肥胖、睡眠障碍、心理压力、久坐不动是可改变的心血管疾病危险因素。越来越多的研究证据表明，这些危险因素可以影响动脉粥样硬化的发生及发展。关于免疫细胞及其相关免疫机制在动脉粥样硬化中作用的研究显示，上述可改变的危险因素可以通过影响骨髓系统的造血功能影响免疫细胞的产生及表型等，进而影响动脉粥样硬化的进展。本文将对可改变的心血管危险因素作用于先天性免疫系统进而影响动脉粥样硬化的进程进行综述。
引用本文： 李文韬, 李芳卉, 李东泽, 贾禹, 万智, 曾锐. 可改变的心血管危险因素介导动脉粥样硬化的先天性免疫机制研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2023, 30(1): 154-158. doi: 10.7507/1007-4848.202101068 复制
既往研究[1]证实动脉粥样硬化的各个阶段始终伴随着免疫应答的参与，包括先天性免疫及获得性免疫，具体而言包括众多免疫细胞及相关的免疫效应分子的参与。动脉粥样硬化伴随着慢性、低级别的炎症反应，通过相关细胞因子吸引免疫系统细胞进入动脉粥样硬化斑块，故而动脉粥样硬化也可被理解为伴随着免疫反应的炎症反应[2]。事实上，随着针对炎症细胞因子靶向药物的研发及运用，抑制炎症可减少血管事件的概念已经被广泛接受[3]。而抗炎本身是存在风险的，如何将抗炎治疗转移到安全可控的免疫调节成为了新的思考点。近年来，随着我们对免疫系统复杂性及异质性的了解，越来越多的证据[4]表明，先天性免疫可能是将炎症反应与动脉粥样硬化联系起来的关键。大量研究[5-6]表明，饮食、睡眠、体力活动等可改变的生活方式对心血管健康的影响十分显著。同时，上述可改变的生活方式对免疫细胞的产生及表型的影响也逐渐被发现，不可否认的是病变局部免疫细胞的积累加重了动脉粥样硬化斑块局部炎症反应[7]。本文以可改变的危险因素为切入点，对饮食、肥胖、睡眠障碍、社会心理压力和体力活动通过影响先天性免疫系统影响动脉粥样硬化进行综述。
1 可改变的心血管危险因素
流行病学研究[8]证实动脉粥样硬化是一种多因素疾病，并将其危险因素分为不可改变危险因素和可改变危险因素，可改变的危险因素包括：吸烟、饮酒、运动缺乏、睡眠障碍、肥胖、高脂血症、糖尿病等。其中，肥胖、睡眠障碍、社会心理压力过大、运动缺乏等与生活方式相关的可改变心血管危险因素与心血管疾病风险增加显著相关[9]。他汀类药物的成功研发便是通过确定心血管危险因素的作用机制产生的治疗策略[10]。可见，研究可改变的心血管危险因素影响动脉粥样硬化的作用机制可以为寻找新的治疗策略提供新的思路，其机制可能是多角度的[11]，本研究主要从先天性免疫系统的角度进行探讨。
2 先天性免疫系统参与动脉粥样硬化过程
先天性免疫系统作为机体抵抗损伤的第一道防线，由各类先天性免疫细胞、补体、可溶性识别分子等组成，其往往可以基于病原体相关分子模式引起炎症反应。先天性免疫细胞作为先天性免疫系统的主要功能承担者，包括吞噬细胞（巨噬细胞、中性粒细胞）、抗原递呈细胞及部分 T、B 淋巴细胞亚型（如胃肠道的一些天然淋巴细胞）等。而动脉粥样硬化的免疫应答过程往往起源于内膜损伤，内膜损伤后含脂蛋白的载脂蛋白 B（apolipoprotein B containing lipoproteins，ApoB-LPs）进入内膜，ApoB-LPs 与受体结合并经过各种修饰，修饰过程可激活内皮细胞，活化的内皮细胞通过分泌趋化因子聚集血源性单核细胞[12]。