引用本文： 邹莉萍, 毛毅, 罗海霞, 陈竹, 蒋洪, 李茂英, 吴桂辉, 魏家富. 成都市新型冠状病毒感染境外输入患者与相关本土患者的临床分析. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28(9): 1021-1028. doi: 10.7507/1007-4848.202102042 复制
COVID-19（coronavirus disease 2019） 是由冠状病毒家族中 SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus2）感染诱发[1]，在全球暴发的一种新发、突发传染病，已成为全球性的重大公共卫生事件。截至北京时间 2021 年 2 月 3 日 7 时 44 分，全球 212 个国家和地区累计报告 COVID-19 确诊患者超过 10 403 万例，其中 226.1 万例死亡[2]。通过积极防控和救治，我国疫情基本得到控制，目前以境外输入患者为主，仍有境外输入相关的本土患者多点零星散发或局部暴发。2020 年 12 月，成都市 PD 区出现本土患者 14 例。2020 年 12 月 31 日，成都市卫健委公布，通过病毒核酸全基因序列测序和比对，此次本土患者病毒基因型为 L 型欧洲家系分支 2.3，与 2020 年 11 月尼泊尔境外输入患者的病毒基因序列高度同源，考虑“成都本土疫情”传染源头为尼泊尔境外输入的新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）。本研究旨在对境外输入型患者与其相关本土患者的临床资料进行分析，比较两组的流行病学特征、临床表现、辅助检查、治疗及预后等是否存在差异。
1 资料与方法
1.1 纳入及排除标准
诊断标准：所有患者均由成都市疾病预防控制中心经实时荧光逆转录聚合酶链反应（PCR）检测呼吸道标本新型冠状病毒（新冠病毒）核酸阳性，均符合国家卫生健康委员会、国家中医药管理局颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》[3]、国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组颁布的《新型冠状病毒肺炎防控方案（第七版）》[4]中的诊断标准及临床分型。确诊患者临床分型[3]：（1）轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。（2）普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。（3）重型：符合下列任何 1 条：① 出现气促，心率（RR）≥30 次/min；② 静息状态下，吸空气时指血氧饱和度≤93%；③ 动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mm Hg；④ 临床症状进行性加重，肺部影像学显示 24～48 h 内病灶明显进展>50% 者。无症状感染者定义[4]：呼吸道等标本新冠病毒病原学检测呈阳性，无相关临床表现，如发热、干咳、咽痛等可自我感知或可临床识别的症状与体征，CT 影像学无新冠肺炎影像学特征者。排除标准：① 年龄小于 18 岁；② 非中国籍患者；③ 患者资料缺失者。
回顾性分析2020 年 11～12 月成都市公共卫生临床医疗中心收治的临床诊断为新冠病毒无症状感染者及确诊为新冠肺炎的中国籍境外输入型患者 50 例及其相关本土患者 14 例的临床资料。
1.2 研究方法
比较两组患者住院期间的临床资料，对其流行病学资料（如年龄、性别、就业情况等）、临床症状、辅助检查（如血常规、C 反应蛋白、淀粉样蛋白、降钙素原、肝肾功能、淋巴细胞亚群、D-二聚体、纤维蛋白原、胸部 CT 等）、治疗情况及预后（核酸阴转时间、复阳例数）等指标进行评价分析。
1.3 统计学分析
采用 SPSS 22.0 及 Eviews 8.0 软件进行统计学分析。计数资料以率（%）表示，组间比较采用 χ2 检验、连续校正卡方或 Fisher 精确概率法检验。计量资料呈正态分布时以均数±标准差（
