主动脉夹层是最致命的心血管疾病之一。其重要的病理特征之一是局部炎症反应，包括炎症细胞浸润、细胞外基质降解和平滑肌细胞表型转换。其中，巨噬细胞在主动脉炎症进展和组织重塑过程中起着极其关键的作用，是炎症反应的核心。巨噬细胞包含不同的亚型，其中M1型会促进炎症进展，而M2型则与炎症消退和组织愈合有关。控制巨噬细胞表型转换、诱导巨噬细胞从M1型向M2型转换，可能对抑制主动脉组织炎症和帮助组织愈合起积极作用。本文主要着眼于巨噬细胞极化在主动脉夹层发生发展过程中扮演的角色，讨论巨噬细胞极化通路以及相关极化剂对主动脉夹层的治疗作用。
引用本文： 赵凯文, 张磊, 周建, 景在平. 巨噬细胞极化在主动脉夹层治疗中的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2023, 30(7): 1055-1060. doi: 10.7507/1007-4848.202105066 复制
主动脉夹层（aortic dissection，AD）是由主动脉中层破裂，血液进入内中膜迫使主动脉壁分离而导致的急危重症，其起病急骤、死亡率高[1]。临床一般将夹层分为两种，Stanford A型AD涉及升主动脉，通常需要开放式手术治疗；而Stanford B型AD仅涉及降主动脉，其一般治疗方法是腔内修复或药物治疗[2]。尽管开放手术或腔内微创手术可以治疗大部分夹层，但是临床上仍有许多早期夹层患者，其在影像学上仅表现为主动脉周围的炎性渗出和主动脉内膜的充盈缺损，尚无内中膜撕裂，暂不具备手术或腔内治疗的指征，临床上又无治疗AD的特异性药物，极有可能持续进展为典型的AD。因此，对这部分患者进行早期干预，寻找合适的药物靶向干预主动脉炎症损伤至关重要。
近年来，涉及到AD疾病进程中炎症指标变化的研究[3]提示炎症与AD的关系密切，意义重大。多种炎症细胞在主动脉早期进展中发挥重要作用，其中巨噬细胞是最丰富的类型，也是最有价值的治疗靶点之一[4]。首先，主动脉相关巨噬细胞驻留在主动脉内，具有巨大的可塑性，不同表型的巨噬细胞在炎症中发挥不同作用，其中M1型会导致炎症的发展，而M2型则会抑制炎症并帮助修复主动脉组织[5]。因此，早期诱导局部巨噬细胞向M2型极化，可能对抑制主动脉组织炎症和帮助组织愈合起到积极作用。此外，巨噬细胞具有吞噬性[6]，能够内吞纳米至微米大小的颗粒，适合以纳米粒子等包裹相关药物进行特异性靶向干预，这是巨噬细胞作为治疗靶点的另一个优势。在肿瘤的治疗中，靶向肿瘤相关巨噬细胞的治疗药物已经有了充分的研究，并进行了许多相关临床试验[7]。靶向巨噬细胞的药物同样有希望应用于AD的治疗，本文就巨噬细胞的不同表型及其极化诱导剂进行总结，重点介绍巨噬细胞在治疗AD中的可能应用。
1 巨噬细胞表型及其在主动脉夹层中的作用
巨噬细胞具有极强的可塑性，且存在于几乎所有组织中，在机体发育、稳态、组织修复、炎症和免疫中发挥重要作用[8]。活化巨噬细胞通常分为两类，包括M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞。M1和M2型巨噬细胞都与炎症反应密切相关，其中M1型主要参与促炎反应，而M2型参与抗炎反应。研究[9]发现，巨噬细胞极化参与了血管炎症相关疾病的发生发展。在动脉粥样硬化斑块中，M1型巨噬细胞主要出现于有破裂倾向的、不稳定区域，而M2型巨噬细胞则主要位于斑块的稳定区域和外膜。AD的具体病理机制尚不清楚，但大量证据表明巨噬细胞在AD形成过程中起重要作用。最近的研究[10]证实，AD患者的标本组织切片中有大量的巨噬细胞浸润，其聚集对早期AD的形成至关重要，研究还发现，巨噬细胞的两种表型在夹层的形成中扮演截然不同的角色，其中M1型巨噬细胞可分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、活性氮和基质金属蛋白酶等多种炎性因子，这些炎症介质驱动了AD发生的初始反应，包括炎症细胞浸润、细胞外基质降解等主动脉不稳定倾向[11]；而在组织愈合阶段，M2型巨噬细胞可以抑制炎症因子的产生，促进新的细胞外基质的产生和组织修复[12]。因此，巨噬细胞是夹层从损伤到修复的重要“开关”和“枢纽”，在早期实现M1到M2型巨噬细胞的表型转化，对逆转夹层形成前的炎症损伤和夹层修复，具有极其重要的意义。
