引用本文： 郭康, 马洁, 朱建飞, 白峻峰, 王武平, 卢强, 赵晋波, 闫小龙, 汪健, 李文海, 李小飞. 颈段和胸上段食管鳞状细胞癌术后辅助化疗的预后意义. 中国胸心血管外科临床杂志, 2022, 29(12): 1580-1586. doi: 10.7507/1007-4848.202101005 复制
颈段和胸上段食管鳞状细胞癌（鳞癌）一直是食管癌治疗领域的难点，其发病率低[1]。根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肿瘤分期手册第7版[2]定义，食管癌分为上段、中段及下段，上段食管癌是指肿瘤中心位于颈部至奇静脉下缘，将颈部食管癌及胸上段食管癌统一归为上段食管癌纳入分期系统。在 T 分期、N 分期、M 分期、G 分级相同的情况下，上段食管鳞癌较中下段食管鳞癌分期下调，如 T2～3N0M0G1 的上中段食管癌为ⅡA 期，下段为ⅠB 期、T2～3N0M0G2～3 的上中段食管癌为ⅡB 期，下段则为ⅡA 期；另外上段食管鳞癌的生存期也较中、下段食管鳞癌短[3]。由此可见，在目前的治疗方案下，上段食管鳞癌难以达到同中、下段食管鳞癌相似的治疗效果。目前上段食管癌临床指南推荐的主要治疗方案为距离下咽>5 cm 的食管癌推荐手术治疗，距离下咽<5 cm 的食管癌推荐放化疗，但治疗方案的证据仍然较少，而且放化疗疗效报道差异很大，复发率也很高，约为 40%～60%[4-5]。手术的主要障碍在于复杂的局部解剖结构，以及由此导致的操作难度、术后并发症风险增加等[6]。仍然有大量的小样本研究[7-8]显示手术在可手术的上段食管癌中可获得与中、下段类似的疗效，但是单纯手术同样无法明显提高局部控制率或降低远处转移率。术后辅助化疗是否能为这些患者带来临床获益，目前尚无定论。本研究回顾性分析既往行 R0 切除并行含铂双药辅助化疗的上段食管鳞癌患者的疗效，初步探索辅助化疗在上段食管鳞癌中的治疗价值。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
回顾性分析 2006—2010 年唐都医院胸腔外科连续收治的行 R0 切除并颈部吻合上段食管鳞癌患者的临床资料。纳入标准：（1）根据AJCC肿瘤分期手册第 7 版定义，颈段食管：上界为环咽肌，下界为胸廓入口，即距门齿 15～20 cm；胸上段食管：上界为胸廓入口，下界为奇静脉水平，即距门齿 20～25 cm；（2）食管上下切缘 R0 切除；（3）病理诊断为鳞癌患者；（4）术前影像学检查，包括超声内镜、支气管镜、颈部至上腹部增强 CT、18 氟脱氧葡萄糖正电子发射型计算机断层显像（18FDG-PET/CT），证实无远处转移迹象；（5）患者未接受新辅助治疗，包括化疗、放疗、放化疗及术后放疗；（6）分组标准：所有术后病理分期均基于国际抗癌联盟TNM 第 7 版分期。排除标准：不能耐受手术及化疗的患者。
1.2 分组
根据肿瘤部位分为颈部食管癌组及胸上段食管癌组，根据是否术后辅助化疗分为手术+辅助化疗组及单纯手术组。根据《食管癌诊疗规范（2018 年版）》[9]，食管鳞癌术后是否常规行辅助化疗仍存在争议，尚未得到大型随机对照研究的支持。基于前瞻性Ⅱ期及回顾性临床研究的结果，对术后病理证实区域淋巴结转移（N+）的患者，推荐化疗。另根据具有里程碑意义的 INT-0116 试验[10]（其中 T3 或 T4 期占比 69%，淋巴结阳性占比 85%）及 CLASSIC Ⅲ期临床试验[11]入组标准（Ⅱ～ⅢB 期），本研究中对于 T3、T4 期或淋巴结阳性的病例纳入手术+辅助化疗组。
