引用本文： 安城, 张成鑫, 帅梓强, 刘灿, 葛圣林. 急性 A 型主动脉夹层术后发生急性呼吸窘迫综合征相关危险因素分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2022, 29(4): 473-477. doi: 10.7507/1007-4848.202009078 复制
主动脉夹层在人群中的发病率约为 6/10 000[1]，其中 A 型主动脉夹层是最致命的心血管外科疾病[2]，其发病后死亡率以每小时 1%～2% 递增。目前治疗 A 型主动脉夹层仍以外科手术为首选[3]，但由于患者血管病变范围大，术中多脏器损伤，以及巨大的手术操作难度，患者术后易出现各种并发症。急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是其中常见的一种严重并发症，据既往相关报道[4-5] A 型主动脉夹层术后 ARDS 发生率 12.7%～13.0%，不仅延长了患者术后机械通气时间和住院时间，而且也会对其预后产生严重不良影响。早期识别与 ARDS 相关的危险因素，并采取有针对性的预防措施对减少术后 ARDS 的发生，改善患者的预后具有重要作用。本研究通过回顾性分析在安徽医科大学第一附属医院行手术治疗的急性 A 型主动脉夹层患者的临床资料，探讨与 ARDS 相关的独立危险因素，为临床实践提供相应的依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析 2015—2019 年在我院心脏大血管外科经手术治疗的 147 例 A 型主动脉夹层患者的临床资料，所有患者从发病到手术时间均在两周内，其中男 110例（74.8%），平均年龄（51.9±10.1）岁；女 37例（25.2%），平均年龄（54.3±11.1）岁。所有患者术前均经过严格临床诊断包括病史、典型体征、心脏彩色超声、主动脉CT血管造影等检查确诊为 Stanford A 型主动脉夹层。术后患者立即转入 ICU 并每天拍摄床边胸部X线片及每隔 4 h 监测血气，并采集术后 1～7 d 的氧合指数［氧合指数=动脉血氧分压（arterial oxygen pressure，PaO2）/吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）］，以每天氧合指数低值作为统计记录。纳入标准：根据 Berlin 标准[6]术后 7 d 内发作；胸部 X 线片示双侧肺浸润不能用胸腔积液、肺大泡、肺不张、肺结节、心力衰竭和液体超载解释；PaO2/FiO2轻度：200 mm Hg<PaO2/FiO2≤300 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）且呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）或者持续气道正压通气（continuous positive airway pressure ventilation，CPAP）≥5 cm H2O；中度：100 mm Hg<PaO2/FiO2≤200 mm Hg 且 PEEP≥5 cm H2O；重度：PaO2/FiO2≤100 mm Hg 且 PEEP≥5 cm H2O。
1.2 研究方法
通过参考国内外相关已发表文献[7-9]及临床经验，记录所有患者入院时年龄、性别、身高、体重、体重指数（body mass index，BMI）、吸烟史、高血压史及糖尿病史。记录患者术前左心室射血分数、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数；术中深低温停循环时间、主动脉阻断时间、体外循环时间、手术时间；术后包括出血、再次开胸止血、二次插管、休克（收缩压<90 mm Hg）、心脏外科重症监护室（cardiac intensive care unit，CCU）时间、机械通气时间、透析、脑梗死、住院时间；以及围手术期输红细胞和血浆量。排除标准：（1）严重的心力衰竭（NYHA 分级≥Ⅲ 级）或射血分数≤40%，急性心肌梗死，先天性心脏病；（2）术前确诊为严重的肺部疾病：矽肺、肺结核、慢性阻塞性肺通气障碍、肺癌、间质性肺炎；（3）围手术期使用主动脉内球囊反搏和体外膜肺氧合治疗；（4）临床数据严重丢失。根据急性 A 型主动脉夹层患者术后是否发生 ARDS，将患者分为 ARDS 组和非 ARDS（NARDS）组。
1.3 统计学分析
对连续型数据进行正态性检验，若符合正态分布，数据使用均数±标准差（