其中，最典型的是表达高水平趋化因子C-C 基元受体 2（C-C chemokine receptor 2，CCR2）和低水平趋化因子C-X3-C 基元受体 1（C-X3-C motif chemokine receptor 1，CX3CR1）的 Ly-6Chigh单核细胞，此类单核细胞可浸润损伤组织驱动慢性炎症[13]。在动脉粥样硬化的进程中，单核细胞进入斑块分化形成巨噬细胞，巨噬细胞可摄取脂质或胆固醇晶体，成为富含脂质的“泡沫细胞”。研究[14]发现，在小鼠体内，吞噬了胆固醇结晶的巨噬细胞可与多种蛋白质共同形成“炎症复合体”，并分泌白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎症因子参与炎症反应。此外，巨噬细胞还有助于动脉粥样硬化斑块的坏死核心形成以及参与纤维帽变薄，从而使斑块变得脆弱[15]。存在于动脉粥样硬化斑块中的其它先天性免疫细胞如中性粒细胞，也起到促使斑块生长以及导致斑块结构不稳定的作用。具体而言，中性粒细胞可通过介导内皮细胞上沉积颗粒蛋白损害内皮功能，诱导黏附，促进单核细胞募集，进而加剧动脉粥样硬化过程的局部反应[16]。同时，中性粒细胞还可激活斑块巨噬细胞，并将其表型转移到炎症状态[17]。
3 可改变的心血管危险因素介导动脉粥样硬化的先天性免疫机制
参与动脉粥样硬化早期病变过程的先天性免疫细胞—巨噬细胞，几乎都来源于骨髓的造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs），后期的巨噬细胞大多来源于局部巨噬细胞的增殖[18]。而 HSCs 大多数时间静止存在于骨髓微环境中，即干细胞龛，干细胞龛是 HSCs 保持静止状态、增殖及分化为下级造血干/祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）的重要保障[19]。干细胞龛的保障作用得益于龛壁细胞和龛壁因子的相互作用。从静止于骨髓中的 HSCs 到在动脉粥样硬化斑块中行使免疫功能的巨噬细胞的过程受到多方面调控，龛壁因子是该过程中较为重要的信使分子，包括保持骨髓处于静止状态的趋化因子C-X-C基元配体12（chemokine C-X-C motif ligand 12，CXCL12）和干细胞因子 1（stem cell factor，Scf1）等[20]，以及介导骨髓中单核细胞进入循环的 CCR2 配体2（chemokine C-C motif ligand 2，CCL2）等[21]。当以上的骨髓造血过程或是单核细胞由骨髓迁移到循环的过程受影响，便可能会影响病变局部免疫细胞的数量、表型及功能，进而从免疫炎症反应的角度影响动脉粥样硬化过程的发生发展。
3.1 饮食、间歇性禁食、肥胖
健康的饮食习惯可能与降低心血管事件的发生有关。有研究[22]表明，在健康饮食的基础上加入适量的坚果、橄榄油等饮食成分可显著预防心血管疾病的发生。相反食用红肉可能促进动脉粥样硬化的发展，这是因为长期的红肉饮食会提高全身三甲胺 N-氧化物的水平。而这种微生物代谢物会损害巨噬细胞中胆固醇的反向转运，从而加重动脉粥样硬化[23]。不同的是，肥胖患者往往会表现为骨髓髓系祖细胞、巨噬细胞数量增加以及中性粒细胞减少[24]。