引用本文： 周丹, 冯梅, 黎丽, 宋锦平, 唐梦琳. 术前贫血与非紫绀先天性心脏病患儿择期术后感染和死亡关系的回顾性队列研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2022, 29(10): 1354-1361. doi: 10.7507/1007-4848.202110019 复制
先天性心脏病简称先心病，是最常见的出生缺陷之一，其发生率约为8.2/1 000～17.9/1 000[1-4]。大多数先心病可通过根治性外科手术修复缺陷，恢复心脏生理功能。尽管近年来手术方式及围手术期治疗技术取得重要进展，但术后感染发生率依然高达6%～34.7%[5-9]，它可能延长患者住院时间，增加治疗费用以及术后死亡风险[5,10-11]。因此，心脏手术后感染仍是一个棘手的临床问题。
贫血在儿科患者中很常见，发生率约为15%～74%[12-17]。贫血使机体的携氧能力下降，导致组织氧合不足和器官功能障碍[18]。因此，贫血可能会削弱身体对手术打击的抵抗能力。研究[19]发现，术前贫血可能会增加成年患者心脏手术后感染和死亡的发生风险。但是术前贫血与儿童心脏手术预后的关系尚不明确。
由于低氧血症导致继发性红细胞增多和血红蛋白增高，目前有紫绀临床表现的先心病患儿的贫血诊断十分困难[20]。但是普通儿童的贫血诊断标准仍适用于无紫绀临床表现的先心病儿童[21]。因此，本研究旨在分析术前贫血与无紫绀临床表现的先心病儿童择期手术后感染和死亡之间的关系，为手术风险评估和术后感染风险防控提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性队列研究，纳入2011—2018年于四川大学华西医院心脏外科就诊的经心脏超声或影像学检查确诊的先心病儿童。纳入标准：（1）接受择期心脏手术；（2）静息时无紫绀症状且无吸氧状态下血氧饱和度>90%；（3）年龄<18周岁。排除标准：（1）术前无血红蛋白值；（2）术前存在活动性感染、呼吸衰竭、心力衰竭；（3）术前接受过输血。
1.2 数据收集
所有数据均通过医院电子病例、纸质病例和随访获得，数据包括性别、年龄、先心病类型、入院前3个月内的感染史、术前肺动脉高压程度（无、轻度、中度和重度）、术前左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、是否存在染色体异常、术前血常规、先心病手术风险调整-1（risk adjustment in congenital heart surgery-1，RACHS-1）评分、体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）建立情况、术后感染情况和90 d内存活状态。我们将术后感染分为：（1）证实感染，指细菌或真菌培养结果为阳性，或支原体、衣原体、病毒的IgM抗体或聚合酶链式反应结果为阳性[22]；（2）怀疑感染，指病历中存在感染的临床诊断，患者接受抗生素治疗或调整了原来术后预防性使用的抗生素，但是病原体检查结果为阴性。术前贫血参考普通儿童的诊断标准，即0～30 d龄的血红蛋白值<145 g/L、1～5月龄的血红蛋白值<90 g/L、6～23月龄的血红蛋白值<105 g/L、2～11岁的血红蛋白值<115 g/L、12～18岁男生的血红蛋白值<130 g/L、12～18岁女生的血红蛋白值<120 g/L为贫血[21]。复杂先心病包括法洛四联症、法洛五联症、右心室双出口、完全性肺静脉异位引流、完全性心内膜垫缺损、肺动脉瓣闭锁、主动脉弓离断、大动脉转位等[23]。这些患者需静息时无紫绀症状且无吸氧状态下血氧饱和度>90%，否则将不能纳入研究。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。连续性偏态资料用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，分类资料用频数或构成比描述。单因素分析采用χ2检验或Fishser确切概率法。将单因素分析结果P<0.2的影响因素纳入多因素回归分析，其中多元logistic回归用于分析临床因素与术后证实感染和怀疑感染的相关性，二元logistic回归用于分析临床因素与术后总感染的相关性，修正Poisson回归用于分析临床因素与术后90 d内死亡的相关性。检验水准α=0.05。