±s）表示，采用 t 检验进行比较；呈偏态分布时以中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，采用秩和检验进行比较。以患者来源为因变量，将有统计学意义的部分因素作为自变量，采用最小二乘法建立多元线性逐步回归模型，分析两组临床特征的差异。P≤0.05 为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已通过成都市公共卫生临床医疗中心伦理委员会审批（批件号 PJ-K2020-14-01）。
2 结果
2.1 一般情况
境外输入中国籍患者根据入境前居住或旅行的国家所占患者从高到低分别为尼泊尔 20 例（40%）、埃及 10 例（20%）、埃塞俄比亚 5 例（10%）、德国 3 例（6%）、缅甸 3 例（6%）等。在年龄方面，境外输入患者以青壮年患者为主，中位年龄 39.00 岁（IQR：29.50，48.50），而本土患者以老龄患者为主，中位年龄 68.50 岁（IQR：49.75，71.25），差异有统计学意义（P≤0.05）。在性别分布方面，境外输入患者以男性为主，而本土患者以女性为主，差异有统计学意义（P≤0.05）。在就业情况、吸烟史、体重指数等指标方面，两组差异无统计学意义。在合并症方面，境外与本土患者均以脂肪肝、高血压病、高脂血症为主。本土患者合并心脏病、肿瘤的比例较境外患者高，差异有统计学意义（P≤0.05）。在临床分型方面，境外输入组（66.00%）及本土患者组（78.57%）均以普通型为主。在临床症状方面，境外患者与本土患者均以咳嗽、发热主要表现，但本土患者咳嗽、发热、咳痰的比例明显高于境外输入患者，差异有统计学意义（P≤0.05）；见表 1。
表1
境外输入患者与相关本土患者的临床资料比较［M（Q1，Q3）/例（%）/
］
2.2 实验室检查
本土患者 C 反应蛋白、空腹血糖、纤维蛋白原测值高于境外输入患者，淋巴细胞计数、血小板计数、CD3+ T 淋巴细胞计数、CD4+ T 淋巴细胞计数、CD8+ T 淋巴细胞计数、肌酐检测值低于同期境外输入患者，差异有统计学意义（P≤0.05），但两组检测均值均在正常范围内。两组患者在白细胞计数、中性粒细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血沉、降钙素等测定方面，差异无统计学意义（P>0.05）。境外输入患者新冠病毒总抗体、IgG 抗体、IgM 抗体阳性检出率均较本土二代患者高，差异有统计学意义（P≤0.05）；见表 2。
表2
境外输入患者与相关本土患者的实验室结果分析［M（Q1，Q3）/例（%）/
］
2.3 影像学检查
两组患者肺部影像学表现相似，均以双肺多叶为主，也可见双侧单叶、单肺单叶，差异无统计学意义（P>0.05）。病灶均以磨玻璃影为主，实变、胸腔积液、心包积液等较少见；见表 3。
表3
境外输入患者与相关本土患者的影像学检查分析［例（%）］
2.4 治疗及预后分析
两组患者在使用中药、抗生素及激素、危重症及重症转化率、复阳人数等方面，差异无统计学意义（P>0.05），但本土患者使用免疫球蛋白的比例（21.43%）较境外患者高，差异有统计学意义（P≤0.05），其中 2 例患者使用新冠病毒特异性免疫球蛋白，1 例使用免疫球蛋白。境外患者使用抗病毒药物的比例（98.00%）较本土患者（50.00%）高，差异有统计学意义（P≤0.05）。境外输入患者中位核酸转阴时间为 14.00 d（IQR：11.00，27.00），较本土患者的 30.00 d（IQR：24.50，35.50）明显缩短（P≤0.05）；见表 4。
表4
境外输入患者与相关本土患者的治疗及预后分析［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.5 两组临床资料多元回归分析
进一步以患者来源（本土/境外）为因变量，患者的性别、年龄、临床分型、淋巴细胞计数、CD4+ T 淋巴细胞计数为自变量建立多元回归模型，逐一剔除无统计学意义的变量，最终得到多元回归模型，提示两组 CD4+ T 淋巴细胞、年龄、性别差异有统计学意义（模型 R2 =0.443，P≤0.05）；见表5。
表5
两组患者临床资料多元线性回归分析
3 讨论