Wang等[25]的研究发现，对缺少整合素环 7+天然肠道上皮内 T 淋巴细胞（integrin β7+ natural gut intraepithelial T lymphocytes，IELs）的小鼠喂食高脂肪、高糖饮食时，它们往往表现为代谢亢进，且对肥胖、高胆固醇血症、动脉粥样硬化有抵抗作用，其原因是 IELs 可限制胰高血糖素样肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）的生物利用度，从而影响肠内分泌衍生的增量蛋白 GLP-12 实现预防心血管疾病的目的。有研究[26]表明，饱和脂肪酸和高脂饮食可以通过激活 HSCs 中的 TLR4 通路改变骨髓生成，产生具有促炎作用的 CD11c+髓系细胞，从而导致肥胖引起的一系列包括动脉粥样硬化在内的代谢性疾病。当 CD11c+巨噬细胞在脂肪组织中不成比例地积累，并在受损脂肪细胞周围形成冠状结构。这种冠状结构的存在则表示巨噬细胞处于一种促炎状态并分泌相关的细胞因子，如肿瘤坏死因子-α 和IL-1β，这便加剧了动脉粥样硬化病变局部的炎症反应。与高脂饮食相反的是，间歇性禁食可通过降低甘油三酯、胆固醇以及促炎细胞因子等对心血管健康产生潜在影响[27]。研究[28]发现，禁食可能导致骨髓重塑，通过 CXCR4-CXCL12 相互作用影响单核细胞从骨髓向炎症部位迁移，降低循环中单核细胞数目，减轻动脉粥样硬化病变局部的炎症反应。
3.2 睡眠障碍
睡眠障碍是心血管疾病的独立危险因素，研究[29]表明，睡眠时间过长或过短、失眠、打鼾和白天嗜睡等睡眠异常都可以不同程度地增加心血管疾病风险。McAlpine 等[30]的研究表明，受到睡眠破坏的小鼠会产生更多 CCR2 高表达的单核细胞，即 Ly-6Chigh单核细胞，并且还会在外侧下丘脑产生更少的下丘脑泌素。而后者可以通过抑制骨髓中表达下丘脑泌素受体的前中性粒细胞生成集落刺激因子 1（colony stimulating factor，CSF-1）来控制骨髓生成。对比不同睡眠模式的基因鼠（敲除了低密度脂蛋白受体基因）发现：同样是喂食 12 周的高脂饮食，睡眠障碍的基因鼠相较于不间断睡眠的基因鼠动脉粥样硬化斑块更大，且其病变部位的巨噬细胞数也显著升高。而缺失了 CSF-1 的睡眠障碍基因鼠没有表现出巨噬细胞数升高或动脉粥样硬化。动脉粥样硬化引起的心血管并发症呈昼夜节律性发病，在凌晨达到高峰。而睡眠障碍会在一定程度上打破这种昼夜节律并增加心血管疾病风险[31]。事实上骨髓细胞招募到动脉粥样硬化病变局部的过程同样具有昼夜节律，具体表现为骨髓细胞招募到动脉粥样硬化病变在从活动到休息阶段的过渡期间伴随着峰值振荡，这种峰值振荡由骨髓细胞产生的 CCL2 调节。研究[32]表明，在招募过程的活动阶段予以 CCR2 拮抗剂，可以减少单核细胞与微循环内皮的黏附，从而减少动脉粥样硬化斑块局部的巨噬细胞数量以及斑块的大小。除此之外，睡眠所致的昼夜节律还可以影响骨髓造血。进一步研究[33]发现，其主要依赖于交感神经系统节律性释放去甲肾上腺素，肾上腺素能信号通过 β3 肾上腺素能受体传递到基质细胞，导致转录因子 Sp1 含量降低、CXCL12 表达下调。CXCL12 可以介导免疫细胞的产生及迁移，进而对心血管疾病产生影响。这也从一定程度上解释了为什么心血管事件常出现在在清晨。有趣的是，研究[31]发现，小鼠体内补充适量的维甲酸能够部分对抗睡眠碎片诱导的造血系统活跃和动脉粥样硬化，这也为新治疗方案的产生提供了可能。
3.3 社会心理压力