2 巨噬细胞的极化机制
经典的巨噬细胞极化途径主要包括核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、信号转导子和转录激活子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）等。NF-κB一般在受到toll样受体4和脂多糖等多种炎症物质的刺激时被激活，激活该通路可诱导巨噬细胞向M1表型倾斜，加剧炎症进展和组织损伤[13]。STAT1的激活也可以促进M1型巨噬细胞极化，诱导细胞毒性作用和炎症功能的发挥[14]。在巨噬细胞极化中起关键作用的通路还包括STAT3和STAT6，STAT3和STAT6的激活可以诱导M2型巨噬细胞极化[15]。STAT1和STAT3/STAT6之间的平衡调控巨噬细胞的分化和活性。另外，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators-activated receptor，PPARγ）和PPARδ作为细胞代谢途径的关键调节元件，可以控制M2型巨噬细胞活化和氧化代谢[16]，转录调节蛋白Kruppel样因子2（kruppel-like factor，KLF2）和KLF4也分别通过协同STAT6和抑制NF-κB通路参与M2型巨噬细胞的极化[17-18]。通过早期给予M1通路抑制剂和M2通路激动剂，有可能实现M1到M2型巨噬细胞之间的转化，抑制AD炎症进展。
3 极化剂与主动脉夹层的治疗
已经有许多物质被证明有抑制主动脉炎症和修复夹层的能力，但却没有真正应用到临床。首先是其修复效应不确切，无法干预夹层进展过程中的关键过程；其次是其应用缺乏靶向性，无法精准作用于主动脉管壁炎症部位，可能会作用于全身引起巨大的副作用；另外，许多药物缺乏特异性，在到达夹层损伤部位后并不能被特定细胞所摄取，可能会影响其他细胞功能，破坏血管稳态，这是限制它们应用于临床的重要原因。巨噬细胞在靶向治疗上有着巨大优势，首先是其有两种极端表型，一种持续炎症激活而破坏夹层，而另一种却能促进夹层修复，在夹层进展中起着由破坏到修复的转折开关的作用；其次，巨噬细胞有着较强的吞噬微粒的作用，已经有研究[19]证明，纳米粒子负载的匹伐他汀可以抑制小鼠腹主动脉瘤形成，可以通过给予特异性纳米粒子的方式，以巨噬细胞膜和纳米粒子包裹相应极化剂，特异性靶向主动脉炎症部位，相应极化剂被巨噬细胞吞噬而直接作用于细胞内部，对其他细胞功能和血管稳态影响较小，从而可以精准修复损伤[20]。巨噬细胞极化剂是指可以诱导或抑制巨噬细胞向不同亚型极化的物质[21]，基于AD炎症进展的特点，我们的目的是筛选出可诱导M2型巨噬细胞极化或抑制M1型巨噬细胞极化的极化剂，从而可能应用到临床，实现早期夹层的修复和治疗。
综上，在通过检索5年以内的最新研究之后，我们遴选出了同时满足以下两个条件的靶向药物，以期加强药物修复AD损伤的功能和实现靶向特异性：（1）已被证明可以抑制AD或动脉粥样硬化等血管炎症和修复损伤（小鼠或其他模型）；（2）可诱导巨噬细胞由M1型向M2型极化（刺激或抑制相关巨噬细胞极化通路），其中对极化作用较明确的做重点讨论。
3.1 白细胞介素