1.3 手术方法
所有患者术前均经心脏彩色超声、心电图、肺功能、血常规、肝肾功能、凝血功能评估无明确手术禁忌。胃镜活检诊断食管癌，并胸腹部 CT、上消化道造影评估病变长度及侵犯程度及区域淋巴结状况，决定手术方式。应用的手术方式有：Ivor-Lewis 术式（经右胸、上腹，吻合于奇静脉以上水平）；McKeown 术式（经右胸、上腹，颈部吻合）；左胸左颈术式；微创食管癌术式，以管状胃或结肠代替食管。
1.4 辅助化疗
根据《食管癌规范化诊治指南（第2版）》[12]推荐，采用以铂类为基础的化疗方案。包括：顺铂+氟尿嘧啶（DDP-5Fu），紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶（DCF），紫杉醇+顺铂（PTX-DDP），顺铂（DDP）可替换为奈达铂（NDP），紫杉醇（PTX）可替换为多西他赛（DOC）；一般应用 4～6 周期。
1.5 随访
所有患者均给予术后定期随访。术后 1 个月复查，随后 3 年内，每半年随访 1 次，后续每年随访 1 次。每次随访复查项目均包括常规血液生化学检测、上消化道造影、腹部 B 超、颈部和胸部 CT 检查等。
1.6 统计学分析
采用 SPSS 23.0 软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验。非正态分布的计量资料采用中位数表示，并采用Mann-Whitney U 检验进行比较。计数资料采用例数和百分比表示，计数资料比较采用 Pearson χ2检验或 Fisher 确切概率法。采用 Kaplan-Meier 法计算总生存率并进行 log-rank 检验，绘制生存曲线图。P≤0.05 为差异有统计学意义。
1.7 伦理审查
本研究已通过空军军医大学唐都医院伦理委员会审核，审批号：TDLL-KY-202102-06。
2 结果
2.1 患者资料
符合入组标准患者共 181 例，其中男 141 例（77.9%）、女 40 例（22.1%），平均年龄（61.0±8.2）岁。颈段食管鳞癌 70 例（38.7%）、胸上段食管鳞癌 111 例（61.3%）。手术方式：左胸左颈 132 例（72.9%）、胸腔镜经右胸上腹左颈 36 例（19.9%）、开放经右胸上腹左颈 13 例（7.2%）。吻合方式：手工吻合 128 例（70.7%）、器械吻合 53 例（29.3%）。术后病理：T1 期 23 例（12.7%）、T2 期 39例（21.5%）、T3 期 111例（61.3%）、T4 期 8 例（4.4%）；N0 期 121例（66.9%）、N1 期 33例（18.2%）、N2 期 19 例（10.5%）、N3 期 8 例（4.4%）。术后均为 R0 切除。术后手术+辅助化疗 87 例（48.1%）、单纯手术 94 例（51.9%）。两组患者在年龄、性别、部位、病变长度、T 分期、N 分期分布方面差异均无统计学意义（P>0.05）；见表 1。
表1
手术+辅助化疗组和单纯手术组术前资料比较（例）
2.2 患者生存分析
最长随访时间 86 个月，中位生存期 30.43 个月。总体 3 年生存率 46.0%、5 年生存率 35.0%。颈段食管鳞癌中位生存期 31.83 个月，胸上段食管鳞癌中位生存期 29.76 个月。颈段与胸上段食管鳞癌患者的总生存期差异无统计学意义（P=0.763）；见图 1。手术+辅助化疗组的上段食管鳞癌患者中位生存时间为 31.93 个月，而单纯手术组患者中位生存时间为 26.07 个月，采用 log-rank 检验绘制生存分析曲线，可见术后联合辅助化疗有生存获益趋势，但是差异无统计学意义（P=0.227）；见图 2。
