为模型常数，实验得出 α=1，β=0.452。
Mehrabadi 等[18]研究了剪切率和红细胞比积对血小板激活的影响及其对血栓形成概率的影响，建立了在高剪切流动中红细胞对血小板扩散及粘附影响的连续性方程，分析了红细胞比积对血小板趋壁（贴近血管壁）的影响，并进一步提出了与剪切率和时间相关的血栓形成概率模型。
Faghih 等[31]提出了可适用于复杂流动的溶血模型，该模型将原来的幂律模型进行扩展，用 von Mise 应力代替纯剪切应力，将原来应用于层流的溶血模型推广到复杂的流动中。Sheriff 等[32]对血小板模型进行评估，发现现有模型只适合常应力情况，不适合变应力情况，便提出了溶血损伤累积模型，实验证实改进后模型与实验结果吻合。Hosseinzadegan 等[33]对血小板的活化、粘附和流动剪切条件等影响血栓形成的因素、血栓形成和生长的计算模型及其相关现象等进行了综述，总结了预测血栓形成和生长的有效策略。
3.3 血小板沉积模型
血泵内血栓与血小板在生物材料表面的粘附沉积等相关。Sorensen 等[34-35]研究血液在生物材料表面形成血栓时，建立了血小板沉积和激活模型，通过一系列对流扩散方程模拟血小板与生物材料表面之间的粘附反应，以及血液在生物材料表面的复杂流动。Taylor 等[36]针对现有的血栓模型中不涉及到设备的具体情况结合血小板的粘附及运动方程提出了新的血栓计算模型，该模型考虑了血液与生物材料的互相作用。Jamiolkowski 等[37]研究了 6 种材料表面血小板沉积情况，发现在流动缓流区，适当提高剪切率会使血小板沉积现象减弱。Wu 等[38]将血液看作流体和固体混合物，用对流-反应-扩散方程模拟血栓形成过程，建立了血栓形成和生长过程的数学模型，并模拟了血栓的形成和生长过程。Lee 等[39]提出一种基于粘弹性方程的血栓预测模型，该模型采用了两种不同的时间尺度，对偏微分方程进行扩展使其适用于套管和血泵内血栓形成计算。Topper 等[40]针对剪切激活血小板导致血栓模型中的剪切力恒定，而血泵流场中剪切力是随时间变化的实际情况，提出了可变剪切应力模型，并对比计算流体力学（CFD）仿真结果和实验数据提出了修正模型。
4 控制泵内血栓方法策略
血泵内血栓受诸多因素影响，现从血泵材料的表面改性、血泵结构的优化、血泵使用过程中抗凝剂的应用等方面来介绍控制泵内血栓的方法。
4.1 血泵材料表面改性
与血泵连接的导线、导管、套管等是非金属材料，泵体为钛合金、铝合金等金属材料。血泵相关的材料表面改性主要有以下几类。
第一类是在材料表面制备惰性膜，如 Ti-O 薄膜、Ti-N 薄膜、类金刚石薄膜 DLC 等[41]。Religa Heart ROT 离心血泵表面制备多层 Ti-N 微/纳米复合薄膜，表现出良好的血液相容性和耐磨性[42]，Jarvik 2000 泵表面制备了类金刚石薄膜，表现出良好的血液相容性[43]，HeartMateⅡ泵体外面覆盖着烧结的钛合金微粒涂层，可以减少血液粘附，增强抗血栓能力，改善血液相容性[5, 11]。
第二类是在血泵材料表面制备生物分子膜或从微/纳米尺度控制材料表面形貌。生物材料能否激活凝血系统，与其表面所吸附的蛋白有关，吸附的蛋白可作为受体或配体与血细胞相互作用的诱导介质。Berlin Heart INCOR[44-45]、HeartMateⅡ[45]血泵表面修饰有肝素，实现抗凝和抑制血栓，但肝素涂层在体内会自然降解，血泵抗血栓性能会受到肝素活性影响。材料表面微观结构有利于阻止血小板和红细胞粘附，具有良好的血液相容性。在材料表面制备微/纳米图案（或微织构化）有利于防止血栓。Chen 等[46]以血管内壁微/纳米复合结构为原型，在高分子材料表面制备了微/纳米复合结构，发现血小板粘附减少，血液相容性得到改善。Xiang 等[47]在钛合金表面制备二氧化钛薄膜，通过调控其亲水性，获得了亲/疏水间隔的微区，改善了表面血液相容性。Jokinen 等[22]总结了近年来通过改变表面疏水性控制血细胞粘附的方法。