白细胞介素（interleukin，IL）-4和IL-10可分别通过激活STAT3和STAT6使单核细胞极化为M2型巨噬细胞[8]。研究[22]表明，在受到IL-4的刺激后，动脉粥样硬化易损斑块中STAT6的表达显著增加，促进巨噬细胞向M2型分化。与IL-4类似，IL-10和IL-13也具有辅助巨噬细胞向M2型极化的作用。IL-10是一种抗炎性免疫调节因子，动脉瘤小鼠模型中，转染IL-10后的主动脉组织中M2型巨噬细胞数量显著增加，AD的发生率也明显降低[23]。同时，IL-10还可以作用于转化生长因子-β途径，调节AD特征性的血管重塑[24]。IL-10可以通过多种机制诱导M2型巨噬细胞的形成，其极化作用较为稳定有效。IL-13也是一种抗炎性细胞因子，研究[25]已证明IL-13对人类动脉粥样硬化过程具有积极作用。脑源性神经营养因子可通过阻断STAT3通路，增加抗炎细胞因子IL-10、IL-13和M2型巨噬细胞的比例从而减轻动脉粥样硬化。IL-33也能通过减轻M1型巨噬细胞浸润，促进M2型巨噬细胞极化，减少炎性细胞因子的产生，抑制病变部位基质金属蛋白酶的表达和细胞凋亡，减轻动脉瘤中主动脉壁弹性纤维的断裂，并促进胶原沉积[26]。总之，IL-10、IL-13和IL-33作为血管抗炎型细胞因子，能诱导巨噬细胞向M2型极化，可能用于治疗早期AD损伤。
3.2 糖皮质激素
糖皮质激素被认为是一种传统抗炎剂，可能有抑制AD进展的作用。蛋白质组学证实，糖皮质激素受体的激活可诱导单核细胞分化为M2型巨噬细胞。通过诱导产生M2型巨噬细胞，糖皮质激素可明显减轻急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征[27]。有研究[28]显示，抗体引导的糖皮质激素疗法可以通过靶向诱导M2型巨噬细胞减轻肝脏炎症。糖皮质激素同样可以抑制炎症细胞的增殖和迁移，可能在下肢动脉再狭窄的治疗中有所应用[29]。张磊等[30]发现，在AD的发展过程中，糖皮质激素可以通过减少TNF-α的分泌和增加可溶性TNF-αⅡ型受体水平促进血管重塑和抑制AD的形成，TNF-α是M1型巨噬细胞极化通路的诱导物质，说明糖皮质激素有可能通过抑制M1型巨噬细胞的极化抑制AD的进展。然而，糖皮质激素对AD的影响是复杂的，许多研究表明，糖皮质激素及其受体是心血管疾病的危险因素，特别是可能促进动脉粥样硬化的发展。难以精确地作用于炎症部位可能是糖皮质激素无法应用于临床治疗血管炎症的重要原因，而通过靶向巨噬细胞可能避免糖皮质激素对其他细胞的影响，最大限度地发挥其抗炎作用。
3.3 血小板内皮细胞粘附分子
血小板内皮细胞粘附分子CD31在血管生物学中具有多种作用，包括血管生成、血小板活化、内皮细胞对剪切应力反应的机械感觉等[31]。所有这些机制都与AD的发病密切相关。一项纳米粒子治疗糖尿病大鼠慢性创面的研究[32]显示，创面愈合过程中，随着血管内皮标志物CD31的表达增加，M2型巨噬细胞极化也显著增强。最近的研究[33]表明，CD31作为M1型向M2型转化的重要开关，其激动剂可促进AD损伤的愈合。通过静脉或皮下施用CD31激动剂（P8RI）促进M2型巨噬细胞的极化可以实现急性动脉夹层的早期修复，并抑制夹层发生后可能的动脉瘤形成，虽然其毒理学和药物代谢动力学还需要进一步研究证实，CD31激动肽可能代表一类新的药物，能够应用于临床治疗动脉粥样硬化和AD等。
3.4 微小RNA
微小RNA（miRNAs）是一种短的非编码RNA分子，能够在转录后水平调控基因表达。部分miRNAs在巨噬细胞中的差异性表达显著影响巨噬细胞的极化。
miR-21在巨噬细胞极化过程中起重要作用，miR-21与前列腺素E2的相互作用被认为是决定巨噬细胞极化的关键因素[34]。STAT3是巨噬细胞中miR-21的靶点，通过抑制STAT3，miR-21可以促进M1型巨噬细胞的极化而抑制M2型巨噬细胞极化。截至目前，miR-21抑制剂已被用于动脉瘤的治疗[35]。miR-223也被认为在炎症中扮演重要角色，研究[36]显示低长链非编码RNA（lncRNA）MEG3表达或缺失会上调miR-223表达，促进M2型巨噬细胞极化。miR-223还可抑制TNF受体相关因子6，抑制NF-κB信号通路和M1型巨噬细胞极化，减轻心肌炎相关损伤。miR-145是最早在平滑肌细胞中被发现的miRNAs之一，也是可介导抗炎途径和M2型巨噬细胞表型活化的miRNAs[37]。研究[38]显示通过靶向转运，miR-145可局部沉积在炎症血管壁中，进而到达平滑肌细胞，并增加血管壁的稳定性。