COVID-19 传染性强、传播速度快、流行范围广、死亡率较高，人群普遍易感。其严重程度从轻度自限性流感样疾病到暴发性肺炎、呼吸衰竭和死亡不等[5]。COVID-19 在不同国家，其临床表现、发病率、病死率、再生指数等不尽相同[2, 6]，不同时期的疫情特点也存在一定差异，提示 SARS-CoV-2 同其它病毒一样，在传播过程中基因组不断变异，传播力、致病力等在不断改变，在 SARS-CoV-2 全基因组序列变异分析中，已鉴定出 2 万多个单核苷酸多态性变异[7]，并在有多个国家发现毒力或传播力等发生改变的 SARS-CoV-2 变异株[8-9]。同时病毒具有较强的适应性，同种病毒，在不同宿主、不同环境，其表现也不尽相同，本研究也提示同为中国国籍新冠病毒感染者，境外输入患者与其相关本土患者在年龄、性别、T 淋巴细胞计数、核酸阴转时间等方面存在差异。
本研究显示，境外输入患者以青壮年男性为主，中位年龄为 39.00 岁（IQR：29.50，48.50），低于全球多个国家的好发年龄[10-11]。而本土相关患者以老龄、女性（64.29%）患者为主，中位年龄为 68.50 岁（IQR：49.75，71.25）。同时，此次境外相关本土患者年龄高于 2020 年 1～11 月成都市新冠肺炎患者平均年龄（41.2±18.4）岁，但以老年组中女性患者为主（61.9%）一致[12]。分析原因，考虑为境外输入中国籍患者多为中国输出的劳动人群，境外就业者达 88.0%，其余少部分为旅游或探亲等，故患者中青壮年男性较多。而相关本土患者为农村聚集性发病，以老龄女性患者为主，可能与中国农村劳动力大规模向城市流动，常驻人口以留守老人为主的现状有关。同时，由于农村人口稀少，喜聚集且较少有戴口罩的习惯，所以一旦出现疫情，容易聚集性发病。2020 年 12 月以来，中国多起本土聚集性疫情也都发生在农村。提醒我们在疫情防控中，尤其是春节等人口流动较大的时候，更需重视农村疫情的防控及宣传。与此同时，两组患者年龄、性别的差别也可能与病毒在不同地理环境、不同群体之间的遗传变异有关[13]。在合并症方面，境外与本土患者均以脂肪肝、高血压病、高脂血症为主，这可能与脂肪肝、高血压病、高脂血症的高患病率有关[14-16]。本研究中，本土患者合并心脏病的比例明显高于境外患者，可能与本土患者老龄，合并高脂血症、高血压等共病比例较高，而冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病等心脏疾病为老年患者常见疾病有关。本土患者中肿瘤患者多于境外患者，考虑与肿瘤患者免疫低下，接触病毒后更容易感染患病有关。
本研究中，境外输入患者与相关本土患者均以咳嗽、发热主要表现，但本土患者症状更明显，咳嗽、发热、咳痰的比例明显高于境外输入患者。可能与本土患者年龄较大，基础疾病多，免疫相对低下，且部分患者合并慢性肺部疾病，长期存在慢性咳嗽，因而一旦合并感染，呼吸道症状容易加重有关。两组患者的影像学表现基本一致，均以病毒性肺炎典型表现双肺多发磨玻璃影为主要特征。在实验室检查方面，本土患者 C 反应蛋白、空腹血糖、纤维蛋白原测值高于境外输入患者，淋巴细胞计数、血小板计数、CD3+ T 淋巴细胞计数、CD4+ T 淋巴细胞计数、CD8+ T 淋巴细胞计数、肌酐检测值低于同期境外输入患者。其原因考虑与本土患者高龄，机体免疫系统随着年龄增长出现衰退，影响先天免疫系统及适应性免疫系统有关[17]。而免疫低下的患者更容易发展为重症，C 反应蛋白、空腹血糖、纤维蛋白原升高又为重症 COVID‐19 的危险因素[7]。同时以上实验室指标差异也需警惕在传播过程中，病毒变异导致毒力发生改变而产生的实验室差异。有研究[18]提示冠状病毒进化过程中，ORF8 区域缺失可能出现较少释放促炎细胞因子的轻症感染。另外，境外输入患者新冠病毒总抗体、IgG 抗体、IgM 抗体阳性检出率均较本土患者高，提示本土患者发现时间可能较境外输入患者更早。因为当病毒感染机体后，机体会启动免疫系统，由 B 淋巴细胞产生相应的抗体，其抗体水平的变化可以一定程度反映疾病的进程。IgM 抗体多在发病 3～5 d后开始出现阳性，升高通常提示急性感染，IgG 抗体出现较 IgM 抗体晚，升高通常提示既往感染。IgM抗体水平在 COVID-19 病程中呈现先升高后降低的趋势，而 IgG 抗体水平随着病程的进展逐渐升高[19]。