图1
颈段食管鳞癌与胸上段食管鳞癌患者的总生存期比较
图2
手术+辅助化疗组与单纯手术组总生存期比较
按病变部位进一步分层分析显示：颈段食管鳞癌手术+辅助化疗组中位生存期为 45.07 个月、单纯手术组为 14.70 个月，虽然差异无统计学意义（P=0.074），但从生存曲线上看有获益的趋势；见图 3。胸上段食管鳞癌手术+辅助化疗组中位生存期为 29.77 个月，单纯手术组为 36.77 个月（P=0.994）；见图 4。将颈段及胸上段合并为上段食管癌，按术后淋巴结是否转移进行分析，结果发现：淋巴结阴性组中位生存期为 32.53 个月，淋巴结阳性组中位生存期为 24.57 个月（P=0.356）；见图 5。分层分析显示淋巴结阴性组中：术后联合辅助化疗的患者中位生存期为 32.53 个月，未行辅助化疗的患者中位生存期 36.73 个月（P=0.283）；见图 6。淋巴结阳性组中：术后联合辅助化疗的患者中位生存期为 30.43 个月，未行辅助化疗的患者中位生存期为 17.77 个月，虽然差异无统计学意义（P=0.557），但从生存曲线上看，有获益趋势；见图 7。
图3
颈段食管鳞癌手术+辅助化疗组与单纯手术组生存期比较
图4
胸上段食管鳞癌手术+辅助化疗组与单纯手术组生存期比较
图5
淋巴结阴性组和淋巴结阳性组生存期比较
图6
淋巴结阴性组中术后联合辅助化疗与未行辅助化疗的患者生存期比较
图7
淋巴结阳性组中术后联合辅助化疗与未行辅助化疗的患者生存期比较
3 讨论
颈段食管癌相比中下段食管癌发病率低，目前颈段食管癌常规的治疗方式为根治性放化疗，但是放化疗后局部复发率及远处转移率依然很高[13]。颈段食管癌手术受到限制的主要原因在于颈胸交界处复杂的解剖结构，及术后很高的并发症发生率。但是仍有不少手术治疗或手术联合放疗治疗颈段食管癌取得较好临床疗效的报道。有研究[14]显示，手术相比放化疗患者生活功能改善更有优势，全食管切除+胃代食管上消化道重建术对患者的饮食更有好处，术后吞咽困难评分显著提高。两组治疗后生活质量评分均有显著改善，但是手术组评分高于放化疗组。另外，近年来食管癌腔镜外科技术的发展，很大程度上降低了手术难度及并发症发生率[15]。
一项以放疗为主（133 例单纯放疗、28 例放疗+手术）对比手术为主（63 例手术、36 例手术+放疗）治疗颈部食管鳞癌的研究[16]中，放疗组和手术组患者的 2 年远期无复发生存率分别为 74.3% 和 62.5%（P=0.66），总生存率分别为 49.3% 和 50.7%（P=0.31）。将年龄、性别、组织学分级和分期进行倾向性评分匹配后，放疗组和手术组的 2 年总生存率分别为 55.6% 和 47.7%，差异亦无统计学意义（P=0.71）。一项关于食管癌多模式治疗方案的放疗和手术的 Meta 分析[17]表明：手术和根治性放化疗患者的总生存率一致。据 1998—2008 年 SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）数据库[18]统计结果显示，362 例颈段食管癌中 92% 的病理类型为鳞癌，其中 7% 接受手术治疗，71% 接受放疗，8% 接受手术联合放疗。接受放疗的患者 2 年和 5 年生存率分别为 40% 和 29%，接受手术联合放疗的患者 2 年和 5 年生存率分别为 71% 和 64%，可见手术在颈段食管鳞癌中仍有不能代替的价值。SEER 数据库未能获得化疗相关的数据，因此化疗对于颈段食管鳞癌的治疗价值仍不明确。