社会心理压力往往意味着人体的应激，急性和慢性应激都是肥胖、糖尿病、高血压发展的公认危险因素，所有这些因素都会导致心血管疾病，特别是动脉粥样硬化。而应激对免疫系统的影响，主要是通过交感神经-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴实现的，其中以前者为主导，前者控制应激的方式主要是引起儿茶酚胺释放[34]。释放入血的儿茶酚胺可通过与 HSPCs、淋巴细胞等细胞表面的肾上腺素能受体结合发挥调节作用。小鼠在长期慢性应激状态下，会增加造血干细胞和祖细胞的增殖，并从骨髓释放到循环中，从而加速动脉粥样硬化。具体而言应激状态可促使交感神经纤维释放去甲肾上腺素，表达 β3 肾上腺素受体的骨髓基质细胞CXCL12 的产生减少 ，进而向骨髓生态位细胞发出 CXCL12 降低的信号。当作为保持骨髓处于静止状态的 CXCL12 降低，造血干细胞进一步增殖，致循环中单核细胞增加[35]。此外，肾上腺素能神经纤维激活基因与 HSCs 维持基因在空间上相关，当 β3 肾上腺素受体激活后，与 HSCs 相关基因表达会选择性下调。骨髓中交感神经或肾上腺素能 β3 受体信号的丢失导致年轻小鼠过早地造血衰老。使用一种选择性激活肾上腺素能 β3 受体的交感神经模拟药物能够逆转老年小鼠造血干细胞的衰老，使用肾上腺素能受体阻滞剂可消除应激诱导的 CXCL12 下降和造血减少，这验证了交感神经的激活与免疫细胞生成过程的相关关系[36]。除了周围神经的影响外，中枢神经的影响也不容忽视。杏仁核作为一种参与处理压力情绪的大脑中枢，正电子发射断层成像显示，杏仁核 18F-氟脱氧葡萄糖活性增加与骨髓和动脉 18F-氟脱氧葡萄糖信号增强有关，并与心血管疾病风险升高有关，其背后的免疫学机制有待进一步挖掘[37]。
3.4 运动
2020 年世界卫生组织发布了运动和久坐行为指南[38]，建议各年龄阶段以及特殊人群都应该定期进行体育锻炼，同时限制久坐时间。指南表明适当的体育锻炼对预防心血管疾病是有利的。已有研究[7]观察到，长期规律运动的小鼠相较于未规律运动的小鼠，其骨骼肌炎性细胞因子明显减少，同时，其巨噬细胞肌浸润现象以及具有炎性表型的巨噬细胞也明显减少。进一步研究[39]发现，持续规律运动可减少脂肪组织中瘦素的产生，降低循环和组织中瘦素的水平。在小鼠骨髓生态位细胞中，瘦素信号转导减少可提高 CXCL12 的表达，保持骨髓的稳定状态，从而减少循环中巨噬细胞的产生。以敲除了瘦素基因的基因鼠为研究对象，使用相关的瘦素拮抗剂作用于骨髓基质细胞，可模仿长期规律运动诱导的瘦素抑制对造血的影响，并改善动脉粥样硬化和心肌梗死预后[7]。剧烈运动对巨噬细胞的影响与长期规律运动不同，剧烈运动可以导致应激样免疫反应，从而触发 HSPCs 的释放和巨噬细胞生成增加。这是因为剧烈运动除了影响下丘脑-垂体-肾上腺轴外，还可以调节应激相关脑区即杏仁核。研究[40]表明，向大鼠体内注射肾上腺素或去甲肾上腺素会导致血液中白细胞水平升高，类似于急性剧烈运动产生的效果。对于久坐行为，目前国内外尚缺少单独研究久坐行为对免疫系统影响的具体机制的文献，通常都是以不同运动强度作为对照。期待能有针对久坐行为对动脉粥样硬化影响的相关研究。
4 总结与展望
动脉粥样硬化不仅是脂质的储存，更是一种伴随着免疫应答的炎症反应，由造血系统分化迁移而来的免疫细胞参与可改变的心血管危险因素影响动脉粥样硬化的进程。对于饮食、肥胖、睡眠障碍以及体育锻炼等可改变的心血管危险因素而言，我们可能只是观测到了这些危险因素可以通过一些相关的细胞因子影响免疫细胞的产生或是迁移，从而影响动脉粥样硬化进程。尚缺乏对发生于动脉粥样硬化局部的免疫炎症反应的相关分子机制的进一步研究，同时针对这一过程的相关分子靶向药的研究也尚处于起步阶段。通过对可改变的心血管危险因素影响先天性免疫而改变动脉粥样硬化进程的研究，可能会将动脉粥样硬化的治疗进一步前移，探究在不损害宿主免疫系统功能的情况下减少有害炎症反应的治疗靶点。