临床分型方面，境外输入患者以普通型为主（62.50%），与马春娜等[20]报道的境外输入及其关联患者普通型占比 53.85% 相似，其次为无症状感染者、轻型患者，无重型及危重型患者，可能为境外输入患者多为青壮年劳动力，免疫力强，同时由于政府对所有入境来蓉人员，采取了精准有效的疫情防控措施，全流程集中健康监测和防控管理，及时发现、隔离、早期治疗新冠病毒感染者有关。而境内患者虽多为老龄，合并症较多，但仍以普通型为主（78.57%），重型患者比例仅为 7.14%，较 2020 年 1～2 月疫情初期成都市老年新冠肺炎患者重型占比 23.3%、危重型占比 40% 的比例明显降低[21]。分析可能有以下原因：（1）早期发现，避免了疾病进展：2020 年新冠肺炎疫情初期，由于对新冠病毒认识不足，导致患者就诊及确诊时间延迟，疾病进展。北京的一项报道[20]也显示，北京新冠肺炎疫情患者早期发病至确诊时间为 2（1.00～5.00）d、就诊至确诊时间为 2（1.00～3.00）d。而在此次疫情出现时，成都市政府立即隔离密切接触人群，组织密切接触人员行新冠病毒核酸筛查，多数患者在尚未出现任何症状时就已检测出新冠病毒核酸阳性，在感染初期即得到了积极救治，发病至就诊时间几乎为 0 d，避免了疾病进展。本研究实验室检查也提示，此次本土所有患者入院时均未检测出新冠病毒 IgM 抗体，仅 1 例检出新冠病毒 IgG 抗体、4 例检出新冠病毒总抗体。而 IgG、IgM、总抗体等在症状出现后第 1 周内敏感性均较低（均小于 30.1%）[22]，提示大部分本土患者确诊时处在疾病早期。（2）随着新冠病毒的传播，毒力可能逐渐减弱。Shi 等[23]也发现，陕西省武汉输入型第二代 COVID-19 患者的预后优于武汉市一代患者，二代患者并发症少，病死率低，也提示经过迭代传播，病毒毒力可能发生改变。究其原因，考虑为冠状病毒属于单股正链 RNA 病毒，在病毒增殖过程中容易出现基因编码重组错误，产生高度多样化基因组的后代病毒，而频繁的 SNP 突变可能与病毒的传播性和毒力的改变有关[24]。（3）不同国家流行的病毒株可能存在差异。目前，不同国家和地区之间 COVID-19 报告发病率、死亡率等存在差异，纵然与国家防控措施、医疗条件、社会行为和文化习惯等密切相关，但也与病毒株差异有关。此次境外输入相关本土患者通过基因测序比对考虑基因型为 L 型欧洲家系分支 2.3，非武汉分离株。有学者认为欧洲冠状病毒株比亚洲病毒株更致命[6]，也有学者对来自 13 个不同国家的 SARS-CoV-2 病毒株的基因组进行分析，发现主要结构蛋白中存在大量突变[25]。可能与病毒在传播过程中不断变异以适应不同国家气候、环境、宿主等有关。
在针对 COVID-19 的治疗方面，目前还没有发现有效的、经过验证的治疗性抗体或特异性药物，以及疫苗[26-27]。故本研究中，由于本土患者年龄大，合并症多，抗病毒药物使用较谨慎，治疗主要以对症处理、处理基础疾病为主，仅 50.00% 的本土患者在制定治疗方案时，使用了抗病毒药物，远低于境外患者。在预后方面，本土患者与境外患者在重症及危重症转化率、出院后复阳比率等方面均无明显差异，但中位核酸阴转时间 30.00 d（IQR：24.50，35.50），较境外患者 14.00 d（IQR：11.00，27.00）明显更长。可能与本土患者多为老年患者，共病多、免疫低下，病毒清除缓慢有关；也需警惕病毒型别改变；是否与未使用抗病毒药物有关，有待进一步研究。此次治疗中，本土患者中 2 例有肿瘤基础疾病的患者使用了 COVID-19 人免疫球蛋白，1 例重型患者使用了丙种球蛋白。1 例既往有肿瘤基础患者入院后肺部病灶进展，出现发热等症状，使用激素及 COVID-19 人免疫球蛋白等治疗后患者发热缓解、肺部病灶吸收，但核酸阴转时间仍长达49 d，另外 2 例患者核酸阴转时间分别为 29 d、35 d。COVID-19 人免疫球蛋白是含有高滴度抗 SARS-CoV-2 病原体的抗体血浆，理论上当患者受到 SARS-CoV-2 感染时，及时注射 COVID-19 人免疫球蛋白能特异性中和 SARS-CoV-2 病原体并防止其在体内繁衍或扩散，从而阻止其对组织或细胞的侵害。本研究中肿瘤基础患者使用 COVID-19 人免疫球蛋白防止了早期病情恶化，但患者核酸阴转时间仍较长，提示 COVID-19 人免疫球蛋白对病毒清除可能获益有限，也可能与肿瘤患者免疫低下，病毒载量高、病毒清除缓慢有关，在今后的研究中可进一步行病毒定量分析明确。
综上，此次成都市新冠疫情期间，境外输入患者与相关本土患者的临床特征存在差异，相关本土患者以老年女性患者为主，合并症更多，临床症状更明显，淋巴细胞计数、CD3+、CD4+及 CD8+ T 淋巴细胞计数等免疫相关指标计数更低，核酸阴转时间更长，提示病毒在传播过程中为适应不同环境、宿主等不断进化、变异，毒力可能发生改变。境外输入患者及相关本土患者病情均较轻，预后良好，提示早期诊断、早期干预可避免疾病进展。
