引用本文： 张远强, 魏星, 谢少华, 王雅琴, 廖佳, 徐玮, 蒲杨, 石丘玲, 李强, 戴维, 董击夫. 肺切除患者术后住院期间阿片类药物应用情况及其影响因素的回顾性队列研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2022, 29(7): 909-913. doi: 10.7507/1007-4848.202012119 复制
肺癌是发病率最高的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类健康[1]。手术是目前肺癌最主要的治愈手段。随着医学技术的不断发展，微创胸腔镜手术已成为肺癌手术的主流方式。但即使采用微创胸腔镜手术，仍有高达 78% 患者存在中重度的术后疼痛[2]。阿片类镇痛药为术后控制中重度疼痛的主要药物[3-4]，其具有镇痛效果好、可选择种类多等优点，但也可能导致一些副反应，如恶心、呕吐、便秘、过度镇静、呼吸抑制等。此外，阿片类药物可能是肿瘤复发、转移潜在的影响因素[5]。因此，临床医生在使用该类药物时应谨慎。国外术后阿片类药物的使用较为广泛，且存在较多的滥用现象[6-7]，而我国总体上阿片类镇痛药物使用量偏小[8]。本研究旨在调查肺切除手术患者术后住院期间阿片类镇痛药的使用情况及其影响因素，为肺切除术后减少阿片类药物的使用提供一些建议，为类似研究提供一个参考数据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究调查对象来源于作者所在课题组的一个多中心症状研究数据库（CN-PRO-Lung 1）[9]。该队列研究纳入了该数据库中 450 例来自四川省肿瘤医院的肺切除患者进行数据分析，研究时间为 2017 年 11 月—2020 年 1 月。其中男 248 例、女 202 例，平均年龄（54.7±10.3）岁。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）行肺手术治疗；（3）就诊于四川省肿瘤医院。排除标准：不能理解研究内容者。
1.2 资料采集
通过电子病历系统收集患者的临床资料，并将其全部录入科研数据管理平台 REDCap（Research Electronic Data Capture）进行管理。患者的临床资料包括：性别、年龄、体质量指数、受教育最高程度、术前新辅助治疗、查尔森合并症评分[10]、美国麻醉师协会身体状况分级[11]、手术入路、手术方式、手术时间、术后留置胸腔引流管根数、术后病理类型、术后住院时间、术后最大并发症级别[12]、术后住院期间使用镇痛药的种类和剂量等。
1.3 阿片类镇痛药剂量换算
统计患者术后自控镇痛（patient-controlled analgesia，PCA），重症监护病房和术后病房使用过的各种阿片类镇痛药的名称、用法和总剂量，并将其换算成每日口服吗啡等效剂量，换算公式见表1。
表1
阿片类镇痛药剂量换算
1.4 数据定义
肺良性疾病和肺恶性疾病的诊断均为病理诊断。局部切除定义为：楔形切除和肺段切除；但由于仅有 3 例活检病例，故本研究也将其纳入局部切除进行分析。扩大切除定义为：双肺叶切除、袖状切除、全肺切除以及任何肺切除合并不相邻的亚肺叶切除、胸壁切除、血管成形、支气管成形。术后并发症采用中国首部胸外科疾病术语集《胸外科疾病标准化诊疗术语》定义。并发症分级采用国际通用的 Clavien-Dindo 分级[12]。本研究病例均未使用肋间神经阻滞止痛。
1.5 统计学分析