利益冲突：无。
作者贡献：李文韬、李芳卉、贾禹参与本文的撰写和修改；李东泽、万智、曾锐对文章的相关内容进行指导和修正。
既往研究[1]证实动脉粥样硬化的各个阶段始终伴随着免疫应答的参与，包括先天性免疫及获得性免疫，具体而言包括众多免疫细胞及相关的免疫效应分子的参与。动脉粥样硬化伴随着慢性、低级别的炎症反应，通过相关细胞因子吸引免疫系统细胞进入动脉粥样硬化斑块，故而动脉粥样硬化也可被理解为伴随着免疫反应的炎症反应[2]。事实上，随着针对炎症细胞因子靶向药物的研发及运用，抑制炎症可减少血管事件的概念已经被广泛接受[3]。而抗炎本身是存在风险的，如何将抗炎治疗转移到安全可控的免疫调节成为了新的思考点。近年来，随着我们对免疫系统复杂性及异质性的了解，越来越多的证据[4]表明，先天性免疫可能是将炎症反应与动脉粥样硬化联系起来的关键。大量研究[5-6]表明，饮食、睡眠、体力活动等可改变的生活方式对心血管健康的影响十分显著。同时，上述可改变的生活方式对免疫细胞的产生及表型的影响也逐渐被发现，不可否认的是病变局部免疫细胞的积累加重了动脉粥样硬化斑块局部炎症反应[7]。本文以可改变的危险因素为切入点，对饮食、肥胖、睡眠障碍、社会心理压力和体力活动通过影响先天性免疫系统影响动脉粥样硬化进行综述。
1 可改变的心血管危险因素
流行病学研究[8]证实动脉粥样硬化是一种多因素疾病，并将其危险因素分为不可改变危险因素和可改变危险因素，可改变的危险因素包括：吸烟、饮酒、运动缺乏、睡眠障碍、肥胖、高脂血症、糖尿病等。其中，肥胖、睡眠障碍、社会心理压力过大、运动缺乏等与生活方式相关的可改变心血管危险因素与心血管疾病风险增加显著相关[9]。他汀类药物的成功研发便是通过确定心血管危险因素的作用机制产生的治疗策略[10]。可见，研究可改变的心血管危险因素影响动脉粥样硬化的作用机制可以为寻找新的治疗策略提供新的思路，其机制可能是多角度的[11]，本研究主要从先天性免疫系统的角度进行探讨。
2 先天性免疫系统参与动脉粥样硬化过程
先天性免疫系统作为机体抵抗损伤的第一道防线，由各类先天性免疫细胞、补体、可溶性识别分子等组成，其往往可以基于病原体相关分子模式引起炎症反应。先天性免疫细胞作为先天性免疫系统的主要功能承担者，包括吞噬细胞（巨噬细胞、中性粒细胞）、抗原递呈细胞及部分 T、B 淋巴细胞亚型（如胃肠道的一些天然淋巴细胞）等。而动脉粥样硬化的免疫应答过程往往起源于内膜损伤，内膜损伤后含脂蛋白的载脂蛋白 B（apolipoprotein B containing lipoproteins，ApoB-LPs）进入内膜，ApoB-LPs 与受体结合并经过各种修饰，修饰过程可激活内皮细胞，活化的内皮细胞通过分泌趋化因子聚集血源性单核细胞[12]。其中，最典型的是表达高水平趋化因子C-C 基元受体 2（C-C chemokine receptor 2，CCR2）和低水平趋化因子C-X3-C 基元受体 1（C-X3-C motif chemokine receptor 1，CX3CR1）的 Ly-6Chigh单核细胞，此类单核细胞可浸润损伤组织驱动慢性炎症[13]。在动脉粥样硬化的进程中，单核细胞进入斑块分化形成巨噬细胞，巨噬细胞可摄取脂质或胆固醇晶体，成为富含脂质的“泡沫细胞”。