第三类改性方法是仿造或者创建血管组织环境，即制备生物活性表面。天然血管内皮细胞具有良好的抗血栓属性，因此在医疗器械表面仿制和培养内皮细胞成为研究热点。直接在器械材料表面种植内皮细胞不仅不易繁殖成活，而且细胞还易从基底上脱落，需要先在材料表面固定生物分子或者细胞生长因子、细胞外基质等，如蛋白质或多肽等，其中固定蛋白质序列 RGD 是一种较好选择。Karaman 等[48]采用常压冷等离子体技术将 RGD 固定钛表面，观察发现，细胞在修饰后的表面的粘附性加强，增殖效果明显。Li 等[49]将 RGD 涂覆到钛表面，并修饰了肝素和 Fn 蛋白，使钛合金表面具备了抗凝和促进内皮细胞增长的复合功能。内皮细胞培养已应用在人工血管支架和人工心脏瓣膜上，有人建议在血泵表面培养内皮细胞以改善其血液相容性，但现在还处于探索初期。
4.2 血泵结构改进和优化
利用 CFD 分析血泵性能，改进泵结构，优化泵性能，可以减少流动滞流区，减少流动对血液的损伤，进一步控制血栓生成。Wu 等[38]用 CFD 方法对 HeartMateⅡ泵内流场进行分析，所预测血栓出现区域与临床实际相符，参照预测结果提出优化血泵建议。Thamsen 等[50]针对所设计的两级转子旋转泵，用 CFD 方法仿真分析泵的性能和流场分布情况，提出通过控制泵的工作速度减少对血细胞损伤方案。周冰晶等[51]对不同轴流血泵在相同工况下工作数值进行分析，对比了溶血程度及血小板活化程度，发现设计不足，并提出改进建议。陈彬彬等[52]用 CFD 技术对血泵内部流场进行模拟，分析血泵流场容易出现溶血和形成血栓的区域，并对血泵结构进行改进，改进后的血泵流量提高，溶血概率降低，形成血栓的区域减小。李驰培等[24]采用 CFD 技术对具有两片尾导叶血泵进行仿真，分析了血泵流场内可能出现溶血的区域，改进尾部叶片结构，使之对血液损伤更小且更符合血流动力学要求。
4.3 抗凝剂和溶栓剂的使用
在临床使用中为了减少血泵内的血栓，需要使用抗凝药物，主要包括 3 类：抗凝血类药物、抗血小板聚集药物、溶栓类药物[7, 9-10]。
临床上抗凝血类药物主要有 4 种：肝素、直接凝血酶抑制剂（DTI）、凝血因子 Xa 抑制剂、维生素 K 抑制剂。肝素可以改变凝血酶Ⅲ的构形，使凝血酶因子丧失活力，从而起到抗凝的作用[10]。DTI 主要有比伐卢定、阿加曲班、水蛭素及其衍生物等，这类药物不需要辅助因子可以直接降低凝血酶活性，对血液中的产凝血酶和结合纤维蛋白酶都有作用。维生素 K 抑制剂可以防止维生素 K 重复使用，使凝血因子处于非活性状态，进而影响凝血[9]。
抗血小板类药物主要有阿斯匹林，主要是阻碍 ADP 与受体的结合，从而阻碍血小板的聚集。其它常用药物有氯吡格雷、双嘧达莫混合剂、普拉格雷及替格瑞洛等。临床使用过程中血泵内出现疑似血栓的情况还可以采用溶栓药物如 GlycoproteinⅡb/Ⅲa 抑制剂来溶解纤维蛋白。如果已出现血栓，最基本方法是直接采用凝血酶抑制剂，常见的凝血酶抑制剂主要包括比伐拉定、阿加曲班和达比加群酯[9, 11]。出现血栓时推荐药物及其推荐使用剂量应参照相关标准执行。临床中采用口服或注射药物是防止血泵内血栓的有效方法。采用药物抗凝虽然直接有效，但过度抗凝同时也会产生非常严重的并发症—出血，因此，必须合理使用抗凝药物。
5 小结与展望