±s）表示，两组间比较使用 Student-t 检验；若不符合正态分布，数据使用中位数及四分位间距表示，两组间比较使用 Wilcoxon 符号秩和检验。分类型数据使用频数及百分比表示，两组间比较使用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。使用 logistic 回归分析研究与 ADRS 相关的独立危险因素。首先进行单因素 logistic 回归分析，然后将所有 P≤0.1 的变量及可能与 ARDS 相关的变量纳入到多因素 logistic 回归分析中，以后向逐步回归法建立最终的回归模型，以筛选出与 ARDS 独立相关的危险因素。以方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）对所有纳入到多因素回归分析模型中的变量进行多重共线性诊断，若 VIF>10，则移除相应变量。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价最终模型的预测效能。所有数据分析使用 SPSS 16.0 软件完成。采用双侧检验，P≤0.05 为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已通过安徽医科大学第一附属医院伦理委员会审批，批准号：P2020-15-38。
2 结果
2.1 患者一般资料比较
共 147 例患者符合纳入与排除标准，患者一般资料比较中白细胞、主动脉阻断时间、体外循环时间、深低温停循环时间、手术时间、CCU 时间、机械通气时间、住院时间、围手术期输红细胞和血浆量差异有统计学意义（P<0.05）；见表1。术后 25 例患者发生 ARDS，发生率 17.0%，其中轻度5 例（3.4%）、中度 13 例（8.8%）、重度7例（4.8%）。两组患者术后 7 d 氧合指数变化：NARDS 组患者在术后第2 d明显上升，ARDS 组患者在术后第 3 d 明显上升；且在术后第 6 d和第 7 d 两组患者氧合指数接近；见图1。
图1
两组患者氧合指数变化趋势比较
ARDS：急性呼吸窘迫综征；NARDS：非急性呼吸窘迫综合征
表1
两组患者一般资料比较［例（%）/
］
2.2 logistic 回归分析结果
单因素 logistic 回归分析结果显示：年龄、吸烟、白细胞计数、主动脉阻断时间、体外循环时间、深低温停循环时间、围手术期输红细胞和血浆量对术后 ARDS 发生可能具有预测价值（P≤0.1）。将性别、BMI 及上述可能具有预测价值的指标共同纳入多因素 logistic 回归模型可见：体外循环时间［OR=1.012，95%CI（1.001，1.022），P=0.027］、深低温停循环时间［OR=1.067，95%CI（1.014，1.124），P=0.013］、围手术期输血浆量［OR=1.001，95%CI （1.000，1.002），P=0.011］与 ARDS 独立相关；见表2。所有纳入到方程中的变量 VIF 均＜10，不存在多重共线性。ROC 曲线分析结果显示，最终的 logistic 回归模型ROC曲线下面积为 0.835［95%CI （0.740，0.929），P=0.000］，具有良好的预测效能。
表2
单因素及多因素分析结果
3 讨论
1967 年，Ashbaugh 等[10]发表了被他们称之为ARDS的第一个临床描述，1973 年第 1 例心脏术后发生 ARDS 被报道[11]。研究[12]发现 A 型主动脉夹层患者术后发生 ARDS 的概率为 15.8%，本组患者术后患者发生 ARDS 的概率为 17.0%，与其基本一致。术后早期发生 ARDS 是一种严重的并发症，延长了患者机械通气时间与 CCU 时间，这可能使 CCU 床位紧张，导致一些手术无法及时进行[13]。气管插管的拔除取决于多种因素，如神志恢复、肺功能、氧合指数和心脏功能等。氧合指数是术后拔除气管插管的重要指标之一，NARDS 组患者机械通气时间为（75.2±33.8）h，术后 7 d 连续氧合指数在第 2 d 明显上升，临床选择在术后第 3 d 拔管与术后机械通气时间保持一致。ARDS 组患者机械通气时间为（115.3±15.6）h，我们发现本组患者第 4 d 与第 5 d 氧合指数变化基本一致，拔管时间却延迟了 1 d，可能与人们对 A 型主动脉夹层术后发生 ARDS 的危险因素还不够了解有关。因此开展 A 型主动脉夹层患者术后发生 ARDS 的危险因素研究对于判断患者早期拔除气管插管极为重要。