采用 SAS 9.4 统计软件进行数据分析。计数资料采用例数和百分比表示，计量资料吗啡等效剂量呈偏态分布，以中位数（四分位数间距）［M（IQR）］表示。等级资料三组比较采用 K-W 检验，两组比较采用 Wilcoxon 秩和检验，吗啡等效剂量的影响因素采用多元线性回归分析进行。因吗啡等效剂量不符合标准正态分布，故将因变量术后吗啡使用剂量进行 Log10 转换，使其近似正态分布，再进行多元线性回归分析。P≤0.05 为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查
本研究经四川省肿瘤医院医学伦理委员会批准，批准号：SCCHEC-02-2017-042。
2 结果
2.1 一般资料
年龄≤60 岁、体质量指数在正常范围、初中以上文化、无新辅助治疗、查尔森合并症评分≥1 分、美国麻醉师协会身体状况分级≥Ⅱ级、腔镜手术、肺叶切除、手术时间>120 min、胸腔引流管为 1 根、术后病理为恶性、术后住院时间≤7 d、术后并发症级别<Ⅱ级的患者占多数；见表2。
表2
450 例患者一般资料和术后吗啡使用剂量的关系
2.2 阿片类镇痛药使用情况
448 例患者术后住院期间使用了阿片类镇痛药，使用率达 99.6%。弱阿片类使用率为 8.4%，强阿片类为 97.1%，复合类为 82.0%。患者术后住院期间平均每天使用的吗啡等效剂量为 48.9 mg。术后使用 PCA 的患者为 327 例，占比为 72.7%。口服止痛药物中使用率最高的为洛芬待因缓释片（82.0%），静脉使率最高的为舒芬太尼（71.8%），其次为布托啡诺（诺扬）（69.1%）；见表3。
表3
450 例患者阿片类镇痛药使用情况［例（%）］
2.3 一般资料和吗啡使用剂量的关系
分组比较显示：不同性别、年龄、受教育最高程度、查尔森合并症评分、手术入路、手术方式、手术时间、术后住院时间和术后并发症级别的患者的术后住院期间吗啡使用剂量差异具有统计学意义（P 均<0.05）；见表2。
2.4 吗啡使用剂量的影响因素
以 Log10（吗啡等效剂量）为因变量，表2 中差异有统计学意义（P≤0.05）的人口学及临床参数为自变量，采用多元线性回归分析影响因素。结果显示：性别、手术入路、术后住院时间为患者术后住院期间吗啡使用剂量的独立影响因素。男性患者术后吗啡使用剂量大于女性患者（P=0.013）；术后住院时间>7 d 患者的吗啡使用剂量大于术后住院时间≤7 d 的患者（P=0.031）；开放手术患者吗啡使用剂量大于腔镜手术患者（P=0.001）；见表4。
表4
吗啡使用剂量的影响因素的回归分析
3 讨论
随着体检中低剂量 CT 的应用，肺部小结节的发现日益增多，行肺切除手术的患者越来越多。肺切除术后患者疼痛症状重，其镇痛方案种类繁多，术后镇痛效果参差不齐。虽然目前也有一些共识[2, 13-14]，但共识里多是一些原则性的要求，临床医生对其理解可能尚有偏差。在临床上，镇痛药的使用仍多为经验性用药，其行为尚有待规范[6]。
我们的研究发现肺切除患者术后住院期间阿片类镇痛药使用比率为 99.6%，其中强阿片类占 97.1%。国外有学者[15]报道手术强度越高，术后阿片类药物使用量越大。肺切除手术会对肋间神经造成损伤，其术后疼痛比其它手术更严重。普通镇痛药多难以控制，故多数临床医生会选择强阿片类。本研究显示术后住院期间平均每天使用的吗啡等效剂量为 48.9 mg，而国外文献[6]报道胸外科术后住院期间每天使用的中位吗啡等效剂量为 15 mg，出院后为 30 mg。这可能和他们的研究中大部分病例（83.0%）均进行了术中肋间神经阻滞、肺局部切除占比高（33.1%）和住院时间短（5 d）有关。另外，本研究显示本组患者口服药物使用率最高的为洛芬待因缓释片（82.0%），这可能与洛芬待因缓释片镇痛效果好，同时不需要医生开具纸质处方有关。PCA 是目前胸外科术后镇痛的常用方法[2]。本研究中 72.7% 的患者使用了 PCA，与国外报道的 85.5% 基本一致[6]。其配方药物使用率最高的是舒芬太尼和布托啡诺（诺扬）。李国先[16]调查了广东省 12 家医院的术后镇痛药物使用情况，发现 PCA 最常应用的药物为地佐辛、氟比洛芬酯和舒芬太尼，同本研究略有差异，其原因多考虑和各医院麻醉科的配伍习惯有关。文献[17]建议根据患者的病情，在配方上个体化、规范化选择。