1.4 伦理审查
本研究已通过四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批，审批号：2020年审（125）号。
2 结果
2.1 一般资料
共收集3 984例患儿的临床资料，排除125例：48例缺乏术前血红蛋白值，72例术前存在活动性感染、呼吸衰竭或心力衰竭，5例有术前输血。最终纳入3 859例患儿，其中男2 081例、女1 778例，中位年龄32.2（13.7，61.5）个月。术前325例患儿存在贫血，贫血总体发生率8.4%，其中0～5个月婴幼儿的贫血发生率为2.7%，6～23个月患儿的贫血发生率为8.4%，2～11岁患儿贫血发生率为8.2%，12岁以上青少年贫血发生率为14.1%。仅22例术前血红蛋白<90 g/L，即中重度贫血；见表1。
表1
3 859例先心病患儿围术期资料比较［例（%）］
2.2 术后感染及相关因素分析
共716例（18.6%）发生术后感染，其中281例（7.3%）证实感染：包括细菌感染232例、真菌感染22例、病毒感染55例、支原体和/或衣原体感染12例（38例同时感染2类病原体，1例同时感染3类病原体），435例（11.3%）怀疑感染。单因素分析发现，年龄、入院前3个月内感染史、肺动脉高压程度、RACHS-1评分、CPB、疾病诊断、染色体异常、术前LVEF和术前贫血均与术后感染相关（P<0.05）。Logistic回归分析结果显示，术前贫血是术后证实感染［OR=1.82，95%CI（1.18，2.82），P=0.007］、怀疑感染［OR=1.60，95%CI（1.11，2.30），P=0.012］以及总感染［OR=1.64，95%CI（1.20，2.24），P=0.002］的独立危险因素；见表2～3。
表2
3 859例先心病患儿术后怀疑感染和证实感染的多元logistic回归分析
表3
3 859例先心病患儿术后总感染的二元logistic回归分析
2.3 术后死亡及相关因素分析
46例患儿在心脏手术后90 d内死亡，死亡率为1.2%。术后90 d内死亡的单因素分析发现，术前贫血与患者术后90 d内死亡无明显相关性（P=0.227）。年龄、肺动脉高压程度、RACHS-1评分、CPB、疾病诊断和术前LVEF<55%与术后90 d内死亡相关（P<0.05）。修正Poisson回归分析显示，术后90 d内死亡的危险因素为年龄、肺动脉高压、复杂先心病和术前LVEF<55%；见表4。
表4
3 859例先心病患儿术后90 d内死亡的修正Poisson回归分析
3 讨论
本研究发现，经调整重要临床因素后，术前贫血可能是无紫绀临床表现的先心病儿童择期心脏手术后感染的独立危险因素，但术前贫血与患儿术后90 d内死亡无明显相关性。
在接受非心脏手术的新生儿和儿童中，贫血是常见的术前合并症，其发病率约为24.0%～46.2%，并且较小年龄段的患者贫血发病率更高[13-14,24-25]。与之相反，我们发现无紫绀临床表现的先心病儿童的术前贫血发生率随年龄增加而增高，0～5个月婴儿贫血的比例为2.7%，12岁以上青少年贫血的比例为14.1%。同时，本研究的总体贫血比例为8.4%，明显低于非心脏手术儿童的贫血发病率[13-14, 24-25]，但与无紫绀先心病成人患者术前贫血发病率（9%～13.1%）相近[26-27]。这可能体现了心脏手术和非心脏手术患者人群之间的差异。此外，这也可能与我们只纳入择期手术儿童有关。在排除的77例术前有活动性感染、心肺功能衰竭或术前输血儿童中，23例（29.9%）患者合并术前贫血。