本研究 ARDS 组患者的术中主动脉阻断时间、体外循环时间、深低温停循环时间都明显长于 NARDS 组患者，其中体外循环时间与深低温停循环时间是 A 型主动脉夹层术后发生 ARDS 的独立危险因素。在体外循环过程中，将血液暴露于异常表面和条件下，可能引起引起ARDS的全身炎症反应[14]。体外循环结束时 C3a 和 C5a 的释放增加以及肝素和鱼精蛋白的联合应用也会导致术后炎症反应[15]。为了降低在深低温停循环期间对患者带来的不利影响，我们将温度设定鼻咽温 23℃～25℃，肛温 25℃～27℃，均采用单侧脑灌注，流量设置为5 mL/（kg·min）。但深低温停循环缺血-再灌注导致肺损伤仍无法避免，严重者可导致 ARDS 的发生，这与中性粒细胞被广泛激活，释放氧自由基和炎性介质，特别是中性粒细胞弹性蛋白酶的激活破坏了肺泡结构，同时引起血管内皮损伤导致通气血流比例失调有关[16-17]。体外循环和深低温停循环缺血-再灌注损伤都引起机体释放大量炎症介质，增加了术后发生 ARDS 的风险。本研究中主动脉阻断时间不是其独立危险因素，这可能需要进一步研究来证明。为了减轻炎症反应，缩短体外循环时间和深低温停循环时间一直为心血管外科医师所关注。近几十年来，心血管外科医生为优化手术方式做出了巨大努力，从半弓或全弓置换到“象鼻”技术再到介入支架联合开窗技术等，以期减少术后并发症。
本研究还发现 ARDS 组围手术期输血量明显多于 NRDS 组，其中输血浆量是其独立危险因素，围手术期输红细胞却不是术后发生 ARDS 的独立危险因素。这可能跟血浆中含有白细胞抗体和脂质、细胞因子等生物活性物质会增加肺微血管通透性，导致肺损伤和毛细血管渗漏有关[18]。在 A 型主动脉夹层修复手术中，因为其严重的凝血病变和主动脉手术的性质，输血又是必不可少的。Chen 等[19]对 527 例接受 A 型夹层修复手术患者的研究表明，围手术期输血浆量是术后 ARDS 的独立危险因素，与本研究一致。
本研究存在一定的局限性。这是一项单中心研究，回顾性研究了 2015—2019 年在我院接受手术治疗的急性 A 型主动脉夹层患者，其样本量较小，可能存在一定的偏倚，需要多中心大样本量研究支持；虽然多因素回归模型预测效能较好，但仍不能排除其它隐藏危险因素对该结果造成的影响。我们希望可以有多中心研究进一步提供这些信息，从而更准确地估计急性 A 型主动脉夹层术后发生 ARDS 的危险因素。
综上所述，本研究显示体外循环时间、深低温停循环时间和围手术期输血浆量是急性 A 型主动脉夹层术后发生 ARDS 的独立危险因素。因此选择合理的手术方式以及对于开展 A 型主动脉夹层的心外科医师术中技巧要求严格以期缩短体外循环时间及深低温停循环时间，同时对术前患者血红蛋白及血容量的评估以及术中精心止血以期减少围手术期输血液制品，共同降低 A 型主动脉夹层术后 ARDS 的发生率。
利益冲突：无。
作者贡献：安城负责论文初稿撰写、数据整理与分析、论文修改；张成鑫负责论文审阅；安城、帅梓强、刘灿负责数据收集；葛圣林负责论文设计。
主动脉夹层在人群中的发病率约为 6/10 000[1]，其中 A 型主动脉夹层是最致命的心血管外科疾病[2]，其发病后死亡率以每小时 1%～2% 递增。目前治疗 A 型主动脉夹层仍以外科手术为首选[3]，但由于患者血管病变范围大，术中多脏器损伤，以及巨大的手术操作难度，患者术后易出现各种并发症。急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是其中常见的一种严重并发症，据既往相关报道[4-5] A 型主动脉夹层术后 ARDS 发生率 12.7%～13.0%，不仅延长了患者术后机械通气时间和住院时间，而且也会对其预后产生严重不良影响。早期识别与 ARDS 相关的危险因素，并采取有针对性的预防措施对减少术后 ARDS 的发生，改善患者的预后具有重要作用。本研究通过回顾性分析在安徽医科大学第一附属医院行手术治疗的急性 A 型主动脉夹层患者的临床资料，探讨与 ARDS 相关的独立危险因素，为临床实践提供相应的依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析 2015—2019 年在我院心脏大血管外科经手术治疗的 147 例 A 型主动脉夹层患者的临床资料，所有患者从发病到手术时间均在两周内，其中男 110例（74.8%），平均年龄（51.9±10.1）岁；女 37例（25.2%），平均年龄（54.3±11.1）岁。所有患者术前均经过严格临床诊断包括病史、典型体征、心脏彩色超声、主动脉CT血管造影等检查确诊为 Stanford A 型主动脉夹层。术后患者立即转入 ICU 并每天拍摄床边胸部X线片及每隔 4 h 监测血气，并采集术后 1～7 d 的氧合指数［氧合指数=动脉血氧分压（arterial oxygen pressure，PaO2）/吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）］，以每天氧合指数低值作为统计记录。