miR-145作为靶向治疗的有效负载物具有独特的优势，具体来说，miR-145除直接作用于巨噬细胞影响外，还可通过影响平滑肌细胞表型转换诱导M2型巨噬细胞极化，其抗炎机制多样，作用靶点较为广泛。miR-181b在人类动脉瘤形成过程中显著上调，研究[39]发现抑制miR-181b的表达可预防小鼠动脉瘤形成，甚至可减弱其现有动脉瘤疾病的进展。除上述miRNA外，还有许多其他类型的miRNAs能够通过靶向不同转录因子和衔接蛋白诱导M2型巨噬细胞极化，包括miR-124、miR-34a、let-7c、miR-132、miR-146a和miR-125a-5p等[40]，但探究其在血管炎症中作用的研究还相对较少，其疗效及靶向方式尚需进一步确定。
3.5 1,25-二羟基维生素D3
维生素D3是一种胆固醇衍生物，其最活跃的形式是1,25-二羟基维生素D3［1α,25（OH）2D3］，主要由肝微粒体和肾线粒体羟化酶通过羟化作用形成[41]。1α,25（OH）2D3是骨代谢、钙和磷稳态的重要调节因子，对多种细胞具有强烈的促分化作用。已经有研究[42]证实1α,25（OH）2D3对鸡巨噬细胞的分化具有显著的调节作用。1α,25（OH）2D3的缺乏与炎性细胞因子表达增加有关，可能会导致M2型巨噬细胞分化异常和内皮细胞、血管平滑肌细胞功能障碍，进而增加患动脉粥样硬化、动脉瘤、AD等心血管疾病的风险[43]。研究[44]表明，1α,25（OH）2D3可以经由PPARγ通路，促使M1型巨噬细胞向M2型转换。此外，除了促进M2型巨噬细胞极化，1α,25（OH）2D3还可以通过沉默NF-κB途径抑制M1型巨噬细胞极化，从而抑制血管炎症[45]。虽然1α,25（OH）2D3具有较为明确的抗炎修复效应，但是临床上却较少应用于心血管疾病的治疗，主要是其作用于全身会引起钙、磷代谢紊乱。通过抗体或纳米粒子等靶向作用于血管炎症部位的巨噬细胞，1α,25（OH）2D3的副作用可能会大大降低，实现AD的早期精准治疗。
3.6 其他
脂联素被认为是一种重要的血管保护蛋白，具有胰岛素增敏和抗炎功能。研究[46]显示，脂联素可促进人M2型巨噬细胞的极化。还有研究[47]发现，脂联素可以通过促进M2型巨噬细胞的生成增强皮下脂肪组织的褐色化，从而加强其御寒的功能。CTRP12作为一种脂联素的保守同源物，可以促进M2型巨噬细胞的极化和胆固醇的流出，抑制颈动脉粥样硬化斑块的进展[48]。洋参皂苷F11（PF11）可通过影响脑缺血后小胶质细胞极化对脑卒中后的神经元起保护修复作用。体外实验[49]结果显示，PF11以Jumonji结构域蛋白3依赖的方式促进小胶质细胞向M2型极化并抑制M1型的极化，抑制大鼠脑缺血后炎症的进展并修复神经元损伤。促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）作为一种特殊的细胞因子，最初被认为是造血过程中的关键因素。然而，研究显示EPO具有许多非造血的其他功能，包括抑制动脉粥样硬化等动脉保护作用。EPO衍生肽是一种来源于EPO的血管保护性化合物，对动脉粥样硬化有显著的保护作用，在EPO衍生肽干预后的小鼠模型中，冠状动脉粥样硬化病变中TNF-α的表达和M1/M2巨噬细胞比率显著降低，而促进M2型巨噬细胞极化的IL-10的水平显著升高[50]。EPO还可以通过JAK2/STAT3通路显著促进M2型巨噬细胞的极化[51]。除以上物质外，还有其他多种改变M1/M2巨噬细胞极化平衡的物质，尤其是在肿瘤研究领域，然而这些极化剂在血管炎症中的治疗效果还需要进一步证实，以期更好地应用于AD的早期修复。
4 小结与展望
过去几十年，AD从“巨创”迈入了“微创”时代。然而，开放手术和腔内微创治疗没有解决所有问题，许多早期患者达不到手术的指征，又无治疗AD的特异性药物；术后内漏、逆撕等主动脉不良事件也仍严重威胁患者生命。近些年，以巨噬细胞为靶点治疗疾病的新方法逐渐引起了人们的重视，已经有研究利用特异性纳米粒子或抗体负载极化剂，通过靶向肿瘤相关巨噬细胞，抑制肿瘤生长转移。研究证实AD与巨噬细胞浸润分化同样关系密切，抑制巨噬细胞向M1型极化或诱导其向M2型极化可能实现夹层的靶向治疗。目前，已经发现有极化剂可以抑制血管炎症的进展并促进组织修复，然而利用巨噬细胞极化剂治疗AD的应用性研究却相对较少，随着对巨噬细胞极化通路了解的深入以及干预方式的创新，巨噬细胞可能成为今后AD治疗的重要靶点之一，巨噬细胞极化剂也有望真正应用到临床治疗AD。