研究[14]发现，在小鼠体内，吞噬了胆固醇结晶的巨噬细胞可与多种蛋白质共同形成“炎症复合体”，并分泌白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎症因子参与炎症反应。此外，巨噬细胞还有助于动脉粥样硬化斑块的坏死核心形成以及参与纤维帽变薄，从而使斑块变得脆弱[15]。存在于动脉粥样硬化斑块中的其它先天性免疫细胞如中性粒细胞，也起到促使斑块生长以及导致斑块结构不稳定的作用。具体而言，中性粒细胞可通过介导内皮细胞上沉积颗粒蛋白损害内皮功能，诱导黏附，促进单核细胞募集，进而加剧动脉粥样硬化过程的局部反应[16]。同时，中性粒细胞还可激活斑块巨噬细胞，并将其表型转移到炎症状态[17]。
3 可改变的心血管危险因素介导动脉粥样硬化的先天性免疫机制
参与动脉粥样硬化早期病变过程的先天性免疫细胞—巨噬细胞，几乎都来源于骨髓的造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs），后期的巨噬细胞大多来源于局部巨噬细胞的增殖[18]。而 HSCs 大多数时间静止存在于骨髓微环境中，即干细胞龛，干细胞龛是 HSCs 保持静止状态、增殖及分化为下级造血干/祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）的重要保障[19]。干细胞龛的保障作用得益于龛壁细胞和龛壁因子的相互作用。从静止于骨髓中的 HSCs 到在动脉粥样硬化斑块中行使免疫功能的巨噬细胞的过程受到多方面调控，龛壁因子是该过程中较为重要的信使分子，包括保持骨髓处于静止状态的趋化因子C-X-C基元配体12（chemokine C-X-C motif ligand 12，CXCL12）和干细胞因子 1（stem cell factor，Scf1）等[20]，以及介导骨髓中单核细胞进入循环的 CCR2 配体2（chemokine C-C motif ligand 2，CCL2）等[21]。当以上的骨髓造血过程或是单核细胞由骨髓迁移到循环的过程受影响，便可能会影响病变局部免疫细胞的数量、表型及功能，进而从免疫炎症反应的角度影响动脉粥样硬化过程的发生发展。
3.1 饮食、间歇性禁食、肥胖
健康的饮食习惯可能与降低心血管事件的发生有关。有研究[22]表明，在健康饮食的基础上加入适量的坚果、橄榄油等饮食成分可显著预防心血管疾病的发生。相反食用红肉可能促进动脉粥样硬化的发展，这是因为长期的红肉饮食会提高全身三甲胺 N-氧化物的水平。而这种微生物代谢物会损害巨噬细胞中胆固醇的反向转运，从而加重动脉粥样硬化[23]。不同的是，肥胖患者往往会表现为骨髓髓系祖细胞、巨噬细胞数量增加以及中性粒细胞减少[24]。Wang等[25]的研究发现，对缺少整合素环 7+天然肠道上皮内 T 淋巴细胞（integrin β7+ natural gut intraepithelial T lymphocytes，IELs）的小鼠喂食高脂肪、高糖饮食时，它们往往表现为代谢亢进，且对肥胖、高胆固醇血症、动脉粥样硬化有抵抗作用，其原因是 IELs 可限制胰高血糖素样肽1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）的生物利用度，从而影响肠内分泌衍生的增量蛋白 GLP-12 实现预防心血管疾病的目的。