本研究结果显示颈段食管鳞癌和胸上段食管鳞癌术后的总生存期差异无统计学意义，这和我们前期的研究[19]结论一致。在一项颈段及胸上段食管癌的对比研究[20]中也有类似的结论，其中颈段食管癌 54 例、上段食管癌 196 例，总体中位生存期为 22.60 个月，3 年生存率为 42%，颈段食管癌的中位生存期为 20.40 个月，中位无进展生存期为 15.15 个月，上段食管癌的中位生存期为 25.80 个月，中位无进展生存期为 14.52 个月（P>0.05）。而在另一项研究[21]中，接受根治性切除的颈段食管癌患者的 5 年总生存率和疾病特异性生存率高于相应的胸段及腹段食管癌患者（P=0.013 5），表明颈段食管癌的恶性潜能不高于其它部位食管癌，根治性切除是提高颈段食管鳞癌疗效的最重要治疗手段。
对于辅助化疗在颈段食管鳞癌中的价值，目前没有定论。本研究显示：术后联合辅助化疗对比单纯手术可能给颈段食管鳞癌患者带来生存获益，但差异无统计学意义。分层分析结果显示，对于颈段食管癌术后辅助化疗，相比胸段食管癌辅助化疗可能有更好的获益，但差异无统计学意义。日本的 JCOG9204 是 Ando 等[22]进行的一项Ⅲ期临床试验，对比食管鳞癌切除术患者单独手术与手术联合术后辅助化疗（药物为顺铂和氟尿嘧啶）的生存率，结论认为术后辅助化疗可显著改善淋巴结阳性患者的 5 年无病生存期。近年来含紫杉类药物的方案在食管癌治疗中得到更多的阳性结果。Nomura 等[23]的研究显示，对于临床Ⅲ期或 T3 期食管鳞癌患者，DCF 组的总体缓解率明显高于 CF 组。DCF 术后辅助化疗在中度淋巴结转移阳性病例（N2）中可改善无病生存期和总体生存率，这表明 DCF 方案对于食管癌淋巴结转移患者可作为术后辅助化疗的有效方案。一项 Meta 分析[24]也提示：相比氟尿嘧啶+顺铂（PF）方案，以紫杉醇为基础的化疗方案明显改善患者的客观缓解率、临床控制率及病理完全缓解率，生存分析也显示紫杉醇方案组显著延长无进展生存期和总生存期。淋巴结阳性是食管癌重要的预后因子，淋巴结清扫也是手术最重要的优势所在。本研究分层分析显示，对于淋巴结转移患者，辅助化疗对比未辅助化疗患者仍显示有生存获益的趋势，但差异无统计学意义。因本研究样本量较小，且左胸左颈术式较多，术后 N 分期各组数据不均衡，因此未根据 N 分期进一步分组比较生存差异。目前研究已证实经左胸存在淋巴结清扫不足的问题，近年来经右胸清扫淋巴结逐渐成为广泛共识。
本研究为回顾性病例分析，因此可能存在以下局限性：（1）病例未纳入放疗的患者，依据目前的循证医学证据，放疗在颈段食管癌的治疗中仍具有不可取代的地位，且目前有研究证实，即使放化疗失败后的挽救手术，仍然可延长患者的生存期，因此放疗+手术+化疗的综合治疗模式可能会给患者带来更大的获益；（2）本研究未能获取局部复发及远处转移的样本数据，生存分析曲线显示辅助化疗可能存在生存获益，但差异无统计学意义，如果能记录患者的复发、转移时间，获取患者疾病进展时间，可能辅助化疗会显示出无进展生存期的获益价值；（3）颈段食管癌发病率低，手术开展少，多为小样本量的回顾性分析，因此研究结果的偏倚不可避免，期待有大样本量多中心研究，为颈段食管癌的研究提供更多证据。
总之，本研究发现颈段食管鳞癌和胸上段食管鳞癌 R0 切除术后远期生存效果无明显差别，术后辅助化疗对于颈段食管鳞癌及术后淋巴结阳性的上段食管鳞癌患者有带来生存获益的趋势，但差异无统计学意义，我们期待设计良好的大规模临床试验给我们带来更多证据。
利益冲突：无。