利益冲突：无。
作者贡献：赵凯文负责论文初稿撰写；张磊、周建负责论文审阅与修改；景在平负责论文设计与修改。
主动脉夹层（aortic dissection，AD）是由主动脉中层破裂，血液进入内中膜迫使主动脉壁分离而导致的急危重症，其起病急骤、死亡率高[1]。临床一般将夹层分为两种，Stanford A型AD涉及升主动脉，通常需要开放式手术治疗；而Stanford B型AD仅涉及降主动脉，其一般治疗方法是腔内修复或药物治疗[2]。尽管开放手术或腔内微创手术可以治疗大部分夹层，但是临床上仍有许多早期夹层患者，其在影像学上仅表现为主动脉周围的炎性渗出和主动脉内膜的充盈缺损，尚无内中膜撕裂，暂不具备手术或腔内治疗的指征，临床上又无治疗AD的特异性药物，极有可能持续进展为典型的AD。因此，对这部分患者进行早期干预，寻找合适的药物靶向干预主动脉炎症损伤至关重要。
近年来，涉及到AD疾病进程中炎症指标变化的研究[3]提示炎症与AD的关系密切，意义重大。多种炎症细胞在主动脉早期进展中发挥重要作用，其中巨噬细胞是最丰富的类型，也是最有价值的治疗靶点之一[4]。首先，主动脉相关巨噬细胞驻留在主动脉内，具有巨大的可塑性，不同表型的巨噬细胞在炎症中发挥不同作用，其中M1型会导致炎症的发展，而M2型则会抑制炎症并帮助修复主动脉组织[5]。因此，早期诱导局部巨噬细胞向M2型极化，可能对抑制主动脉组织炎症和帮助组织愈合起到积极作用。此外，巨噬细胞具有吞噬性[6]，能够内吞纳米至微米大小的颗粒，适合以纳米粒子等包裹相关药物进行特异性靶向干预，这是巨噬细胞作为治疗靶点的另一个优势。在肿瘤的治疗中，靶向肿瘤相关巨噬细胞的治疗药物已经有了充分的研究，并进行了许多相关临床试验[7]。靶向巨噬细胞的药物同样有希望应用于AD的治疗，本文就巨噬细胞的不同表型及其极化诱导剂进行总结，重点介绍巨噬细胞在治疗AD中的可能应用。
1 巨噬细胞表型及其在主动脉夹层中的作用
巨噬细胞具有极强的可塑性，且存在于几乎所有组织中，在机体发育、稳态、组织修复、炎症和免疫中发挥重要作用[8]。活化巨噬细胞通常分为两类，包括M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞。M1和M2型巨噬细胞都与炎症反应密切相关，其中M1型主要参与促炎反应，而M2型参与抗炎反应。研究[9]发现，巨噬细胞极化参与了血管炎症相关疾病的发生发展。在动脉粥样硬化斑块中，M1型巨噬细胞主要出现于有破裂倾向的、不稳定区域，而M2型巨噬细胞则主要位于斑块的稳定区域和外膜。AD的具体病理机制尚不清楚，但大量证据表明巨噬细胞在AD形成过程中起重要作用。最近的研究[10]证实，AD患者的标本组织切片中有大量的巨噬细胞浸润，其聚集对早期AD的形成至关重要，研究还发现，巨噬细胞的两种表型在夹层的形成中扮演截然不同的角色，其中M1型巨噬细胞可分泌肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、活性氮和基质金属蛋白酶等多种炎性因子，这些炎症介质驱动了AD发生的初始反应，包括炎症细胞浸润、细胞外基质降解等主动脉不稳定倾向[11]；而在组织愈合阶段，M2型巨噬细胞可以抑制炎症因子的产生，促进新的细胞外基质的产生和组织修复[12]。因此，巨噬细胞是夹层从损伤到修复的重要“开关”和“枢纽”，在早期实现M1到M2型巨噬细胞的表型转化，对逆转夹层形成前的炎症损伤和夹层修复，具有极其重要的意义。
2 巨噬细胞的极化机制