血栓是血泵使用过程中棘手的并发症之一，是影响血泵性能、危及患者生命的难题。综合现有文献发现泵内血栓是普遍存在的问题，且其危害大。要改善血泵性能，控制和减少血栓，需要医护人员和科研人员合作完成。本文总结了血栓形成机理，分析了影响血栓形成的因素，总结了现有血栓计算模型，为初学者系统了解血泵内血栓的形成机理提供帮助，为研究血栓对血泵性能的影响提供了参考，同时本文也为发现血栓计算模型的局限性，建立更加准确的血栓预测模型提供了理论参考。
为了提高血泵的性能，减少泵内血栓并发症的发生，让患者受益更多，未来血泵内血栓问题尚需要更深入的研究：
（1）提升理论研究，从理论上建立综合考虑材料属性、血液特征、血液流动、血小板激活及血液凝聚相关的数学模型，并将其应用于不同的血泵，还需要有更先进的技术和设备来监测血栓形成和生长过程。
（2）开发新材料和改进材料表面性能，提高血液相容性。未来血泵材料表面改性技术绝不是一项单一技术，它将会突破传统的宏观尺度的限制，将表面形貌结构和生物功能相结合，智能仿生材料、生物活性材料都有可能应用于血泵表面。
（3）优化血泵结构，改进其工作参数，提升血泵性能。未来血泵在设计结构和工作参数方面，仍会不断优化，结构可适应性增强，工作参数可以人性化设置，对血液的损伤小，这是患者的需求也是血泵优化的方向。随着材料性能不断改进，新材料的不断开发，当技术突破非生物材料的限制时，制造方法和制造技术的改进也会带来新的解决问题的方法。
（4）从临床治疗和护理角度来讲，血泵应用时需要使用抗凝及溶栓药物。一般情况下，医生会参照国际抗凝药物的使用标准，也会针对患者的生理和病理状况采用合适的抗凝药物及合理的剂量。同时，为患者建立相应的治疗和护理档案，以便大数据背景下相关专家会诊以及为后续患者的诊治提供参考经验。相信在未来，血泵在抗凝和溶栓中会更加精准和有效。
利益冲突：无。
作者贡献：龙东平负责选题、文献资料整理、文稿撰写和修改；薛建荣负责血小板沉积模型部分资料整理和文稿校对；云忠负责文稿结构设计及文献资料整理。
心室辅助装置已成为心力衰竭的有效治疗方式，可代替心脏完成血液循环。血泵是心室辅助装置的核心部件，近几十年内迅速发展[1]。从第一代搏动泵，第二代旋转式轴流泵[2]，到第三代磁悬浮式离心泵[3]，结构不断改进，体积不断减小，工作位置由体外转到体内，性能不断提高，但血泵的血液相容性仍然是亟待解决的问题[4]。
1 血泵内血栓及其危害
随着 HeartMateⅡ[5]、Jarvik 2000[6]和 DeBakey[2, 7]为代表的第二代血泵使用数量的增加，泵内血栓、溶血、机械故障及胃肠出血等并发症越来越突出。这些并发症不仅影响泵的工作性能，严重时会危及患者的生命[8]。资料显示，2005～2008 年，接受 HeartMateⅡ左心室辅助装置（HeartMateⅡ-LVAD）的患者中 6 个月没有出现机械故障的约 95%，1 年没出现故障的约 93%，而约 33% 因泵故障死亡是由泵内血栓引发的[9-10]。2008 年 4 月至 2012 年 12 月，有 6 910 例患者接受了 HeartMateⅡ-LVAD 进行辅助循环，561 例发生并发症，其中 288 例患者因泵内血栓而需要更换血泵；泵功能失常致死的 98 例患者中有 45 例（约 46%）由泵内血栓导致[11]。临床使用或实验后血泵内血栓见图1。
2 血栓形成机理与影响血泵内血栓的因素
2.1 血栓形成机理
血栓是通过凝血反应形成的，体内凝血分为内源性凝血和外源性凝血，血管内皮细胞受损或者血液接触异物导致的凝血称为内源性凝血；组织或血管受损释放的组织因子进入血液所引起的凝血称为外源性凝血。医疗器械及生物材料与血液接触引发血液内部凝血反应属于内源性凝血。