本研究显示，性别、手术入路和术后住院时间为术后住院期间吗啡使用剂量的独立影响因素。胸腔镜手术创伤小，术后疼痛程度较开胸手术轻，故术后阿片类药物使用量更低。术后住院时间短，阿片类药物的使用剂量低也很好理解。既往文献[18]报道术后疼痛程度女性较男性更严重，考虑其原因可能与性激素水平、遗传免疫应激及女性中枢环路感知疼痛容易有关[19]。然而，也有文献[20]报道男性和女性的术后疼痛没有差异。我们的研究与以上结果存在差异，本研究显示女性在肺切除术后吗啡使用量更低，推测其疼痛程度更低，这与我们的临床观察一致。这可能与女性胸壁脂肪更多，对胸腔引流管的耐受力更好有关；也可能和多数女性都经历了分娩的剧烈疼痛，提高了疼痛阈值有关。
本研究的主要不足为：单中心数据影响结论外推性和回顾性研究设计可能存在偏倚。比如，本研究中阿片类药物数据主要通过电子病历系统提取，而临床上患者的实际依从性可能未准确记录在案，故患者术后吗啡使用剂量可能存在高估的情况。另外，本研究中阿片类镇痛药剂量换算公式主要根据文献得来，但各文献报道之间有细微差别。本研究的主要优点为：其患者样本为近 3 年内的，代表了目前临床上的最新情况，比如肺切除患者人群的年龄多为 60 岁以下[21]、胸腔镜手术方式占主流等[22]。本研究结论还需要通过多中心、前瞻性的研究进一步验证。
综上，本研究为国内肺切除术后阿片类镇痛药的使用提供了一个参考数据。临床上需加强对男性患者的疼痛关注，推荐使用微创手术入路和尽可能缩短术后住院时间，以减少阿片类药物的使用。
利益冲突：无。
作者贡献：张远强负责数据整理和论文撰写；戴维、董击夫负责研究设计和论文审阅；徐玮负责数据分析和数据解读；魏星、谢少华、王雅琴、廖佳、蒲杨、石丘玲、李强负责对文章的知识性内容作批评性审阅。
肺癌是发病率最高的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类健康[1]。手术是目前肺癌最主要的治愈手段。随着医学技术的不断发展，微创胸腔镜手术已成为肺癌手术的主流方式。但即使采用微创胸腔镜手术，仍有高达 78% 患者存在中重度的术后疼痛[2]。阿片类镇痛药为术后控制中重度疼痛的主要药物[3-4]，其具有镇痛效果好、可选择种类多等优点，但也可能导致一些副反应，如恶心、呕吐、便秘、过度镇静、呼吸抑制等。此外，阿片类药物可能是肿瘤复发、转移潜在的影响因素[5]。因此，临床医生在使用该类药物时应谨慎。国外术后阿片类药物的使用较为广泛，且存在较多的滥用现象[6-7]，而我国总体上阿片类镇痛药物使用量偏小[8]。本研究旨在调查肺切除手术患者术后住院期间阿片类镇痛药的使用情况及其影响因素，为肺切除术后减少阿片类药物的使用提供一些建议，为类似研究提供一个参考数据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究调查对象来源于作者所在课题组的一个多中心症状研究数据库（CN-PRO-Lung 1）[9]。该队列研究纳入了该数据库中 450 例来自四川省肿瘤医院的肺切除患者进行数据分析，研究时间为 2017 年 11 月—2020 年 1 月。其中男 248 例、女 202 例，平均年龄（54.7±10.3）岁。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）行肺手术治疗；（3）就诊于四川省肿瘤医院。排除标准：不能理解研究内容者。