经典的巨噬细胞极化途径主要包括核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、信号转导子和转录激活子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）等。NF-κB一般在受到toll样受体4和脂多糖等多种炎症物质的刺激时被激活，激活该通路可诱导巨噬细胞向M1表型倾斜，加剧炎症进展和组织损伤[13]。STAT1的激活也可以促进M1型巨噬细胞极化，诱导细胞毒性作用和炎症功能的发挥[14]。在巨噬细胞极化中起关键作用的通路还包括STAT3和STAT6，STAT3和STAT6的激活可以诱导M2型巨噬细胞极化[15]。STAT1和STAT3/STAT6之间的平衡调控巨噬细胞的分化和活性。另外，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators-activated receptor，PPARγ）和PPARδ作为细胞代谢途径的关键调节元件，可以控制M2型巨噬细胞活化和氧化代谢[16]，转录调节蛋白Kruppel样因子2（kruppel-like factor，KLF2）和KLF4也分别通过协同STAT6和抑制NF-κB通路参与M2型巨噬细胞的极化[17-18]。通过早期给予M1通路抑制剂和M2通路激动剂，有可能实现M1到M2型巨噬细胞之间的转化，抑制AD炎症进展。
3 极化剂与主动脉夹层的治疗
已经有许多物质被证明有抑制主动脉炎症和修复夹层的能力，但却没有真正应用到临床。首先是其修复效应不确切，无法干预夹层进展过程中的关键过程；其次是其应用缺乏靶向性，无法精准作用于主动脉管壁炎症部位，可能会作用于全身引起巨大的副作用；另外，许多药物缺乏特异性，在到达夹层损伤部位后并不能被特定细胞所摄取，可能会影响其他细胞功能，破坏血管稳态，这是限制它们应用于临床的重要原因。巨噬细胞在靶向治疗上有着巨大优势，首先是其有两种极端表型，一种持续炎症激活而破坏夹层，而另一种却能促进夹层修复，在夹层进展中起着由破坏到修复的转折开关的作用；其次，巨噬细胞有着较强的吞噬微粒的作用，已经有研究[19]证明，纳米粒子负载的匹伐他汀可以抑制小鼠腹主动脉瘤形成，可以通过给予特异性纳米粒子的方式，以巨噬细胞膜和纳米粒子包裹相应极化剂，特异性靶向主动脉炎症部位，相应极化剂被巨噬细胞吞噬而直接作用于细胞内部，对其他细胞功能和血管稳态影响较小，从而可以精准修复损伤[20]。巨噬细胞极化剂是指可以诱导或抑制巨噬细胞向不同亚型极化的物质[21]，基于AD炎症进展的特点，我们的目的是筛选出可诱导M2型巨噬细胞极化或抑制M1型巨噬细胞极化的极化剂，从而可能应用到临床，实现早期夹层的修复和治疗。
综上，在通过检索5年以内的最新研究之后，我们遴选出了同时满足以下两个条件的靶向药物，以期加强药物修复AD损伤的功能和实现靶向特异性：（1）已被证明可以抑制AD或动脉粥样硬化等血管炎症和修复损伤（小鼠或其他模型）；（2）可诱导巨噬细胞由M1型向M2型极化（刺激或抑制相关巨噬细胞极化通路），其中对极化作用较明确的做重点讨论。
3.1 白细胞介素
白细胞介素（interleukin，IL）-4和IL-10可分别通过激活STAT3和STAT6使单核细胞极化为M2型巨噬细胞[8]。研究[22]表明，在受到IL-4的刺激后，动脉粥样硬化易损斑块中STAT6的表达显著增加，促进巨噬细胞向M2型分化。与IL-4类似，IL-10和IL-13也具有辅助巨噬细胞向M2型极化的作用。IL-10是一种抗炎性免疫调节因子，动脉瘤小鼠模型中，转染IL-10后的主动脉组织中M2型巨噬细胞数量显著增加，AD的发生率也明显降低[23]。同时，IL-10还可以作用于转化生长因子-β途径，调节AD特征性的血管重塑[24]。IL-10可以通过多种机制诱导M2型巨噬细胞的形成，其极化作用较为稳定有效。IL-13也是一种抗炎性细胞因子，研究[25]已证明IL-13对人类动脉粥样硬化过程具有积极作用。脑源性神经营养因子可通过阻断STAT3通路，增加抗炎细胞因子IL-10、IL-13和M2型巨噬细胞的比例从而减轻动脉粥样硬化。IL-33也能通过减轻M1型巨噬细胞浸润，促进M2型巨噬细胞极化，减少炎性细胞因子的产生，抑制病变部位基质金属蛋白酶的表达和细胞凋亡，减轻动脉瘤中主动脉壁弹性纤维的断裂，并促进胶原沉积[26]。总之，IL-10、IL-13和IL-33作为血管抗炎型细胞因子，能诱导巨噬细胞向M2型极化，可能用于治疗早期AD损伤。