纳入标准：根据 Berlin 标准[6]术后 7 d 内发作；胸部 X 线片示双侧肺浸润不能用胸腔积液、肺大泡、肺不张、肺结节、心力衰竭和液体超载解释；PaO2/FiO2轻度：200 mm Hg<PaO2/FiO2≤300 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）且呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）或者持续气道正压通气（continuous positive airway pressure ventilation，CPAP）≥5 cm H2O；中度：100 mm Hg<PaO2/FiO2≤200 mm Hg 且 PEEP≥5 cm H2O；重度：PaO2/FiO2≤100 mm Hg 且 PEEP≥5 cm H2O。
1.2 研究方法
通过参考国内外相关已发表文献[7-9]及临床经验，记录所有患者入院时年龄、性别、身高、体重、体重指数（body mass index，BMI）、吸烟史、高血压史及糖尿病史。记录患者术前左心室射血分数、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数；术中深低温停循环时间、主动脉阻断时间、体外循环时间、手术时间；术后包括出血、再次开胸止血、二次插管、休克（收缩压<90 mm Hg）、心脏外科重症监护室（cardiac intensive care unit，CCU）时间、机械通气时间、透析、脑梗死、住院时间；以及围手术期输红细胞和血浆量。排除标准：（1）严重的心力衰竭（NYHA 分级≥Ⅲ 级）或射血分数≤40%，急性心肌梗死，先天性心脏病；（2）术前确诊为严重的肺部疾病：矽肺、肺结核、慢性阻塞性肺通气障碍、肺癌、间质性肺炎；（3）围手术期使用主动脉内球囊反搏和体外膜肺氧合治疗；（4）临床数据严重丢失。根据急性 A 型主动脉夹层患者术后是否发生 ARDS，将患者分为 ARDS 组和非 ARDS（NARDS）组。
1.3 统计学分析
对连续型数据进行正态性检验，若符合正态分布，数据使用均数±标准差（±s）表示，两组间比较使用 Student-t 检验；若不符合正态分布，数据使用中位数及四分位间距表示，两组间比较使用 Wilcoxon 符号秩和检验。分类型数据使用频数及百分比表示，两组间比较使用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。使用 logistic 回归分析研究与 ADRS 相关的独立危险因素。首先进行单因素 logistic 回归分析，然后将所有 P≤0.1 的变量及可能与 ARDS 相关的变量纳入到多因素 logistic 回归分析中，以后向逐步回归法建立最终的回归模型，以筛选出与 ARDS 独立相关的危险因素。以方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）对所有纳入到多因素回归分析模型中的变量进行多重共线性诊断，若 VIF>10，则移除相应变量。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价最终模型的预测效能。所有数据分析使用 SPSS 16.0 软件完成。采用双侧检验，P≤0.05 为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已通过安徽医科大学第一附属医院伦理委员会审批，批准号：P2020-15-38。
2 结果
2.1 患者一般资料比较
共 147 例患者符合纳入与排除标准，患者一般资料比较中白细胞、主动脉阻断时间、体外循环时间、深低温停循环时间、手术时间、CCU 时间、机械通气时间、住院时间、围手术期输红细胞和血浆量差异有统计学意义（P<0.05）；见表1。术后 25 例患者发生 ARDS，发生率 17.0%，其中轻度5 例（3.4%）、中度 13 例（8.8%）、重度7例（4.8%）。两组患者术后 7 d 氧合指数变化：NARDS 组患者在术后第2 d明显上升，ARDS 组患者在术后第 3 d 明显上升；且在术后第 6 d和第 7 d 两组患者氧合指数接近；见图1。
图1
两组患者氧合指数变化趋势比较
ARDS：急性呼吸窘迫综征；NARDS：非急性呼吸窘迫综合征
表1
两组患者一般资料比较［例（%）/］
2.2 logistic 回归分析结果
单因素 logistic 回归分析结果显示：年龄、吸烟、白细胞计数、主动脉阻断时间、体外循环时间、深低温停循环时间、围手术期输红细胞和血浆量对术后 ARDS 发生可能具有预测价值（P≤0.1）。将性别、BMI 及上述可能具有预测价值的指标共同纳入多因素 logistic 回归模型可见：体外循环时间［OR=1.012，95%CI（1.001，1.022），P=0.027］、深低温停循环时间［OR=1.067，95%CI（1.014，1.124），P=0.013］、围手术期输血浆量［OR=1.001，95%CI （1.000，1.002），P=0.011］与 ARDS 独立相关；见表2。所有纳入到方程中的变量 VIF 均＜10，不存在多重共线性。ROC 曲线分析结果显示，最终的 logistic 回归模型ROC曲线下面积为 0.835［95%CI （0.740，0.929），P=0.000］，具有良好的预测效能。