研究发现，术前贫血可能增加择期脊柱手术、重大非心脏手术以及获得性心脏病手术成年患者的术后死亡风险[19,28-30]。一项在成人先心病患者中的调查[27]显示，术前贫血患者的术后死亡风险是无贫血患者的3倍。但另一项研究[26]发现，术前贫血并没有增加青少年和年轻成年先心病患者的术后死亡率。与之相似，我们发现在无紫绀临床表现的先心病儿童中，术前贫血与择期心脏手术后90 d内死亡率之间没有相关性。
在校正了重要混杂变量后，对于术后证实感染（OR=1.82）、怀疑感染（OR=1.60）和总体感染（OR=1.64），术前贫血都是一个独立危险因素。这与一项纳入13 843例成人获得性心脏病患者的回顾性研究[19]结果一致。另一项纳入全球211家医院69 229例非心脏手术患者的大型研究[29]发现，轻度术前贫血患者的术后感染率也显著高于无贫血患者。我们的研究纳入了3 859例无紫绀临床表现的先心病儿童。在325例存在术前贫血的儿童中，仅22例（6.8%）存在中重度贫血，其中绝大多数（93.2%）为轻度贫血。这就意味着，即使轻度贫血也可能增加无紫绀临床表现的先心病儿童择期手术后的感染风险。
术前贫血患者容易出现术后感染的原因尚不清楚。有学者[31-32]认为，组织血流灌注和氧合状态是抗感染免疫的重要组成部分，氧气可增强白细胞的有氧代谢，从而促进其杀灭病原体。血红蛋白作为组织运输氧气的载体，它的降低可能减少组织供氧，影响机体的抗感染免疫。此外，贫血也可能间接反映了患者的疾病特征。本研究中，贫血患者的肺动脉高压比例和LVEF<55%比例更高。
术前贫血是一个可改变的因素，容易识别且检测微创，因此它是先心病儿童较为合理和可行的术前手术风险评估指标之一。术前贫血可通过补铁、促红细胞生成素、维生素B12和叶酸等治疗来提高血红蛋白浓度[33-36]。Cladellas等[37]回顾性分析了心脏瓣膜置换手术患者的临床资料，发现术前静脉补铁联合使用促红细胞生成素，不仅可有效提高血红蛋白浓度，还可降低术后感染和死亡发生风险。尽管缺乏前瞻性对照研究数据，2019年新生儿和儿童心脏病患者血液管理指南[38]考虑到术前贫血与不良预后的关系，已推荐对缺铁性贫血的心脏病儿童进行术前口服或静脉补铁治疗（1C级），在特殊情况下还可考虑术前促红细胞生成素治疗（2C级）。择期心脏手术儿童有一段时间的手术等待期，这可以成为纠正术前贫血的时间窗。根据患儿情况适当口服或静脉补充铁、促红细胞生成素、叶酸或维生素B12等，可能会降低术后感染等并发症的发生风险，但仍有待更多前瞻性研究数据证实。
除术前贫血外，我们发现年龄越小、存在肺动脉高压、RACHS-1≥3分、入院前3个月内感染史、CPB、复杂先心病和LVEF<55%也是术后感染的危险因素。从先心病治疗时机来看，手术干预时患者年龄越小，意味着心脏疾病相对更复杂或紧急[39]。肺动脉高压、复杂先心病和LVEF降低也在一定程度上反映了疾病的严重程度，而RACHS-1和CPB则反映手术的复杂程度。已有研究[5,40-44]发现，这些因素与先心病患者术后感染相关。但相对术前贫血来说，这些因素是不可改变的或者很难干预的。
本研究存在以下局限性：仅纳入了一家三级甲等综合性医院的先心病患者，研究人群可能存在选择性偏倚。本研究回顾性分析了2011—2018年的病例数据，时间跨度较大。随着手术治疗和护理措施的改善，本研究中患者术后90 d内死亡率呈现逐年降低的趋势，这可能对术后90 d内死亡的分析结果有一定影响。
综上所述，术前贫血可能是无紫绀临床表现的先心病儿童择期心脏手术后感染的危险因素，是较为理想的术前手术风险评估指标。这值得进行前瞻性干预研究，使术前贫血成为一个可防控的疾病，以求进一步降低先心病儿童术后感染等并发症的发生风险，减轻疾病负担，提高医疗服务质量。