利益冲突：无。
作者贡献：邹莉萍、毛毅负责论文设计、实施研究、数据整理与结果分析、论文初稿撰写；陈竹、罗海霞、蒋洪、李茂英负责实施研究及数据收集；吴桂辉、魏家富负责论文设计、结果分析与解释、论文审阅与修改。
COVID-19（coronavirus disease 2019） 是由冠状病毒家族中 SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus2）感染诱发[1]，在全球暴发的一种新发、突发传染病，已成为全球性的重大公共卫生事件。截至北京时间 2021 年 2 月 3 日 7 时 44 分，全球 212 个国家和地区累计报告 COVID-19 确诊患者超过 10 403 万例，其中 226.1 万例死亡[2]。通过积极防控和救治，我国疫情基本得到控制，目前以境外输入患者为主，仍有境外输入相关的本土患者多点零星散发或局部暴发。2020 年 12 月，成都市 PD 区出现本土患者 14 例。2020 年 12 月 31 日，成都市卫健委公布，通过病毒核酸全基因序列测序和比对，此次本土患者病毒基因型为 L 型欧洲家系分支 2.3，与 2020 年 11 月尼泊尔境外输入患者的病毒基因序列高度同源，考虑“成都本土疫情”传染源头为尼泊尔境外输入的新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）。本研究旨在对境外输入型患者与其相关本土患者的临床资料进行分析，比较两组的流行病学特征、临床表现、辅助检查、治疗及预后等是否存在差异。
1 资料与方法
1.1 纳入及排除标准
诊断标准：所有患者均由成都市疾病预防控制中心经实时荧光逆转录聚合酶链反应（PCR）检测呼吸道标本新型冠状病毒（新冠病毒）核酸阳性，均符合国家卫生健康委员会、国家中医药管理局颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》[3]、国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组颁布的《新型冠状病毒肺炎防控方案（第七版）》[4]中的诊断标准及临床分型。确诊患者临床分型[3]：（1）轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。（2）普通型：具有发热、呼吸道等症状，影像学可见肺炎表现。（3）重型：符合下列任何 1 条：① 出现气促，心率（RR）≥30 次/min；② 静息状态下，吸空气时指血氧饱和度≤93%；③ 动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mm Hg；④ 临床症状进行性加重，肺部影像学显示 24～48 h 内病灶明显进展>50% 者。无症状感染者定义[4]：呼吸道等标本新冠病毒病原学检测呈阳性，无相关临床表现，如发热、干咳、咽痛等可自我感知或可临床识别的症状与体征，CT 影像学无新冠肺炎影像学特征者。排除标准：① 年龄小于 18 岁；② 非中国籍患者；③ 患者资料缺失者。
回顾性分析2020 年 11～12 月成都市公共卫生临床医疗中心收治的临床诊断为新冠病毒无症状感染者及确诊为新冠肺炎的中国籍境外输入型患者 50 例及其相关本土患者 14 例的临床资料。
1.2 研究方法
比较两组患者住院期间的临床资料，对其流行病学资料（如年龄、性别、就业情况等）、临床症状、辅助检查（如血常规、C 反应蛋白、淀粉样蛋白、降钙素原、肝肾功能、淋巴细胞亚群、D-二聚体、纤维蛋白原、胸部 CT 等）、治疗情况及预后（核酸阴转时间、复阳例数）等指标进行评价分析。
1.3 统计学分析
采用 SPSS 22.0 及 Eviews 8.0 软件进行统计学分析。计数资料以率（%）表示，组间比较采用 χ2 检验、连续校正卡方或 Fisher 精确概率法检验。计量资料呈正态分布时以均数±标准差（±s）表示，采用 t 检验进行比较；呈偏态分布时以中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，采用秩和检验进行比较。以患者来源为因变量，将有统计学意义的部分因素作为自变量，采用最小二乘法建立多元线性逐步回归模型，分析两组临床特征的差异。P≤0.05 为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已通过成都市公共卫生临床医疗中心伦理委员会审批（批件号 PJ-K2020-14-01）。