作者贡献：郭康、马洁、朱建飞、王武平负责论文设计；郭康、王武平、卢强负责数据整理与分析；郭康、白峻峰负责论文初稿撰写；赵晋波、闫小龙、汪健、李文海、李小飞负责论文审阅与修改。
颈段和胸上段食管鳞状细胞癌（鳞癌）一直是食管癌治疗领域的难点，其发病率低[1]。根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肿瘤分期手册第7版[2]定义，食管癌分为上段、中段及下段，上段食管癌是指肿瘤中心位于颈部至奇静脉下缘，将颈部食管癌及胸上段食管癌统一归为上段食管癌纳入分期系统。在 T 分期、N 分期、M 分期、G 分级相同的情况下，上段食管鳞癌较中下段食管鳞癌分期下调，如 T2～3N0M0G1 的上中段食管癌为ⅡA 期，下段为ⅠB 期、T2～3N0M0G2～3 的上中段食管癌为ⅡB 期，下段则为ⅡA 期；另外上段食管鳞癌的生存期也较中、下段食管鳞癌短[3]。由此可见，在目前的治疗方案下，上段食管鳞癌难以达到同中、下段食管鳞癌相似的治疗效果。目前上段食管癌临床指南推荐的主要治疗方案为距离下咽>5 cm 的食管癌推荐手术治疗，距离下咽<5 cm 的食管癌推荐放化疗，但治疗方案的证据仍然较少，而且放化疗疗效报道差异很大，复发率也很高，约为 40%～60%[4-5]。手术的主要障碍在于复杂的局部解剖结构，以及由此导致的操作难度、术后并发症风险增加等[6]。仍然有大量的小样本研究[7-8]显示手术在可手术的上段食管癌中可获得与中、下段类似的疗效，但是单纯手术同样无法明显提高局部控制率或降低远处转移率。术后辅助化疗是否能为这些患者带来临床获益，目前尚无定论。本研究回顾性分析既往行 R0 切除并行含铂双药辅助化疗的上段食管鳞癌患者的疗效，初步探索辅助化疗在上段食管鳞癌中的治疗价值。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
回顾性分析 2006—2010 年唐都医院胸腔外科连续收治的行 R0 切除并颈部吻合上段食管鳞癌患者的临床资料。纳入标准：（1）根据AJCC肿瘤分期手册第 7 版定义，颈段食管：上界为环咽肌，下界为胸廓入口，即距门齿 15～20 cm；胸上段食管：上界为胸廓入口，下界为奇静脉水平，即距门齿 20～25 cm；（2）食管上下切缘 R0 切除；（3）病理诊断为鳞癌患者；（4）术前影像学检查，包括超声内镜、支气管镜、颈部至上腹部增强 CT、18 氟脱氧葡萄糖正电子发射型计算机断层显像（18FDG-PET/CT），证实无远处转移迹象；（5）患者未接受新辅助治疗，包括化疗、放疗、放化疗及术后放疗；（6）分组标准：所有术后病理分期均基于国际抗癌联盟TNM 第 7 版分期。排除标准：不能耐受手术及化疗的患者。
1.2 分组
根据肿瘤部位分为颈部食管癌组及胸上段食管癌组，根据是否术后辅助化疗分为手术+辅助化疗组及单纯手术组。根据《食管癌诊疗规范（2018 年版）》[9]，食管鳞癌术后是否常规行辅助化疗仍存在争议，尚未得到大型随机对照研究的支持。基于前瞻性Ⅱ期及回顾性临床研究的结果，对术后病理证实区域淋巴结转移（N+）的患者，推荐化疗。另根据具有里程碑意义的 INT-0116 试验[10]（其中 T3 或 T4 期占比 69%，淋巴结阳性占比 85%）及 CLASSIC Ⅲ期临床试验[11]入组标准（Ⅱ～ⅢB 期），本研究中对于 T3、T4 期或淋巴结阳性的病例纳入手术+辅助化疗组。
1.3 手术方法