有研究[26]表明，饱和脂肪酸和高脂饮食可以通过激活 HSCs 中的 TLR4 通路改变骨髓生成，产生具有促炎作用的 CD11c+髓系细胞，从而导致肥胖引起的一系列包括动脉粥样硬化在内的代谢性疾病。当 CD11c+巨噬细胞在脂肪组织中不成比例地积累，并在受损脂肪细胞周围形成冠状结构。这种冠状结构的存在则表示巨噬细胞处于一种促炎状态并分泌相关的细胞因子，如肿瘤坏死因子-α 和IL-1β，这便加剧了动脉粥样硬化病变局部的炎症反应。与高脂饮食相反的是，间歇性禁食可通过降低甘油三酯、胆固醇以及促炎细胞因子等对心血管健康产生潜在影响[27]。研究[28]发现，禁食可能导致骨髓重塑，通过 CXCR4-CXCL12 相互作用影响单核细胞从骨髓向炎症部位迁移，降低循环中单核细胞数目，减轻动脉粥样硬化病变局部的炎症反应。
3.2 睡眠障碍
睡眠障碍是心血管疾病的独立危险因素，研究[29]表明，睡眠时间过长或过短、失眠、打鼾和白天嗜睡等睡眠异常都可以不同程度地增加心血管疾病风险。McAlpine 等[30]的研究表明，受到睡眠破坏的小鼠会产生更多 CCR2 高表达的单核细胞，即 Ly-6Chigh单核细胞，并且还会在外侧下丘脑产生更少的下丘脑泌素。而后者可以通过抑制骨髓中表达下丘脑泌素受体的前中性粒细胞生成集落刺激因子 1（colony stimulating factor，CSF-1）来控制骨髓生成。对比不同睡眠模式的基因鼠（敲除了低密度脂蛋白受体基因）发现：同样是喂食 12 周的高脂饮食，睡眠障碍的基因鼠相较于不间断睡眠的基因鼠动脉粥样硬化斑块更大，且其病变部位的巨噬细胞数也显著升高。而缺失了 CSF-1 的睡眠障碍基因鼠没有表现出巨噬细胞数升高或动脉粥样硬化。动脉粥样硬化引起的心血管并发症呈昼夜节律性发病，在凌晨达到高峰。而睡眠障碍会在一定程度上打破这种昼夜节律并增加心血管疾病风险[31]。事实上骨髓细胞招募到动脉粥样硬化病变局部的过程同样具有昼夜节律，具体表现为骨髓细胞招募到动脉粥样硬化病变在从活动到休息阶段的过渡期间伴随着峰值振荡，这种峰值振荡由骨髓细胞产生的 CCL2 调节。研究[32]表明，在招募过程的活动阶段予以 CCR2 拮抗剂，可以减少单核细胞与微循环内皮的黏附，从而减少动脉粥样硬化斑块局部的巨噬细胞数量以及斑块的大小。除此之外，睡眠所致的昼夜节律还可以影响骨髓造血。进一步研究[33]发现，其主要依赖于交感神经系统节律性释放去甲肾上腺素，肾上腺素能信号通过 β3 肾上腺素能受体传递到基质细胞，导致转录因子 Sp1 含量降低、CXCL12 表达下调。CXCL12 可以介导免疫细胞的产生及迁移，进而对心血管疾病产生影响。这也从一定程度上解释了为什么心血管事件常出现在在清晨。有趣的是，研究[31]发现，小鼠体内补充适量的维甲酸能够部分对抗睡眠碎片诱导的造血系统活跃和动脉粥样硬化，这也为新治疗方案的产生提供了可能。
3.3 社会心理压力
社会心理压力往往意味着人体的应激，急性和慢性应激都是肥胖、糖尿病、高血压发展的公认危险因素，所有这些因素都会导致心血管疾病，特别是动脉粥样硬化。而应激对免疫系统的影响，主要是通过交感神经-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴实现的，其中以前者为主导，前者控制应激的方式主要是引起儿茶酚胺释放[34]。释放入血的儿茶酚胺可通过与 HSPCs、淋巴细胞等细胞表面的肾上腺素能受体结合发挥调节作用。小鼠在长期慢性应激状态下，会增加造血干细胞和祖细胞的增殖，并从骨髓释放到循环中，从而加速动脉粥样硬化。