凝血系统激活通常有四条途径，分别是凝血因子激活、血小板激活并引发粘附和聚集、补体系统激活、红细胞粘附或者损伤[9, 14]。凝血因子激活会导致纤维蛋白原转变成纤维蛋白凝胶，同时网络血细胞形成血液凝块[15]。通常，血小板呈圆盘状，均以静息状态存在，在血栓激动剂诱导下，血小板膜受体（GPⅡb-Ⅲa）激活，使血小板粘附在材料表面，激活的血小板会伸出伪足，同时也会发生内信号转导。血小板通过粘附、聚集，进一步释放出凝血因子，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，激活的血小板与吸附的纤维蛋白原结合，引起血小板在吸附球蛋白和纤维蛋白原材料表面粘附、聚集，进而导致凝血；见图2。血小板粘附、聚集及释放等在机体的止血反应、组织修复、炎症反应、器官移植排斥、血栓形成等生理和病理过程中起着重要作用[16]。
图2
凝血系统激活引起血小板聚集
补体系统是人体血浆中一组可激活的蛋白质，约有 30 多种可溶性蛋白与膜结合蛋白，是抗体发挥溶解细胞作用的重要条件。通常这些蛋白无活性，当血液与生物材料接触时，这些蛋白分子就会裂解成为具有生物活性的蛋白和多肽。生物材料可沿两种途径激活补体系统，分别为经典途径和旁路途径。生物材料可直接或通过表面吸附的免疫球蛋白而引起经典途径的补体激活，从而产生一系列的补体激活产物[16]。旁路途径中，由于 C3 分子带有含磺酸酯基团的活性位点，能与生物材料表面羟基或者氨基等亲核基团发生键合反应，C3 在材料表面沉积而被激活。C3 分子被酶分解成低分子量的多肽片段 C3a 和 C3b 吸附于材料表面，C3 的激活使 C5 活化。生成的 C5a 进入血液，而 C5b 则吸附于材料表面引起白细胞激活和粘附，导致嗜中性粒细胞在材料表面粘附，进一步促进血小板激活因子的释放和血小板聚集，引起血泵内血液凝块增大出现血栓[16-17]。
红细胞对血栓的形成也有一定影响。一方面由于材料对红细胞的毒性作用，细胞膜脆性增大，红细胞膜易破裂释放出血红蛋白。血红蛋白中含有凝血促进因子和二磷酸腺苷，可引起血小板粘附、变形和聚集，导致凝血。另一方面流动中受到高剪切力作用的红细胞加强对血小板的流动诱导，增加血小板趋壁粘附，导致血小板聚集引起血栓[16, 18]。
2.2 影响血泵内血栓形成的因素
血泵内血栓既与血泵材料、结构、工作状态等有关[12-13, 16]，又与患者的生理特性、血液理化指标密切相关，还与临床护理、抗凝方案密切相关[9-10]。材料表面是否符合医用材料溶血要求和细胞毒性试验要求[19]、表面粗糙度[20]、表面微观形貌[21]、表面亲/疏水性及有无生物涂层等因素都会影响到血泵的血液相容性[22]。从血泵结构来讲，泵内滞流区及回流区是易形成血栓区域，如旋转泵的轴承和密封处，以及由于离心泵的进口和出口方向成直角而形成的泵内流动死区处[23]；轴流泵内虽然血流的进口和出口方向相同，但泵旋转速度快，血液与叶轮的接触面积大，容易形成涡流和紊流，容易造成血细胞损伤，在叶轮边缘上易形成血栓[24]。从血泵工作状态讲，超出细胞生理承受能力的剪切应力，容易激活血小板，引发凝血；易损伤红细胞造成溶血并导致凝血，无论是血小板激活还是红细胞损伤引起的凝血都可导致血栓，如血泵的进口、出口处[25-26]。泵内血栓还与血液流变特性有关，血小板聚集性能、血细胞的比积、纤维蛋白原的浓度、凝血因子的反应效率、温度、血液内的细菌、内毒素、炎症等因素都会影响血栓形成[26]；见图3。
图3
血泵内血栓形成图
3 血栓模型
3.1 血管内血栓