所有患者术前均经心脏彩色超声、心电图、肺功能、血常规、肝肾功能、凝血功能评估无明确手术禁忌。胃镜活检诊断食管癌，并胸腹部 CT、上消化道造影评估病变长度及侵犯程度及区域淋巴结状况，决定手术方式。应用的手术方式有：Ivor-Lewis 术式（经右胸、上腹，吻合于奇静脉以上水平）；McKeown 术式（经右胸、上腹，颈部吻合）；左胸左颈术式；微创食管癌术式，以管状胃或结肠代替食管。
1.4 辅助化疗
根据《食管癌规范化诊治指南（第2版）》[12]推荐，采用以铂类为基础的化疗方案。包括：顺铂+氟尿嘧啶（DDP-5Fu），紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶（DCF），紫杉醇+顺铂（PTX-DDP），顺铂（DDP）可替换为奈达铂（NDP），紫杉醇（PTX）可替换为多西他赛（DOC）；一般应用 4～6 周期。
1.5 随访
所有患者均给予术后定期随访。术后 1 个月复查，随后 3 年内，每半年随访 1 次，后续每年随访 1 次。每次随访复查项目均包括常规血液生化学检测、上消化道造影、腹部 B 超、颈部和胸部 CT 检查等。
1.6 统计学分析
采用 SPSS 23.0 软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本 t 检验。非正态分布的计量资料采用中位数表示，并采用Mann-Whitney U 检验进行比较。计数资料采用例数和百分比表示，计数资料比较采用 Pearson χ2检验或 Fisher 确切概率法。采用 Kaplan-Meier 法计算总生存率并进行 log-rank 检验，绘制生存曲线图。P≤0.05 为差异有统计学意义。
1.7 伦理审查
本研究已通过空军军医大学唐都医院伦理委员会审核，审批号：TDLL-KY-202102-06。
2 结果
2.1 患者资料
符合入组标准患者共 181 例，其中男 141 例（77.9%）、女 40 例（22.1%），平均年龄（61.0±8.2）岁。颈段食管鳞癌 70 例（38.7%）、胸上段食管鳞癌 111 例（61.3%）。手术方式：左胸左颈 132 例（72.9%）、胸腔镜经右胸上腹左颈 36 例（19.9%）、开放经右胸上腹左颈 13 例（7.2%）。吻合方式：手工吻合 128 例（70.7%）、器械吻合 53 例（29.3%）。术后病理：T1 期 23 例（12.7%）、T2 期 39例（21.5%）、T3 期 111例（61.3%）、T4 期 8 例（4.4%）；N0 期 121例（66.9%）、N1 期 33例（18.2%）、N2 期 19 例（10.5%）、N3 期 8 例（4.4%）。术后均为 R0 切除。术后手术+辅助化疗 87 例（48.1%）、单纯手术 94 例（51.9%）。两组患者在年龄、性别、部位、病变长度、T 分期、N 分期分布方面差异均无统计学意义（P>0.05）；见表 1。
表1
手术+辅助化疗组和单纯手术组术前资料比较（例）
2.2 患者生存分析
最长随访时间 86 个月，中位生存期 30.43 个月。总体 3 年生存率 46.0%、5 年生存率 35.0%。颈段食管鳞癌中位生存期 31.83 个月，胸上段食管鳞癌中位生存期 29.76 个月。颈段与胸上段食管鳞癌患者的总生存期差异无统计学意义（P=0.763）；见图 1。手术+辅助化疗组的上段食管鳞癌患者中位生存时间为 31.93 个月，而单纯手术组患者中位生存时间为 26.07 个月，采用 log-rank 检验绘制生存分析曲线，可见术后联合辅助化疗有生存获益趋势，但是差异无统计学意义（P=0.227）；见图 2。
图1
颈段食管鳞癌与胸上段食管鳞癌患者的总生存期比较