3.2 糖皮质激素
糖皮质激素被认为是一种传统抗炎剂，可能有抑制AD进展的作用。蛋白质组学证实，糖皮质激素受体的激活可诱导单核细胞分化为M2型巨噬细胞。通过诱导产生M2型巨噬细胞，糖皮质激素可明显减轻急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征[27]。有研究[28]显示，抗体引导的糖皮质激素疗法可以通过靶向诱导M2型巨噬细胞减轻肝脏炎症。糖皮质激素同样可以抑制炎症细胞的增殖和迁移，可能在下肢动脉再狭窄的治疗中有所应用[29]。张磊等[30]发现，在AD的发展过程中，糖皮质激素可以通过减少TNF-α的分泌和增加可溶性TNF-αⅡ型受体水平促进血管重塑和抑制AD的形成，TNF-α是M1型巨噬细胞极化通路的诱导物质，说明糖皮质激素有可能通过抑制M1型巨噬细胞的极化抑制AD的进展。然而，糖皮质激素对AD的影响是复杂的，许多研究表明，糖皮质激素及其受体是心血管疾病的危险因素，特别是可能促进动脉粥样硬化的发展。难以精确地作用于炎症部位可能是糖皮质激素无法应用于临床治疗血管炎症的重要原因，而通过靶向巨噬细胞可能避免糖皮质激素对其他细胞的影响，最大限度地发挥其抗炎作用。
3.3 血小板内皮细胞粘附分子
血小板内皮细胞粘附分子CD31在血管生物学中具有多种作用，包括血管生成、血小板活化、内皮细胞对剪切应力反应的机械感觉等[31]。所有这些机制都与AD的发病密切相关。一项纳米粒子治疗糖尿病大鼠慢性创面的研究[32]显示，创面愈合过程中，随着血管内皮标志物CD31的表达增加，M2型巨噬细胞极化也显著增强。最近的研究[33]表明，CD31作为M1型向M2型转化的重要开关，其激动剂可促进AD损伤的愈合。通过静脉或皮下施用CD31激动剂（P8RI）促进M2型巨噬细胞的极化可以实现急性动脉夹层的早期修复，并抑制夹层发生后可能的动脉瘤形成，虽然其毒理学和药物代谢动力学还需要进一步研究证实，CD31激动肽可能代表一类新的药物，能够应用于临床治疗动脉粥样硬化和AD等。
3.4 微小RNA
微小RNA（miRNAs）是一种短的非编码RNA分子，能够在转录后水平调控基因表达。部分miRNAs在巨噬细胞中的差异性表达显著影响巨噬细胞的极化。
miR-21在巨噬细胞极化过程中起重要作用，miR-21与前列腺素E2的相互作用被认为是决定巨噬细胞极化的关键因素[34]。STAT3是巨噬细胞中miR-21的靶点，通过抑制STAT3，miR-21可以促进M1型巨噬细胞的极化而抑制M2型巨噬细胞极化。截至目前，miR-21抑制剂已被用于动脉瘤的治疗[35]。miR-223也被认为在炎症中扮演重要角色，研究[36]显示低长链非编码RNA（lncRNA）MEG3表达或缺失会上调miR-223表达，促进M2型巨噬细胞极化。miR-223还可抑制TNF受体相关因子6，抑制NF-κB信号通路和M1型巨噬细胞极化，减轻心肌炎相关损伤。miR-145是最早在平滑肌细胞中被发现的miRNAs之一，也是可介导抗炎途径和M2型巨噬细胞表型活化的miRNAs[37]。研究[38]显示通过靶向转运，miR-145可局部沉积在炎症血管壁中，进而到达平滑肌细胞，并增加血管壁的稳定性。miR-145作为靶向治疗的有效负载物具有独特的优势，具体来说，miR-145除直接作用于巨噬细胞影响外，还可通过影响平滑肌细胞表型转换诱导M2型巨噬细胞极化，其抗炎机制多样，作用靶点较为广泛。miR-181b在人类动脉瘤形成过程中显著上调，研究[39]发现抑制miR-181b的表达可预防小鼠动脉瘤形成，甚至可减弱其现有动脉瘤疾病的进展。除上述miRNA外，还有许多其他类型的miRNAs能够通过靶向不同转录因子和衔接蛋白诱导M2型巨噬细胞极化，包括miR-124、miR-34a、let-7c、miR-132、miR-146a和miR-125a-5p等[40]，但探究其在血管炎症中作用的研究还相对较少，其疗效及靶向方式尚需进一步确定。