为了从理论上揭示血栓形成机理，研究影响血栓形成的因素和条件，并预测血栓形成过程及发现易形成血栓的位置，学者从不同角度建立血栓形成理论模型。首先是生理条件下血液在血管内形成血栓的模型，可用血栓弹力图描述动态凝血过程中切应力大小随时间变化过程。Scott-Blair 等早在 60 年代就提出过多参数血栓弹力图，陶祖莱等对血栓弹力图提出过参数模型。Bouchnita 等[26]建立了与血小板和纤维蛋白相关的血栓生长多尺度模型。该模型将常规的血液凝固中产生的纤维蛋白网络用偏微分方程描述，通过 N-S 方程描述血液流动条件下动脉血栓和静脉血栓的形成机理。Yazdani 等[27]提出基于莫尔电势的血小板运动、剪切激活、粘附模型，该模型可以模拟血小板在血管受损部位的粘附及血小板之间的粘附。采用欧拉-拉格朗日方程预测血栓的形成和生长，可用于模拟静脉和动脉内的血栓形成。Leiderman 等[28]系统介绍了流动条件下血栓形成的数学模型，分析了凝血系统的成分对凝血的影响，分析了血液凝聚的动力学因素，血小板沉积与凝血动力学间的相互作用等。
3.2 流动剪切导致血栓模型
超出血细胞生理承受能力的剪切力是血液损伤的重要原因，Giersiepen 等[29]发现流动剪切导致血细胞受损，并提出了血液损伤的幂律定律。流动剪切受损的红细胞会释放出血红蛋白，测量血液中血红蛋白的含量可以算出红细胞破损率，红细胞破损率与剪切力大小、受剪切时间呈幂指数关系；见式 1。
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HI 称为溶血指数，是指流经流场后红细胞被破坏的特征指标，Hb 为血红蛋白浓度，△Hb 为血浆中游离血红蛋白的增量，为红细胞所受剪切力，t 为红细胞暴露在剪切力下的时间，C、α、β 为常数。
血小板在受到流动剪切力作用一段时间后也会破碎，释放出乳酸脱氢酶（LDH）。Boreda 等[30]以红细胞溶血模型为基础，建立了血小板损伤激活模型，通过测量血液中 LDH 的含量，得到血小板受剪切破碎溶解率；见式 2。
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DI 为血小板损伤指数，C、α、β 为模型常数，实验得出 α=1，β=0.452。
Mehrabadi 等[18]研究了剪切率和红细胞比积对血小板激活的影响及其对血栓形成概率的影响，建立了在高剪切流动中红细胞对血小板扩散及粘附影响的连续性方程，分析了红细胞比积对血小板趋壁（贴近血管壁）的影响，并进一步提出了与剪切率和时间相关的血栓形成概率模型。
Faghih 等[31]提出了可适用于复杂流动的溶血模型，该模型将原来的幂律模型进行扩展，用 von Mise 应力代替纯剪切应力，将原来应用于层流的溶血模型推广到复杂的流动中。Sheriff 等[32]对血小板模型进行评估，发现现有模型只适合常应力情况，不适合变应力情况，便提出了溶血损伤累积模型，实验证实改进后模型与实验结果吻合。Hosseinzadegan 等[33]对血小板的活化、粘附和流动剪切条件等影响血栓形成的因素、血栓形成和生长的计算模型及其相关现象等进行了综述，总结了预测血栓形成和生长的有效策略。
3.3 血小板沉积模型
血泵内血栓与血小板在生物材料表面的粘附沉积等相关。Sorensen 等[34-35]研究血液在生物材料表面形成血栓时，建立了血小板沉积和激活模型，通过一系列对流扩散方程模拟血小板与生物材料表面之间的粘附反应，以及血液在生物材料表面的复杂流动。Taylor 等[36]针对现有的血栓模型中不涉及到设备的具体情况结合血小板的粘附及运动方程提出了新的血栓计算模型，该模型考虑了血液与生物材料的互相作用。Jamiolkowski 等[37]研究了 6 种材料表面血小板沉积情况，发现在流动缓流区，适当提高剪切率会使血小板沉积现象减弱。Wu 等[38]将血液看作流体和固体混合物，用对流-反应-扩散方程模拟血栓形成过程，建立了血栓形成和生长过程的数学模型，并模拟了血栓的形成和生长过程。Lee 等[39]提出一种基于粘弹性方程的血栓预测模型，该模型采用了两种不同的时间尺度，对偏微分方程进行扩展使其适用于套管和血泵内血栓形成计算。Topper 等[40]针对剪切激活血小板导致血栓模型中的剪切力恒定，而血泵流场中剪切力是随时间变化的实际情况，提出了可变剪切应力模型，并对比计算流体力学（CFD）仿真结果和实验数据提出了修正模型。