利益冲突：无。
作者贡献：周丹负责研究设计，数据收集、整理、分析，论文初稿撰写；冯梅、黎丽负责数据收集、分析，质量控制；宋锦平、唐梦琳负责研究设计，论文审阅与修改。
先天性心脏病简称先心病，是最常见的出生缺陷之一，其发生率约为8.2/1 000～17.9/1 000[1-4]。大多数先心病可通过根治性外科手术修复缺陷，恢复心脏生理功能。尽管近年来手术方式及围手术期治疗技术取得重要进展，但术后感染发生率依然高达6%～34.7%[5-9]，它可能延长患者住院时间，增加治疗费用以及术后死亡风险[5,10-11]。因此，心脏手术后感染仍是一个棘手的临床问题。
贫血在儿科患者中很常见，发生率约为15%～74%[12-17]。贫血使机体的携氧能力下降，导致组织氧合不足和器官功能障碍[18]。因此，贫血可能会削弱身体对手术打击的抵抗能力。研究[19]发现，术前贫血可能会增加成年患者心脏手术后感染和死亡的发生风险。但是术前贫血与儿童心脏手术预后的关系尚不明确。
由于低氧血症导致继发性红细胞增多和血红蛋白增高，目前有紫绀临床表现的先心病患儿的贫血诊断十分困难[20]。但是普通儿童的贫血诊断标准仍适用于无紫绀临床表现的先心病儿童[21]。因此，本研究旨在分析术前贫血与无紫绀临床表现的先心病儿童择期手术后感染和死亡之间的关系，为手术风险评估和术后感染风险防控提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性队列研究，纳入2011—2018年于四川大学华西医院心脏外科就诊的经心脏超声或影像学检查确诊的先心病儿童。纳入标准：（1）接受择期心脏手术；（2）静息时无紫绀症状且无吸氧状态下血氧饱和度>90%；（3）年龄<18周岁。排除标准：（1）术前无血红蛋白值；（2）术前存在活动性感染、呼吸衰竭、心力衰竭；（3）术前接受过输血。
1.2 数据收集
所有数据均通过医院电子病例、纸质病例和随访获得，数据包括性别、年龄、先心病类型、入院前3个月内的感染史、术前肺动脉高压程度（无、轻度、中度和重度）、术前左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、是否存在染色体异常、术前血常规、先心病手术风险调整-1（risk adjustment in congenital heart surgery-1，RACHS-1）评分、体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）建立情况、术后感染情况和90 d内存活状态。我们将术后感染分为：（1）证实感染，指细菌或真菌培养结果为阳性，或支原体、衣原体、病毒的IgM抗体或聚合酶链式反应结果为阳性[22]；（2）怀疑感染，指病历中存在感染的临床诊断，患者接受抗生素治疗或调整了原来术后预防性使用的抗生素，但是病原体检查结果为阴性。术前贫血参考普通儿童的诊断标准，即0～30 d龄的血红蛋白值<145 g/L、1～5月龄的血红蛋白值<90 g/L、6～23月龄的血红蛋白值<105 g/L、2～11岁的血红蛋白值<115 g/L、12～18岁男生的血红蛋白值<130 g/L、12～18岁女生的血红蛋白值<120 g/L为贫血[21]。复杂先心病包括法洛四联症、法洛五联症、右心室双出口、完全性肺静脉异位引流、完全性心内膜垫缺损、肺动脉瓣闭锁、主动脉弓离断、大动脉转位等[23]。这些患者需静息时无紫绀症状且无吸氧状态下血氧饱和度>90%，否则将不能纳入研究。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。连续性偏态资料用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，分类资料用频数或构成比描述。单因素分析采用χ2检验或Fishser确切概率法。将单因素分析结果P<0.2的影响因素纳入多因素回归分析，其中多元logistic回归用于分析临床因素与术后证实感染和怀疑感染的相关性，二元logistic回归用于分析临床因素与术后总感染的相关性，修正Poisson回归用于分析临床因素与术后90 d内死亡的相关性。检验水准α=0.05。