2 结果
2.1 一般情况
境外输入中国籍患者根据入境前居住或旅行的国家所占患者从高到低分别为尼泊尔 20 例（40%）、埃及 10 例（20%）、埃塞俄比亚 5 例（10%）、德国 3 例（6%）、缅甸 3 例（6%）等。在年龄方面，境外输入患者以青壮年患者为主，中位年龄 39.00 岁（IQR：29.50，48.50），而本土患者以老龄患者为主，中位年龄 68.50 岁（IQR：49.75，71.25），差异有统计学意义（P≤0.05）。在性别分布方面，境外输入患者以男性为主，而本土患者以女性为主，差异有统计学意义（P≤0.05）。在就业情况、吸烟史、体重指数等指标方面，两组差异无统计学意义。在合并症方面，境外与本土患者均以脂肪肝、高血压病、高脂血症为主。本土患者合并心脏病、肿瘤的比例较境外患者高，差异有统计学意义（P≤0.05）。在临床分型方面，境外输入组（66.00%）及本土患者组（78.57%）均以普通型为主。在临床症状方面，境外患者与本土患者均以咳嗽、发热主要表现，但本土患者咳嗽、发热、咳痰的比例明显高于境外输入患者，差异有统计学意义（P≤0.05）；见表 1。
表1
境外输入患者与相关本土患者的临床资料比较［M（Q1，Q3）/例（%）/］
2.2 实验室检查
本土患者 C 反应蛋白、空腹血糖、纤维蛋白原测值高于境外输入患者，淋巴细胞计数、血小板计数、CD3+ T 淋巴细胞计数、CD4+ T 淋巴细胞计数、CD8+ T 淋巴细胞计数、肌酐检测值低于同期境外输入患者，差异有统计学意义（P≤0.05），但两组检测均值均在正常范围内。两组患者在白细胞计数、中性粒细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血沉、降钙素等测定方面，差异无统计学意义（P>0.05）。境外输入患者新冠病毒总抗体、IgG 抗体、IgM 抗体阳性检出率均较本土二代患者高，差异有统计学意义（P≤0.05）；见表 2。
表2
境外输入患者与相关本土患者的实验室结果分析［M（Q1，Q3）/例（%）/］
2.3 影像学检查
两组患者肺部影像学表现相似，均以双肺多叶为主，也可见双侧单叶、单肺单叶，差异无统计学意义（P>0.05）。病灶均以磨玻璃影为主，实变、胸腔积液、心包积液等较少见；见表 3。
表3
境外输入患者与相关本土患者的影像学检查分析［例（%）］
2.4 治疗及预后分析
两组患者在使用中药、抗生素及激素、危重症及重症转化率、复阳人数等方面，差异无统计学意义（P>0.05），但本土患者使用免疫球蛋白的比例（21.43%）较境外患者高，差异有统计学意义（P≤0.05），其中 2 例患者使用新冠病毒特异性免疫球蛋白，1 例使用免疫球蛋白。境外患者使用抗病毒药物的比例（98.00%）较本土患者（50.00%）高，差异有统计学意义（P≤0.05）。境外输入患者中位核酸转阴时间为 14.00 d（IQR：11.00，27.00），较本土患者的 30.00 d（IQR：24.50，35.50）明显缩短（P≤0.05）；见表 4。
表4
境外输入患者与相关本土患者的治疗及预后分析［M（Q1，Q3）/例（%）］
2.5 两组临床资料多元回归分析
进一步以患者来源（本土/境外）为因变量，患者的性别、年龄、临床分型、淋巴细胞计数、CD4+ T 淋巴细胞计数为自变量建立多元回归模型，逐一剔除无统计学意义的变量，最终得到多元回归模型，提示两组 CD4+ T 淋巴细胞、年龄、性别差异有统计学意义（模型 R2 =0.443，P≤0.05）；见表5。
表5
两组患者临床资料多元线性回归分析
3 讨论
COVID-19 传染性强、传播速度快、流行范围广、死亡率较高，人群普遍易感。其严重程度从轻度自限性流感样疾病到暴发性肺炎、呼吸衰竭和死亡不等[5]。COVID-19 在不同国家，其临床表现、发病率、病死率、再生指数等不尽相同[2, 6]，不同时期的疫情特点也存在一定差异，提示 SARS-CoV-2 同其它病毒一样，在传播过程中基因组不断变异，传播力、致病力等在不断改变，在 SARS-CoV-2 全基因组序列变异分析中，已鉴定出 2 万多个单核苷酸多态性变异[7]，并在有多个国家发现毒力或传播力等发生改变的 SARS-CoV-2 变异株[8-9]。同时病毒具有较强的适应性，同种病毒，在不同宿主、不同环境，其表现也不尽相同，本研究也提示同为中国国籍新冠病毒感染者，境外输入患者与其相关本土患者在年龄、性别、T 淋巴细胞计数、核酸阴转时间等方面存在差异。