具体而言应激状态可促使交感神经纤维释放去甲肾上腺素，表达 β3 肾上腺素受体的骨髓基质细胞CXCL12 的产生减少 ，进而向骨髓生态位细胞发出 CXCL12 降低的信号。当作为保持骨髓处于静止状态的 CXCL12 降低，造血干细胞进一步增殖，致循环中单核细胞增加[35]。此外，肾上腺素能神经纤维激活基因与 HSCs 维持基因在空间上相关，当 β3 肾上腺素受体激活后，与 HSCs 相关基因表达会选择性下调。骨髓中交感神经或肾上腺素能 β3 受体信号的丢失导致年轻小鼠过早地造血衰老。使用一种选择性激活肾上腺素能 β3 受体的交感神经模拟药物能够逆转老年小鼠造血干细胞的衰老，使用肾上腺素能受体阻滞剂可消除应激诱导的 CXCL12 下降和造血减少，这验证了交感神经的激活与免疫细胞生成过程的相关关系[36]。除了周围神经的影响外，中枢神经的影响也不容忽视。杏仁核作为一种参与处理压力情绪的大脑中枢，正电子发射断层成像显示，杏仁核 18F-氟脱氧葡萄糖活性增加与骨髓和动脉 18F-氟脱氧葡萄糖信号增强有关，并与心血管疾病风险升高有关，其背后的免疫学机制有待进一步挖掘[37]。
3.4 运动
2020 年世界卫生组织发布了运动和久坐行为指南[38]，建议各年龄阶段以及特殊人群都应该定期进行体育锻炼，同时限制久坐时间。指南表明适当的体育锻炼对预防心血管疾病是有利的。已有研究[7]观察到，长期规律运动的小鼠相较于未规律运动的小鼠，其骨骼肌炎性细胞因子明显减少，同时，其巨噬细胞肌浸润现象以及具有炎性表型的巨噬细胞也明显减少。进一步研究[39]发现，持续规律运动可减少脂肪组织中瘦素的产生，降低循环和组织中瘦素的水平。在小鼠骨髓生态位细胞中，瘦素信号转导减少可提高 CXCL12 的表达，保持骨髓的稳定状态，从而减少循环中巨噬细胞的产生。以敲除了瘦素基因的基因鼠为研究对象，使用相关的瘦素拮抗剂作用于骨髓基质细胞，可模仿长期规律运动诱导的瘦素抑制对造血的影响，并改善动脉粥样硬化和心肌梗死预后[7]。剧烈运动对巨噬细胞的影响与长期规律运动不同，剧烈运动可以导致应激样免疫反应，从而触发 HSPCs 的释放和巨噬细胞生成增加。这是因为剧烈运动除了影响下丘脑-垂体-肾上腺轴外，还可以调节应激相关脑区即杏仁核。研究[40]表明，向大鼠体内注射肾上腺素或去甲肾上腺素会导致血液中白细胞水平升高，类似于急性剧烈运动产生的效果。对于久坐行为，目前国内外尚缺少单独研究久坐行为对免疫系统影响的具体机制的文献，通常都是以不同运动强度作为对照。期待能有针对久坐行为对动脉粥样硬化影响的相关研究。
4 总结与展望
动脉粥样硬化不仅是脂质的储存，更是一种伴随着免疫应答的炎症反应，由造血系统分化迁移而来的免疫细胞参与可改变的心血管危险因素影响动脉粥样硬化的进程。对于饮食、肥胖、睡眠障碍以及体育锻炼等可改变的心血管危险因素而言，我们可能只是观测到了这些危险因素可以通过一些相关的细胞因子影响免疫细胞的产生或是迁移，从而影响动脉粥样硬化进程。尚缺乏对发生于动脉粥样硬化局部的免疫炎症反应的相关分子机制的进一步研究，同时针对这一过程的相关分子靶向药的研究也尚处于起步阶段。通过对可改变的心血管危险因素影响先天性免疫而改变动脉粥样硬化进程的研究，可能会将动脉粥样硬化的治疗进一步前移，探究在不损害宿主免疫系统功能的情况下减少有害炎症反应的治疗靶点。
利益冲突：无。
作者贡献：李文韬、李芳卉、贾禹参与本文的撰写和修改；李东泽、万智、曾锐对文章的相关内容进行指导和修正。