1.4 伦理审查
本研究已通过四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批，审批号：2020年审（125）号。
2 结果
2.1 一般资料
共收集3 984例患儿的临床资料，排除125例：48例缺乏术前血红蛋白值，72例术前存在活动性感染、呼吸衰竭或心力衰竭，5例有术前输血。最终纳入3 859例患儿，其中男2 081例、女1 778例，中位年龄32.2（13.7，61.5）个月。术前325例患儿存在贫血，贫血总体发生率8.4%，其中0～5个月婴幼儿的贫血发生率为2.7%，6～23个月患儿的贫血发生率为8.4%，2～11岁患儿贫血发生率为8.2%，12岁以上青少年贫血发生率为14.1%。仅22例术前血红蛋白<90 g/L，即中重度贫血；见表1。
表1
3 859例先心病患儿围术期资料比较［例（%）］
2.2 术后感染及相关因素分析
共716例（18.6%）发生术后感染，其中281例（7.3%）证实感染：包括细菌感染232例、真菌感染22例、病毒感染55例、支原体和/或衣原体感染12例（38例同时感染2类病原体，1例同时感染3类病原体），435例（11.3%）怀疑感染。单因素分析发现，年龄、入院前3个月内感染史、肺动脉高压程度、RACHS-1评分、CPB、疾病诊断、染色体异常、术前LVEF和术前贫血均与术后感染相关（P<0.05）。Logistic回归分析结果显示，术前贫血是术后证实感染［OR=1.82，95%CI（1.18，2.82），P=0.007］、怀疑感染［OR=1.60，95%CI（1.11，2.30），P=0.012］以及总感染［OR=1.64，95%CI（1.20，2.24），P=0.002］的独立危险因素；见表2～3。
表2
3 859例先心病患儿术后怀疑感染和证实感染的多元logistic回归分析
表3
3 859例先心病患儿术后总感染的二元logistic回归分析
2.3 术后死亡及相关因素分析
46例患儿在心脏手术后90 d内死亡，死亡率为1.2%。术后90 d内死亡的单因素分析发现，术前贫血与患者术后90 d内死亡无明显相关性（P=0.227）。年龄、肺动脉高压程度、RACHS-1评分、CPB、疾病诊断和术前LVEF<55%与术后90 d内死亡相关（P<0.05）。修正Poisson回归分析显示，术后90 d内死亡的危险因素为年龄、肺动脉高压、复杂先心病和术前LVEF<55%；见表4。
表4
3 859例先心病患儿术后90 d内死亡的修正Poisson回归分析
3 讨论
本研究发现，经调整重要临床因素后，术前贫血可能是无紫绀临床表现的先心病儿童择期心脏手术后感染的独立危险因素，但术前贫血与患儿术后90 d内死亡无明显相关性。
在接受非心脏手术的新生儿和儿童中，贫血是常见的术前合并症，其发病率约为24.0%～46.2%，并且较小年龄段的患者贫血发病率更高[13-14,24-25]。与之相反，我们发现无紫绀临床表现的先心病儿童的术前贫血发生率随年龄增加而增高，0～5个月婴儿贫血的比例为2.7%，12岁以上青少年贫血的比例为14.1%。同时，本研究的总体贫血比例为8.4%，明显低于非心脏手术儿童的贫血发病率[13-14, 24-25]，但与无紫绀先心病成人患者术前贫血发病率（9%～13.1%）相近[26-27]。这可能体现了心脏手术和非心脏手术患者人群之间的差异。此外，这也可能与我们只纳入择期手术儿童有关。在排除的77例术前有活动性感染、心肺功能衰竭或术前输血儿童中，23例（29.9%）患者合并术前贫血。