本研究显示，境外输入患者以青壮年男性为主，中位年龄为 39.00 岁（IQR：29.50，48.50），低于全球多个国家的好发年龄[10-11]。而本土相关患者以老龄、女性（64.29%）患者为主，中位年龄为 68.50 岁（IQR：49.75，71.25）。同时，此次境外相关本土患者年龄高于 2020 年 1～11 月成都市新冠肺炎患者平均年龄（41.2±18.4）岁，但以老年组中女性患者为主（61.9%）一致[12]。分析原因，考虑为境外输入中国籍患者多为中国输出的劳动人群，境外就业者达 88.0%，其余少部分为旅游或探亲等，故患者中青壮年男性较多。而相关本土患者为农村聚集性发病，以老龄女性患者为主，可能与中国农村劳动力大规模向城市流动，常驻人口以留守老人为主的现状有关。同时，由于农村人口稀少，喜聚集且较少有戴口罩的习惯，所以一旦出现疫情，容易聚集性发病。2020 年 12 月以来，中国多起本土聚集性疫情也都发生在农村。提醒我们在疫情防控中，尤其是春节等人口流动较大的时候，更需重视农村疫情的防控及宣传。与此同时，两组患者年龄、性别的差别也可能与病毒在不同地理环境、不同群体之间的遗传变异有关[13]。在合并症方面，境外与本土患者均以脂肪肝、高血压病、高脂血症为主，这可能与脂肪肝、高血压病、高脂血症的高患病率有关[14-16]。本研究中，本土患者合并心脏病的比例明显高于境外患者，可能与本土患者老龄，合并高脂血症、高血压等共病比例较高，而冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压性心脏病等心脏疾病为老年患者常见疾病有关。本土患者中肿瘤患者多于境外患者，考虑与肿瘤患者免疫低下，接触病毒后更容易感染患病有关。
本研究中，境外输入患者与相关本土患者均以咳嗽、发热主要表现，但本土患者症状更明显，咳嗽、发热、咳痰的比例明显高于境外输入患者。可能与本土患者年龄较大，基础疾病多，免疫相对低下，且部分患者合并慢性肺部疾病，长期存在慢性咳嗽，因而一旦合并感染，呼吸道症状容易加重有关。两组患者的影像学表现基本一致，均以病毒性肺炎典型表现双肺多发磨玻璃影为主要特征。在实验室检查方面，本土患者 C 反应蛋白、空腹血糖、纤维蛋白原测值高于境外输入患者，淋巴细胞计数、血小板计数、CD3+ T 淋巴细胞计数、CD4+ T 淋巴细胞计数、CD8+ T 淋巴细胞计数、肌酐检测值低于同期境外输入患者。其原因考虑与本土患者高龄，机体免疫系统随着年龄增长出现衰退，影响先天免疫系统及适应性免疫系统有关[17]。而免疫低下的患者更容易发展为重症，C 反应蛋白、空腹血糖、纤维蛋白原升高又为重症 COVID‐19 的危险因素[7]。同时以上实验室指标差异也需警惕在传播过程中，病毒变异导致毒力发生改变而产生的实验室差异。有研究[18]提示冠状病毒进化过程中，ORF8 区域缺失可能出现较少释放促炎细胞因子的轻症感染。另外，境外输入患者新冠病毒总抗体、IgG 抗体、IgM 抗体阳性检出率均较本土患者高，提示本土患者发现时间可能较境外输入患者更早。因为当病毒感染机体后，机体会启动免疫系统，由 B 淋巴细胞产生相应的抗体，其抗体水平的变化可以一定程度反映疾病的进程。IgM 抗体多在发病 3～5 d后开始出现阳性，升高通常提示急性感染，IgG 抗体出现较 IgM 抗体晚，升高通常提示既往感染。IgM抗体水平在 COVID-19 病程中呈现先升高后降低的趋势，而 IgG 抗体水平随着病程的进展逐渐升高[19]。
临床分型方面，境外输入患者以普通型为主（62.50%），与马春娜等[20]报道的境外输入及其关联患者普通型占比 53.85% 相似，其次为无症状感染者、轻型患者，无重型及危重型患者，可能为境外输入患者多为青壮年劳动力，免疫力强，同时由于政府对所有入境来蓉人员，采取了精准有效的疫情防控措施，全流程集中健康监测和防控管理，及时发现、隔离、早期治疗新冠病毒感染者有关。而境内患者虽多为老龄，合并症较多，但仍以普通型为主（78.57%），重型患者比例仅为 7.14%，较 2020 年 1～2 月疫情初期成都市老年新冠肺炎患者重型占比 23.3%、危重型占比 40% 的比例明显降低[21]。分析可能有以下原因：（1）早期发现，避免了疾病进展：2020 年新冠肺炎疫情初期，由于对新冠病毒认识不足，导致患者就诊及确诊时间延迟，疾病进展。