1.2 资料采集
通过电子病历系统收集患者的临床资料，并将其全部录入科研数据管理平台 REDCap（Research Electronic Data Capture）进行管理。患者的临床资料包括：性别、年龄、体质量指数、受教育最高程度、术前新辅助治疗、查尔森合并症评分[10]、美国麻醉师协会身体状况分级[11]、手术入路、手术方式、手术时间、术后留置胸腔引流管根数、术后病理类型、术后住院时间、术后最大并发症级别[12]、术后住院期间使用镇痛药的种类和剂量等。
1.3 阿片类镇痛药剂量换算
统计患者术后自控镇痛（patient-controlled analgesia，PCA），重症监护病房和术后病房使用过的各种阿片类镇痛药的名称、用法和总剂量，并将其换算成每日口服吗啡等效剂量，换算公式见表1。
表1
阿片类镇痛药剂量换算
1.4 数据定义
肺良性疾病和肺恶性疾病的诊断均为病理诊断。局部切除定义为：楔形切除和肺段切除；但由于仅有 3 例活检病例，故本研究也将其纳入局部切除进行分析。扩大切除定义为：双肺叶切除、袖状切除、全肺切除以及任何肺切除合并不相邻的亚肺叶切除、胸壁切除、血管成形、支气管成形。术后并发症采用中国首部胸外科疾病术语集《胸外科疾病标准化诊疗术语》定义。并发症分级采用国际通用的 Clavien-Dindo 分级[12]。本研究病例均未使用肋间神经阻滞止痛。
1.5 统计学分析
采用 SAS 9.4 统计软件进行数据分析。计数资料采用例数和百分比表示，计量资料吗啡等效剂量呈偏态分布，以中位数（四分位数间距）［M（IQR）］表示。等级资料三组比较采用 K-W 检验，两组比较采用 Wilcoxon 秩和检验，吗啡等效剂量的影响因素采用多元线性回归分析进行。因吗啡等效剂量不符合标准正态分布，故将因变量术后吗啡使用剂量进行 Log10 转换，使其近似正态分布，再进行多元线性回归分析。P≤0.05 为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查
本研究经四川省肿瘤医院医学伦理委员会批准，批准号：SCCHEC-02-2017-042。
2 结果
2.1 一般资料
年龄≤60 岁、体质量指数在正常范围、初中以上文化、无新辅助治疗、查尔森合并症评分≥1 分、美国麻醉师协会身体状况分级≥Ⅱ级、腔镜手术、肺叶切除、手术时间>120 min、胸腔引流管为 1 根、术后病理为恶性、术后住院时间≤7 d、术后并发症级别<Ⅱ级的患者占多数；见表2。
表2
450 例患者一般资料和术后吗啡使用剂量的关系
2.2 阿片类镇痛药使用情况
448 例患者术后住院期间使用了阿片类镇痛药，使用率达 99.6%。弱阿片类使用率为 8.4%，强阿片类为 97.1%，复合类为 82.0%。患者术后住院期间平均每天使用的吗啡等效剂量为 48.9 mg。术后使用 PCA 的患者为 327 例，占比为 72.7%。口服止痛药物中使用率最高的为洛芬待因缓释片（82.0%），静脉使率最高的为舒芬太尼（71.8%），其次为布托啡诺（诺扬）（69.1%）；见表3。
表3
450 例患者阿片类镇痛药使用情况［例（%）］
2.3 一般资料和吗啡使用剂量的关系
分组比较显示：不同性别、年龄、受教育最高程度、查尔森合并症评分、手术入路、手术方式、手术时间、术后住院时间和术后并发症级别的患者的术后住院期间吗啡使用剂量差异具有统计学意义（P 均<0.05）；见表2。
2.4 吗啡使用剂量的影响因素
以 Log10（吗啡等效剂量）为因变量，表2 中差异有统计学意义（P≤0.05）的人口学及临床参数为自变量，采用多元线性回归分析影响因素。结果显示：性别、手术入路、术后住院时间为患者术后住院期间吗啡使用剂量的独立影响因素。男性患者术后吗啡使用剂量大于女性患者（P=0.013）；术后住院时间>7 d 患者的吗啡使用剂量大于术后住院时间≤7 d 的患者（P=0.031）；开放手术患者吗啡使用剂量大于腔镜手术患者（P=0.001）；见表4。