3.5 1,25-二羟基维生素D3
维生素D3是一种胆固醇衍生物，其最活跃的形式是1,25-二羟基维生素D3［1α,25（OH）2D3］，主要由肝微粒体和肾线粒体羟化酶通过羟化作用形成[41]。1α,25（OH）2D3是骨代谢、钙和磷稳态的重要调节因子，对多种细胞具有强烈的促分化作用。已经有研究[42]证实1α,25（OH）2D3对鸡巨噬细胞的分化具有显著的调节作用。1α,25（OH）2D3的缺乏与炎性细胞因子表达增加有关，可能会导致M2型巨噬细胞分化异常和内皮细胞、血管平滑肌细胞功能障碍，进而增加患动脉粥样硬化、动脉瘤、AD等心血管疾病的风险[43]。研究[44]表明，1α,25（OH）2D3可以经由PPARγ通路，促使M1型巨噬细胞向M2型转换。此外，除了促进M2型巨噬细胞极化，1α,25（OH）2D3还可以通过沉默NF-κB途径抑制M1型巨噬细胞极化，从而抑制血管炎症[45]。虽然1α,25（OH）2D3具有较为明确的抗炎修复效应，但是临床上却较少应用于心血管疾病的治疗，主要是其作用于全身会引起钙、磷代谢紊乱。通过抗体或纳米粒子等靶向作用于血管炎症部位的巨噬细胞，1α,25（OH）2D3的副作用可能会大大降低，实现AD的早期精准治疗。
3.6 其他
脂联素被认为是一种重要的血管保护蛋白，具有胰岛素增敏和抗炎功能。研究[46]显示，脂联素可促进人M2型巨噬细胞的极化。还有研究[47]发现，脂联素可以通过促进M2型巨噬细胞的生成增强皮下脂肪组织的褐色化，从而加强其御寒的功能。CTRP12作为一种脂联素的保守同源物，可以促进M2型巨噬细胞的极化和胆固醇的流出，抑制颈动脉粥样硬化斑块的进展[48]。洋参皂苷F11（PF11）可通过影响脑缺血后小胶质细胞极化对脑卒中后的神经元起保护修复作用。体外实验[49]结果显示，PF11以Jumonji结构域蛋白3依赖的方式促进小胶质细胞向M2型极化并抑制M1型的极化，抑制大鼠脑缺血后炎症的进展并修复神经元损伤。促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）作为一种特殊的细胞因子，最初被认为是造血过程中的关键因素。然而，研究显示EPO具有许多非造血的其他功能，包括抑制动脉粥样硬化等动脉保护作用。EPO衍生肽是一种来源于EPO的血管保护性化合物，对动脉粥样硬化有显著的保护作用，在EPO衍生肽干预后的小鼠模型中，冠状动脉粥样硬化病变中TNF-α的表达和M1/M2巨噬细胞比率显著降低，而促进M2型巨噬细胞极化的IL-10的水平显著升高[50]。EPO还可以通过JAK2/STAT3通路显著促进M2型巨噬细胞的极化[51]。除以上物质外，还有其他多种改变M1/M2巨噬细胞极化平衡的物质，尤其是在肿瘤研究领域，然而这些极化剂在血管炎症中的治疗效果还需要进一步证实，以期更好地应用于AD的早期修复。
4 小结与展望
过去几十年，AD从“巨创”迈入了“微创”时代。然而，开放手术和腔内微创治疗没有解决所有问题，许多早期患者达不到手术的指征，又无治疗AD的特异性药物；术后内漏、逆撕等主动脉不良事件也仍严重威胁患者生命。近些年，以巨噬细胞为靶点治疗疾病的新方法逐渐引起了人们的重视，已经有研究利用特异性纳米粒子或抗体负载极化剂，通过靶向肿瘤相关巨噬细胞，抑制肿瘤生长转移。研究证实AD与巨噬细胞浸润分化同样关系密切，抑制巨噬细胞向M1型极化或诱导其向M2型极化可能实现夹层的靶向治疗。目前，已经发现有极化剂可以抑制血管炎症的进展并促进组织修复，然而利用巨噬细胞极化剂治疗AD的应用性研究却相对较少，随着对巨噬细胞极化通路了解的深入以及干预方式的创新，巨噬细胞可能成为今后AD治疗的重要靶点之一，巨噬细胞极化剂也有望真正应用到临床治疗AD。
利益冲突：无。
作者贡献：赵凯文负责论文初稿撰写；张磊、周建负责论文审阅与修改；景在平负责论文设计与修改。