北京的一项报道[20]也显示，北京新冠肺炎疫情患者早期发病至确诊时间为 2（1.00～5.00）d、就诊至确诊时间为 2（1.00～3.00）d。而在此次疫情出现时，成都市政府立即隔离密切接触人群，组织密切接触人员行新冠病毒核酸筛查，多数患者在尚未出现任何症状时就已检测出新冠病毒核酸阳性，在感染初期即得到了积极救治，发病至就诊时间几乎为 0 d，避免了疾病进展。本研究实验室检查也提示，此次本土所有患者入院时均未检测出新冠病毒 IgM 抗体，仅 1 例检出新冠病毒 IgG 抗体、4 例检出新冠病毒总抗体。而 IgG、IgM、总抗体等在症状出现后第 1 周内敏感性均较低（均小于 30.1%）[22]，提示大部分本土患者确诊时处在疾病早期。（2）随着新冠病毒的传播，毒力可能逐渐减弱。Shi 等[23]也发现，陕西省武汉输入型第二代 COVID-19 患者的预后优于武汉市一代患者，二代患者并发症少，病死率低，也提示经过迭代传播，病毒毒力可能发生改变。究其原因，考虑为冠状病毒属于单股正链 RNA 病毒，在病毒增殖过程中容易出现基因编码重组错误，产生高度多样化基因组的后代病毒，而频繁的 SNP 突变可能与病毒的传播性和毒力的改变有关[24]。（3）不同国家流行的病毒株可能存在差异。目前，不同国家和地区之间 COVID-19 报告发病率、死亡率等存在差异，纵然与国家防控措施、医疗条件、社会行为和文化习惯等密切相关，但也与病毒株差异有关。此次境外输入相关本土患者通过基因测序比对考虑基因型为 L 型欧洲家系分支 2.3，非武汉分离株。有学者认为欧洲冠状病毒株比亚洲病毒株更致命[6]，也有学者对来自 13 个不同国家的 SARS-CoV-2 病毒株的基因组进行分析，发现主要结构蛋白中存在大量突变[25]。可能与病毒在传播过程中不断变异以适应不同国家气候、环境、宿主等有关。
在针对 COVID-19 的治疗方面，目前还没有发现有效的、经过验证的治疗性抗体或特异性药物，以及疫苗[26-27]。故本研究中，由于本土患者年龄大，合并症多，抗病毒药物使用较谨慎，治疗主要以对症处理、处理基础疾病为主，仅 50.00% 的本土患者在制定治疗方案时，使用了抗病毒药物，远低于境外患者。在预后方面，本土患者与境外患者在重症及危重症转化率、出院后复阳比率等方面均无明显差异，但中位核酸阴转时间 30.00 d（IQR：24.50，35.50），较境外患者 14.00 d（IQR：11.00，27.00）明显更长。可能与本土患者多为老年患者，共病多、免疫低下，病毒清除缓慢有关；也需警惕病毒型别改变；是否与未使用抗病毒药物有关，有待进一步研究。此次治疗中，本土患者中 2 例有肿瘤基础疾病的患者使用了 COVID-19 人免疫球蛋白，1 例重型患者使用了丙种球蛋白。1 例既往有肿瘤基础患者入院后肺部病灶进展，出现发热等症状，使用激素及 COVID-19 人免疫球蛋白等治疗后患者发热缓解、肺部病灶吸收，但核酸阴转时间仍长达49 d，另外 2 例患者核酸阴转时间分别为 29 d、35 d。COVID-19 人免疫球蛋白是含有高滴度抗 SARS-CoV-2 病原体的抗体血浆，理论上当患者受到 SARS-CoV-2 感染时，及时注射 COVID-19 人免疫球蛋白能特异性中和 SARS-CoV-2 病原体并防止其在体内繁衍或扩散，从而阻止其对组织或细胞的侵害。本研究中肿瘤基础患者使用 COVID-19 人免疫球蛋白防止了早期病情恶化，但患者核酸阴转时间仍较长，提示 COVID-19 人免疫球蛋白对病毒清除可能获益有限，也可能与肿瘤患者免疫低下，病毒载量高、病毒清除缓慢有关，在今后的研究中可进一步行病毒定量分析明确。
综上，此次成都市新冠疫情期间，境外输入患者与相关本土患者的临床特征存在差异，相关本土患者以老年女性患者为主，合并症更多，临床症状更明显，淋巴细胞计数、CD3+、CD4+及 CD8+ T 淋巴细胞计数等免疫相关指标计数更低，核酸阴转时间更长，提示病毒在传播过程中为适应不同环境、宿主等不断进化、变异，毒力可能发生改变。境外输入患者及相关本土患者病情均较轻，预后良好，提示早期诊断、早期干预可避免疾病进展。
利益冲突：无。
作者贡献：邹莉萍、毛毅负责论文设计、实施研究、数据整理与结果分析、论文初稿撰写；陈竹、罗海霞、蒋洪、李茂英负责实施研究及数据收集；吴桂辉、魏家富负责论文设计、结果分析与解释、论文审阅与修改。