表4
吗啡使用剂量的影响因素的回归分析
3 讨论
随着体检中低剂量 CT 的应用，肺部小结节的发现日益增多，行肺切除手术的患者越来越多。肺切除术后患者疼痛症状重，其镇痛方案种类繁多，术后镇痛效果参差不齐。虽然目前也有一些共识[2, 13-14]，但共识里多是一些原则性的要求，临床医生对其理解可能尚有偏差。在临床上，镇痛药的使用仍多为经验性用药，其行为尚有待规范[6]。
我们的研究发现肺切除患者术后住院期间阿片类镇痛药使用比率为 99.6%，其中强阿片类占 97.1%。国外有学者[15]报道手术强度越高，术后阿片类药物使用量越大。肺切除手术会对肋间神经造成损伤，其术后疼痛比其它手术更严重。普通镇痛药多难以控制，故多数临床医生会选择强阿片类。本研究显示术后住院期间平均每天使用的吗啡等效剂量为 48.9 mg，而国外文献[6]报道胸外科术后住院期间每天使用的中位吗啡等效剂量为 15 mg，出院后为 30 mg。这可能和他们的研究中大部分病例（83.0%）均进行了术中肋间神经阻滞、肺局部切除占比高（33.1%）和住院时间短（5 d）有关。另外，本研究显示本组患者口服药物使用率最高的为洛芬待因缓释片（82.0%），这可能与洛芬待因缓释片镇痛效果好，同时不需要医生开具纸质处方有关。PCA 是目前胸外科术后镇痛的常用方法[2]。本研究中 72.7% 的患者使用了 PCA，与国外报道的 85.5% 基本一致[6]。其配方药物使用率最高的是舒芬太尼和布托啡诺（诺扬）。李国先[16]调查了广东省 12 家医院的术后镇痛药物使用情况，发现 PCA 最常应用的药物为地佐辛、氟比洛芬酯和舒芬太尼，同本研究略有差异，其原因多考虑和各医院麻醉科的配伍习惯有关。文献[17]建议根据患者的病情，在配方上个体化、规范化选择。
本研究显示，性别、手术入路和术后住院时间为术后住院期间吗啡使用剂量的独立影响因素。胸腔镜手术创伤小，术后疼痛程度较开胸手术轻，故术后阿片类药物使用量更低。术后住院时间短，阿片类药物的使用剂量低也很好理解。既往文献[18]报道术后疼痛程度女性较男性更严重，考虑其原因可能与性激素水平、遗传免疫应激及女性中枢环路感知疼痛容易有关[19]。然而，也有文献[20]报道男性和女性的术后疼痛没有差异。我们的研究与以上结果存在差异，本研究显示女性在肺切除术后吗啡使用量更低，推测其疼痛程度更低，这与我们的临床观察一致。这可能与女性胸壁脂肪更多，对胸腔引流管的耐受力更好有关；也可能和多数女性都经历了分娩的剧烈疼痛，提高了疼痛阈值有关。
本研究的主要不足为：单中心数据影响结论外推性和回顾性研究设计可能存在偏倚。比如，本研究中阿片类药物数据主要通过电子病历系统提取，而临床上患者的实际依从性可能未准确记录在案，故患者术后吗啡使用剂量可能存在高估的情况。另外，本研究中阿片类镇痛药剂量换算公式主要根据文献得来，但各文献报道之间有细微差别。本研究的主要优点为：其患者样本为近 3 年内的，代表了目前临床上的最新情况，比如肺切除患者人群的年龄多为 60 岁以下[21]、胸腔镜手术方式占主流等[22]。本研究结论还需要通过多中心、前瞻性的研究进一步验证。
综上，本研究为国内肺切除术后阿片类镇痛药的使用提供了一个参考数据。临床上需加强对男性患者的疼痛关注，推荐使用微创手术入路和尽可能缩短术后住院时间，以减少阿片类药物的使用。
利益冲突：无。
作者贡献：张远强负责数据整理和论文撰写；戴维、董击夫负责研究设计和论文审阅；徐玮负责数据分析和数据解读；魏星、谢少华、王雅琴、廖佳、蒲杨、石丘玲、李强负责对文章的知识性内容作批评性审阅。