4 控制泵内血栓方法策略
血泵内血栓受诸多因素影响，现从血泵材料的表面改性、血泵结构的优化、血泵使用过程中抗凝剂的应用等方面来介绍控制泵内血栓的方法。
4.1 血泵材料表面改性
与血泵连接的导线、导管、套管等是非金属材料，泵体为钛合金、铝合金等金属材料。血泵相关的材料表面改性主要有以下几类。
第一类是在材料表面制备惰性膜，如 Ti-O 薄膜、Ti-N 薄膜、类金刚石薄膜 DLC 等[41]。Religa Heart ROT 离心血泵表面制备多层 Ti-N 微/纳米复合薄膜，表现出良好的血液相容性和耐磨性[42]，Jarvik 2000 泵表面制备了类金刚石薄膜，表现出良好的血液相容性[43]，HeartMateⅡ泵体外面覆盖着烧结的钛合金微粒涂层，可以减少血液粘附，增强抗血栓能力，改善血液相容性[5, 11]。
第二类是在血泵材料表面制备生物分子膜或从微/纳米尺度控制材料表面形貌。生物材料能否激活凝血系统，与其表面所吸附的蛋白有关，吸附的蛋白可作为受体或配体与血细胞相互作用的诱导介质。Berlin Heart INCOR[44-45]、HeartMateⅡ[45]血泵表面修饰有肝素，实现抗凝和抑制血栓，但肝素涂层在体内会自然降解，血泵抗血栓性能会受到肝素活性影响。材料表面微观结构有利于阻止血小板和红细胞粘附，具有良好的血液相容性。在材料表面制备微/纳米图案（或微织构化）有利于防止血栓。Chen 等[46]以血管内壁微/纳米复合结构为原型，在高分子材料表面制备了微/纳米复合结构，发现血小板粘附减少，血液相容性得到改善。Xiang 等[47]在钛合金表面制备二氧化钛薄膜，通过调控其亲水性，获得了亲/疏水间隔的微区，改善了表面血液相容性。Jokinen 等[22]总结了近年来通过改变表面疏水性控制血细胞粘附的方法。
第三类改性方法是仿造或者创建血管组织环境，即制备生物活性表面。天然血管内皮细胞具有良好的抗血栓属性，因此在医疗器械表面仿制和培养内皮细胞成为研究热点。直接在器械材料表面种植内皮细胞不仅不易繁殖成活，而且细胞还易从基底上脱落，需要先在材料表面固定生物分子或者细胞生长因子、细胞外基质等，如蛋白质或多肽等，其中固定蛋白质序列 RGD 是一种较好选择。Karaman 等[48]采用常压冷等离子体技术将 RGD 固定钛表面，观察发现，细胞在修饰后的表面的粘附性加强，增殖效果明显。Li 等[49]将 RGD 涂覆到钛表面，并修饰了肝素和 Fn 蛋白，使钛合金表面具备了抗凝和促进内皮细胞增长的复合功能。内皮细胞培养已应用在人工血管支架和人工心脏瓣膜上，有人建议在血泵表面培养内皮细胞以改善其血液相容性，但现在还处于探索初期。
4.2 血泵结构改进和优化
利用 CFD 分析血泵性能，改进泵结构，优化泵性能，可以减少流动滞流区，减少流动对血液的损伤，进一步控制血栓生成。Wu 等[38]用 CFD 方法对 HeartMateⅡ泵内流场进行分析，所预测血栓出现区域与临床实际相符，参照预测结果提出优化血泵建议。Thamsen 等[50]针对所设计的两级转子旋转泵，用 CFD 方法仿真分析泵的性能和流场分布情况，提出通过控制泵的工作速度减少对血细胞损伤方案。周冰晶等[51]对不同轴流血泵在相同工况下工作数值进行分析，对比了溶血程度及血小板活化程度，发现设计不足，并提出改进建议。陈彬彬等[52]用 CFD 技术对血泵内部流场进行模拟，分析血泵流场容易出现溶血和形成血栓的区域，并对血泵结构进行改进，改进后的血泵流量提高，溶血概率降低，形成血栓的区域减小。李驰培等[24]采用 CFD 技术对具有两片尾导叶血泵进行仿真，分析了血泵流场内可能出现溶血的区域，改进尾部叶片结构，使之对血液损伤更小且更符合血流动力学要求。