研究发现，术前贫血可能增加择期脊柱手术、重大非心脏手术以及获得性心脏病手术成年患者的术后死亡风险[19,28-30]。一项在成人先心病患者中的调查[27]显示，术前贫血患者的术后死亡风险是无贫血患者的3倍。但另一项研究[26]发现，术前贫血并没有增加青少年和年轻成年先心病患者的术后死亡率。与之相似，我们发现在无紫绀临床表现的先心病儿童中，术前贫血与择期心脏手术后90 d内死亡率之间没有相关性。
在校正了重要混杂变量后，对于术后证实感染（OR=1.82）、怀疑感染（OR=1.60）和总体感染（OR=1.64），术前贫血都是一个独立危险因素。这与一项纳入13 843例成人获得性心脏病患者的回顾性研究[19]结果一致。另一项纳入全球211家医院69 229例非心脏手术患者的大型研究[29]发现，轻度术前贫血患者的术后感染率也显著高于无贫血患者。我们的研究纳入了3 859例无紫绀临床表现的先心病儿童。在325例存在术前贫血的儿童中，仅22例（6.8%）存在中重度贫血，其中绝大多数（93.2%）为轻度贫血。这就意味着，即使轻度贫血也可能增加无紫绀临床表现的先心病儿童择期手术后的感染风险。
术前贫血患者容易出现术后感染的原因尚不清楚。有学者[31-32]认为，组织血流灌注和氧合状态是抗感染免疫的重要组成部分，氧气可增强白细胞的有氧代谢，从而促进其杀灭病原体。血红蛋白作为组织运输氧气的载体，它的降低可能减少组织供氧，影响机体的抗感染免疫。此外，贫血也可能间接反映了患者的疾病特征。本研究中，贫血患者的肺动脉高压比例和LVEF<55%比例更高。
术前贫血是一个可改变的因素，容易识别且检测微创，因此它是先心病儿童较为合理和可行的术前手术风险评估指标之一。术前贫血可通过补铁、促红细胞生成素、维生素B12和叶酸等治疗来提高血红蛋白浓度[33-36]。Cladellas等[37]回顾性分析了心脏瓣膜置换手术患者的临床资料，发现术前静脉补铁联合使用促红细胞生成素，不仅可有效提高血红蛋白浓度，还可降低术后感染和死亡发生风险。尽管缺乏前瞻性对照研究数据，2019年新生儿和儿童心脏病患者血液管理指南[38]考虑到术前贫血与不良预后的关系，已推荐对缺铁性贫血的心脏病儿童进行术前口服或静脉补铁治疗（1C级），在特殊情况下还可考虑术前促红细胞生成素治疗（2C级）。择期心脏手术儿童有一段时间的手术等待期，这可以成为纠正术前贫血的时间窗。根据患儿情况适当口服或静脉补充铁、促红细胞生成素、叶酸或维生素B12等，可能会降低术后感染等并发症的发生风险，但仍有待更多前瞻性研究数据证实。
除术前贫血外，我们发现年龄越小、存在肺动脉高压、RACHS-1≥3分、入院前3个月内感染史、CPB、复杂先心病和LVEF<55%也是术后感染的危险因素。从先心病治疗时机来看，手术干预时患者年龄越小，意味着心脏疾病相对更复杂或紧急[39]。肺动脉高压、复杂先心病和LVEF降低也在一定程度上反映了疾病的严重程度，而RACHS-1和CPB则反映手术的复杂程度。已有研究[5,40-44]发现，这些因素与先心病患者术后感染相关。但相对术前贫血来说，这些因素是不可改变的或者很难干预的。
本研究存在以下局限性：仅纳入了一家三级甲等综合性医院的先心病患者，研究人群可能存在选择性偏倚。本研究回顾性分析了2011—2018年的病例数据，时间跨度较大。随着手术治疗和护理措施的改善，本研究中患者术后90 d内死亡率呈现逐年降低的趋势，这可能对术后90 d内死亡的分析结果有一定影响。
综上所述，术前贫血可能是无紫绀临床表现的先心病儿童择期心脏手术后感染的危险因素，是较为理想的术前手术风险评估指标。这值得进行前瞻性干预研究，使术前贫血成为一个可防控的疾病，以求进一步降低先心病儿童术后感染等并发症的发生风险，减轻疾病负担，提高医疗服务质量。
利益冲突：无。
作者贡献：周丹负责研究设计，数据收集、整理、分析，论文初稿撰写；冯梅、黎丽负责数据收集、分析，质量控制；宋锦平、唐梦琳负责研究设计，论文审阅与修改。