表2
单因素及多因素分析结果
3 讨论
1967 年，Ashbaugh 等[10]发表了被他们称之为ARDS的第一个临床描述，1973 年第 1 例心脏术后发生 ARDS 被报道[11]。研究[12]发现 A 型主动脉夹层患者术后发生 ARDS 的概率为 15.8%，本组患者术后患者发生 ARDS 的概率为 17.0%，与其基本一致。术后早期发生 ARDS 是一种严重的并发症，延长了患者机械通气时间与 CCU 时间，这可能使 CCU 床位紧张，导致一些手术无法及时进行[13]。气管插管的拔除取决于多种因素，如神志恢复、肺功能、氧合指数和心脏功能等。氧合指数是术后拔除气管插管的重要指标之一，NARDS 组患者机械通气时间为（75.2±33.8）h，术后 7 d 连续氧合指数在第 2 d 明显上升，临床选择在术后第 3 d 拔管与术后机械通气时间保持一致。ARDS 组患者机械通气时间为（115.3±15.6）h，我们发现本组患者第 4 d 与第 5 d 氧合指数变化基本一致，拔管时间却延迟了 1 d，可能与人们对 A 型主动脉夹层术后发生 ARDS 的危险因素还不够了解有关。因此开展 A 型主动脉夹层患者术后发生 ARDS 的危险因素研究对于判断患者早期拔除气管插管极为重要。
本研究 ARDS 组患者的术中主动脉阻断时间、体外循环时间、深低温停循环时间都明显长于 NARDS 组患者，其中体外循环时间与深低温停循环时间是 A 型主动脉夹层术后发生 ARDS 的独立危险因素。在体外循环过程中，将血液暴露于异常表面和条件下，可能引起引起ARDS的全身炎症反应[14]。体外循环结束时 C3a 和 C5a 的释放增加以及肝素和鱼精蛋白的联合应用也会导致术后炎症反应[15]。为了降低在深低温停循环期间对患者带来的不利影响，我们将温度设定鼻咽温 23℃～25℃，肛温 25℃～27℃，均采用单侧脑灌注，流量设置为5 mL/（kg·min）。但深低温停循环缺血-再灌注导致肺损伤仍无法避免，严重者可导致 ARDS 的发生，这与中性粒细胞被广泛激活，释放氧自由基和炎性介质，特别是中性粒细胞弹性蛋白酶的激活破坏了肺泡结构，同时引起血管内皮损伤导致通气血流比例失调有关[16-17]。体外循环和深低温停循环缺血-再灌注损伤都引起机体释放大量炎症介质，增加了术后发生 ARDS 的风险。本研究中主动脉阻断时间不是其独立危险因素，这可能需要进一步研究来证明。为了减轻炎症反应，缩短体外循环时间和深低温停循环时间一直为心血管外科医师所关注。近几十年来，心血管外科医生为优化手术方式做出了巨大努力，从半弓或全弓置换到“象鼻”技术再到介入支架联合开窗技术等，以期减少术后并发症。
本研究还发现 ARDS 组围手术期输血量明显多于 NRDS 组，其中输血浆量是其独立危险因素，围手术期输红细胞却不是术后发生 ARDS 的独立危险因素。这可能跟血浆中含有白细胞抗体和脂质、细胞因子等生物活性物质会增加肺微血管通透性，导致肺损伤和毛细血管渗漏有关[18]。在 A 型主动脉夹层修复手术中，因为其严重的凝血病变和主动脉手术的性质，输血又是必不可少的。Chen 等[19]对 527 例接受 A 型夹层修复手术患者的研究表明，围手术期输血浆量是术后 ARDS 的独立危险因素，与本研究一致。
本研究存在一定的局限性。这是一项单中心研究，回顾性研究了 2015—2019 年在我院接受手术治疗的急性 A 型主动脉夹层患者，其样本量较小，可能存在一定的偏倚，需要多中心大样本量研究支持；虽然多因素回归模型预测效能较好，但仍不能排除其它隐藏危险因素对该结果造成的影响。我们希望可以有多中心研究进一步提供这些信息，从而更准确地估计急性 A 型主动脉夹层术后发生 ARDS 的危险因素。
综上所述，本研究显示体外循环时间、深低温停循环时间和围手术期输血浆量是急性 A 型主动脉夹层术后发生 ARDS 的独立危险因素。因此选择合理的手术方式以及对于开展 A 型主动脉夹层的心外科医师术中技巧要求严格以期缩短体外循环时间及深低温停循环时间，同时对术前患者血红蛋白及血容量的评估以及术中精心止血以期减少围手术期输血液制品，共同降低 A 型主动脉夹层术后 ARDS 的发生率。
利益冲突：无。
作者贡献：安城负责论文初稿撰写、数据整理与分析、论文修改；张成鑫负责论文审阅；安城、帅梓强、刘灿负责数据收集；葛圣林负责论文设计。