4.3 抗凝剂和溶栓剂的使用
在临床使用中为了减少血泵内的血栓，需要使用抗凝药物，主要包括 3 类：抗凝血类药物、抗血小板聚集药物、溶栓类药物[7, 9-10]。
临床上抗凝血类药物主要有 4 种：肝素、直接凝血酶抑制剂（DTI）、凝血因子 Xa 抑制剂、维生素 K 抑制剂。肝素可以改变凝血酶Ⅲ的构形，使凝血酶因子丧失活力，从而起到抗凝的作用[10]。DTI 主要有比伐卢定、阿加曲班、水蛭素及其衍生物等，这类药物不需要辅助因子可以直接降低凝血酶活性，对血液中的产凝血酶和结合纤维蛋白酶都有作用。维生素 K 抑制剂可以防止维生素 K 重复使用，使凝血因子处于非活性状态，进而影响凝血[9]。
抗血小板类药物主要有阿斯匹林，主要是阻碍 ADP 与受体的结合，从而阻碍血小板的聚集。其它常用药物有氯吡格雷、双嘧达莫混合剂、普拉格雷及替格瑞洛等。临床使用过程中血泵内出现疑似血栓的情况还可以采用溶栓药物如 GlycoproteinⅡb/Ⅲa 抑制剂来溶解纤维蛋白。如果已出现血栓，最基本方法是直接采用凝血酶抑制剂，常见的凝血酶抑制剂主要包括比伐拉定、阿加曲班和达比加群酯[9, 11]。出现血栓时推荐药物及其推荐使用剂量应参照相关标准执行。临床中采用口服或注射药物是防止血泵内血栓的有效方法。采用药物抗凝虽然直接有效，但过度抗凝同时也会产生非常严重的并发症—出血，因此，必须合理使用抗凝药物。
5 小结与展望
血栓是血泵使用过程中棘手的并发症之一，是影响血泵性能、危及患者生命的难题。综合现有文献发现泵内血栓是普遍存在的问题，且其危害大。要改善血泵性能，控制和减少血栓，需要医护人员和科研人员合作完成。本文总结了血栓形成机理，分析了影响血栓形成的因素，总结了现有血栓计算模型，为初学者系统了解血泵内血栓的形成机理提供帮助，为研究血栓对血泵性能的影响提供了参考，同时本文也为发现血栓计算模型的局限性，建立更加准确的血栓预测模型提供了理论参考。
为了提高血泵的性能，减少泵内血栓并发症的发生，让患者受益更多，未来血泵内血栓问题尚需要更深入的研究：
（1）提升理论研究，从理论上建立综合考虑材料属性、血液特征、血液流动、血小板激活及血液凝聚相关的数学模型，并将其应用于不同的血泵，还需要有更先进的技术和设备来监测血栓形成和生长过程。
（2）开发新材料和改进材料表面性能，提高血液相容性。未来血泵材料表面改性技术绝不是一项单一技术，它将会突破传统的宏观尺度的限制，将表面形貌结构和生物功能相结合，智能仿生材料、生物活性材料都有可能应用于血泵表面。
（3）优化血泵结构，改进其工作参数，提升血泵性能。未来血泵在设计结构和工作参数方面，仍会不断优化，结构可适应性增强，工作参数可以人性化设置，对血液的损伤小，这是患者的需求也是血泵优化的方向。随着材料性能不断改进，新材料的不断开发，当技术突破非生物材料的限制时，制造方法和制造技术的改进也会带来新的解决问题的方法。
（4）从临床治疗和护理角度来讲，血泵应用时需要使用抗凝及溶栓药物。一般情况下，医生会参照国际抗凝药物的使用标准，也会针对患者的生理和病理状况采用合适的抗凝药物及合理的剂量。同时，为患者建立相应的治疗和护理档案，以便大数据背景下相关专家会诊以及为后续患者的诊治提供参考经验。相信在未来，血泵在抗凝和溶栓中会更加精准和有效。
利益冲突：无。
作者贡献：龙东平负责选题、文献资料整理、文稿撰写和修改；薛建荣负责血小板沉积模型部分资料整理和文稿校对；云忠负责文稿结构设计及文献资料整理。