图2
手术+辅助化疗组与单纯手术组总生存期比较
按病变部位进一步分层分析显示：颈段食管鳞癌手术+辅助化疗组中位生存期为 45.07 个月、单纯手术组为 14.70 个月，虽然差异无统计学意义（P=0.074），但从生存曲线上看有获益的趋势；见图 3。胸上段食管鳞癌手术+辅助化疗组中位生存期为 29.77 个月，单纯手术组为 36.77 个月（P=0.994）；见图 4。将颈段及胸上段合并为上段食管癌，按术后淋巴结是否转移进行分析，结果发现：淋巴结阴性组中位生存期为 32.53 个月，淋巴结阳性组中位生存期为 24.57 个月（P=0.356）；见图 5。分层分析显示淋巴结阴性组中：术后联合辅助化疗的患者中位生存期为 32.53 个月，未行辅助化疗的患者中位生存期 36.73 个月（P=0.283）；见图 6。淋巴结阳性组中：术后联合辅助化疗的患者中位生存期为 30.43 个月，未行辅助化疗的患者中位生存期为 17.77 个月，虽然差异无统计学意义（P=0.557），但从生存曲线上看，有获益趋势；见图 7。
图3
颈段食管鳞癌手术+辅助化疗组与单纯手术组生存期比较
图4
胸上段食管鳞癌手术+辅助化疗组与单纯手术组生存期比较
图5
淋巴结阴性组和淋巴结阳性组生存期比较
图6
淋巴结阴性组中术后联合辅助化疗与未行辅助化疗的患者生存期比较
图7
淋巴结阳性组中术后联合辅助化疗与未行辅助化疗的患者生存期比较
3 讨论
颈段食管癌相比中下段食管癌发病率低，目前颈段食管癌常规的治疗方式为根治性放化疗，但是放化疗后局部复发率及远处转移率依然很高[13]。颈段食管癌手术受到限制的主要原因在于颈胸交界处复杂的解剖结构，及术后很高的并发症发生率。但是仍有不少手术治疗或手术联合放疗治疗颈段食管癌取得较好临床疗效的报道。有研究[14]显示，手术相比放化疗患者生活功能改善更有优势，全食管切除+胃代食管上消化道重建术对患者的饮食更有好处，术后吞咽困难评分显著提高。两组治疗后生活质量评分均有显著改善，但是手术组评分高于放化疗组。另外，近年来食管癌腔镜外科技术的发展，很大程度上降低了手术难度及并发症发生率[15]。
一项以放疗为主（133 例单纯放疗、28 例放疗+手术）对比手术为主（63 例手术、36 例手术+放疗）治疗颈部食管鳞癌的研究[16]中，放疗组和手术组患者的 2 年远期无复发生存率分别为 74.3% 和 62.5%（P=0.66），总生存率分别为 49.3% 和 50.7%（P=0.31）。将年龄、性别、组织学分级和分期进行倾向性评分匹配后，放疗组和手术组的 2 年总生存率分别为 55.6% 和 47.7%，差异亦无统计学意义（P=0.71）。一项关于食管癌多模式治疗方案的放疗和手术的 Meta 分析[17]表明：手术和根治性放化疗患者的总生存率一致。据 1998—2008 年 SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results）数据库[18]统计结果显示，362 例颈段食管癌中 92% 的病理类型为鳞癌，其中 7% 接受手术治疗，71% 接受放疗，8% 接受手术联合放疗。接受放疗的患者 2 年和 5 年生存率分别为 40% 和 29%，接受手术联合放疗的患者 2 年和 5 年生存率分别为 71% 和 64%，可见手术在颈段食管鳞癌中仍有不能代替的价值。SEER 数据库未能获得化疗相关的数据，因此化疗对于颈段食管鳞癌的治疗价值仍不明确。
本研究结果显示颈段食管鳞癌和胸上段食管鳞癌术后的总生存期差异无统计学意义，这和我们前期的研究[19]结论一致。在一项颈段及胸上段食管癌的对比研究[20]中也有类似的结论，其中颈段食管癌 54 例、上段食管癌 196 例，总体中位生存期为 22.60 个月，3 年生存率为 42%，颈段食管癌的中位生存期为 20.40 个月，中位无进展生存期为 15.15 个月，上段食管癌的中位生存期为 25.80 个月，中位无进展生存期为 14.52 个月（P>0.05）。而在另一项研究[21]中，接受根治性切除的颈段食管癌患者的 5 年总生存率和疾病特异性生存率高于相应的胸段及腹段食管癌患者（P=0.013 5），表明颈段食管癌的恶性潜能不高于其它部位食管癌，根治性切除是提高颈段食管鳞癌疗效的最重要治疗手段。
对于辅助化疗在颈段食管鳞癌中的价值，目前没有定论。本研究显示：术后联合辅助化疗对比单纯手术可能给颈段食管鳞癌患者带来生存获益，但差异无统计学意义。分层分析结果显示，对于颈段食管癌术后辅助化疗，相比胸段食管癌辅助化疗可能有更好的获益，但差异无统计学意义。日本的 JCOG9204 是 Ando 等[22]进行的一项Ⅲ期临床试验，对比食管鳞癌切除术患者单独手术与手术联合术后辅助化疗（药物为顺铂和氟尿嘧啶）的生存率，结论认为术后辅助化疗可显著改善淋巴结阳性患者的 5 年无病生存期。近年来含紫杉类药物的方案在食管癌治疗中得到更多的阳性结果。Nomura 等[23]的研究显示，对于临床Ⅲ期或 T3 期食管鳞癌患者，DCF 组的总体缓解率明显高于 CF 组。DCF 术后辅助化疗在中度淋巴结转移阳性病例（N2）中可改善无病生存期和总体生存率，这表明 DCF 方案对于食管癌淋巴结转移患者可作为术后辅助化疗的有效方案。一项 Meta 分析[24]也提示：相比氟尿嘧啶+顺铂（PF）方案，以紫杉醇为基础的化疗方案明显改善患者的客观缓解率、临床控制率及病理完全缓解率，生存分析也显示紫杉醇方案组显著延长无进展生存期和总生存期。淋巴结阳性是食管癌重要的预后因子，淋巴结清扫也是手术最重要的优势所在。本研究分层分析显示，对于淋巴结转移患者，辅助化疗对比未辅助化疗患者仍显示有生存获益的趋势，但差异无统计学意义。因本研究样本量较小，且左胸左颈术式较多，术后 N 分期各组数据不均衡，因此未根据 N 分期进一步分组比较生存差异。目前研究已证实经左胸存在淋巴结清扫不足的问题，近年来经右胸清扫淋巴结逐渐成为广泛共识。
本研究为回顾性病例分析，因此可能存在以下局限性：（1）病例未纳入放疗的患者，依据目前的循证医学证据，放疗在颈段食管癌的治疗中仍具有不可取代的地位，且目前有研究证实，即使放化疗失败后的挽救手术，仍然可延长患者的生存期，因此放疗+手术+化疗的综合治疗模式可能会给患者带来更大的获益；（2）本研究未能获取局部复发及远处转移的样本数据，生存分析曲线显示辅助化疗可能存在生存获益，但差异无统计学意义，如果能记录患者的复发、转移时间，获取患者疾病进展时间，可能辅助化疗会显示出无进展生存期的获益价值；（3）颈段食管癌发病率低，手术开展少，多为小样本量的回顾性分析，因此研究结果的偏倚不可避免，期待有大样本量多中心研究，为颈段食管癌的研究提供更多证据。
总之，本研究发现颈段食管鳞癌和胸上段食管鳞癌 R0 切除术后远期生存效果无明显差别，术后辅助化疗对于颈段食管鳞癌及术后淋巴结阳性的上段食管鳞癌患者有带来生存获益的趋势，但差异无统计学意义，我们期待设计良好的大规模临床试验给我们带来更多证据。
利益冲突：无。
作者贡献：郭康、马洁、朱建飞、王武平负责论文设计；郭康、王武平、卢强负责数据整理与分析；郭康、白峻峰负责论文初稿撰写；赵晋波、闫小龙、汪健、李文海、李小飞负责论文审阅与修改。
