结节的精确定位已成为胸腔镜手术治疗肺部结节的重要技术环节，是安全切缘及避免切除过多正常肺组织的保障。随着医疗技术及设备的不断发展，定位肺小结节的方式也在向更少创伤、更加便捷的方向发展。经过国内外胸外科医生的不断探索与创新，目前已有多种方法应用于肺小结节的术前或术中定位，包括术前经皮穿刺定位、术前经支气管定位、术中触诊定位、术中超声定位及依据解剖学定位。应根据结节位置、现有设备及手术经验选择最合适的定位方法。通过查阅文献，我们梳理了不同肺小结节定位方法的理论与技术，总结其优劣以供大家参考。
引用本文： 韩丁培, 杨溯, 陈香, 郭威, 项捷, 朱良纲, 车嘉铭, 杭钧彪, 李鹤成. 多种定位方法在亚肺叶切除治疗肺小结节中的临床应用现状. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(1): 160-165. doi: 10.7507/1007-4848.202203048 复制
美国国家肺癌筛查试验（National Lung Cancer Screening Trial，NLST）的随机对照研究[1]结果表明，对肺癌高危人群进行低剂量CT筛查相较于胸部X线片可使肺癌死亡率下降20%。因此，近10余年来随着胸部CT检查的普及，临床上需要治疗的肺部结节也显著增多，其中以小结节为主的早期肺癌已成为临床治疗的重点，胸腔镜辅助微创手术也是此类肺小结节首选治疗方式。日本的JCOG系列临床试验[2]的结果表明，对于<2 cm的以磨玻璃成分为主的肺小结节型早期肺癌，亚肺叶切除（楔形切除及肺段切除）是安全有效的，有良好的局部控制率，微创亚肺叶切除术手术量也逐年增高。对于符合亚肺叶切除指征的肺小结节，结节位置是决定手术方式的因素之一，如结节位于肺野中间带，解剖性肺段切除术是更好的选择，除了能够保证切缘外，还起到了定位的作用；如结节位于肺野外侧带，楔形切除是更合适的选择，其中有部分结节未贴近胸膜，在胸腔镜辅助微创手术中属于“看不到、触不到”的结节，通过手指触摸或器械滑行定位病灶的成功率不足30%[3]，部分患者因肺结节无法准确定位而中转开胸，甚至手术失败，此类肺小结节的精确定位已成为手术中的重要技术环节，是安全切缘及避免切除过多正常肺组织的保障。经过国内外胸外科医生的不断探索与创新，目前已有多种方法应用于肺小结节的术前或术中定位，通过查阅文献，我们梳理了胸腔镜辅助微创亚肺叶切除术中不同肺小结节定位方法的理论与技术，总结其优劣以供大家参考。本文所讨论的定位方法同样适用于肺良性肿瘤、肺转移瘤及不耐受肺叶切除患者。
1 肺段切除术中辅助定位技术
微创肺段切除术的短期临床效果已得到广泛认可，2021年最新的一项研究[4]使用倾向性评分匹配的方法评估了国家癌症数据库（National Cancer Data Base，NCDB）中开放与微创（胸腔镜辅助及机器人辅助）肺段切除术的疗效，结果表明，微创肺段手术住院时间缩短、术后死亡率下降、淋巴结获取增多。
对于位于肺中间带的结节，解剖性肺段切除其实也是一种定位方式。术前准确判断结节所在肺段及其相应解剖结构可以提高肺段手术的手术质量，利用各种软件对肺进行三维CT支气管血管成像（three-dimensional computed tomography bronchography and angiography，3D-CTBA）是目前应用较广泛的方法，在三维重建影像指导下的肺段切除术安全有效，可以减少术中并发症[5]。有学者[6]利用3D打印技术辅助肺段切除也得到了相似的结果，且手术时间明显缩短。对于位于肺段间的结节，联合亚段切除相比多个肺段切除有更好的术后肺功能[7]。利用三维重建可以精确测量结节与亚段间静脉的距离，从而判断需切除的亚段。以3D-CTBA为技术核心的精准肺段切除术在彻底切除病灶的同时最大程度地保留健康肺组织，国内专家也总结出一系列肺段/亚肺段切除的流程及技巧[8]。
2 肺楔形切除术中辅助定位技术
2.1 术前经皮穿刺定位
经皮穿刺定位是目前最常用的肺结节定位方式，CT是最常用的辅助工具，确定结节位置后，再通过穿刺针将特定的标志物放置于目标位置。根据标记物材质的不同，可分为固体标志物和注射液体标志物两种。前者包括Hook-wire定位针、基准标记物（包括金属弹簧圈）；后者包括硬化剂（生物胶）、造影剂（碘油）、染色剂（亚甲蓝）、示踪剂（放射性示踪剂及荧光示踪剂）等。
2.1.1 CT引导经皮Hook-wire穿刺定位法
该方法是目前最常用的定位方式，其优势在于操作便捷，操作时间短，定位成功率高（约93%～98%），其缺点在于定位到手术之间的等待时间较长，患者疼痛及不适感较明显；确定穿刺位置需要多次辐射暴露；且由于Hook-wire的结构问题，在患者转运、摆放体位的过程中或术前肺萎陷时间过长时，易发生脱钩。有回顾性研究[9]显示，脱钩率可达到13%。另外，Hook-wire穿刺定位的并发症发生率一直相对较高，一项Meta分析[10]结果显示，气胸发生率为35%，出血发生率为16%。此外，对于肺尖部、膈肌附近或靠近肩胛骨附近结节，Hook-wire穿刺定位法的作用较为有限。为了改进Hook-wire穿刺定位法，扬长避短，国内专家也做了不少研究并取得了良好的结果。姚烽等[11]报道了一种新设计的Hook-wire定位针，与传统双钩针不同的是这款新型定位针为四钩设计，尾端为缝合线，有效减轻了定位后的不适感，但未减少并发症。陈昶等[12]利用一种新设计的3D打印板辅助Hook-wire穿刺定位，提高了定位率并减少了辐射暴露，但同样未减少并发症。
2.1.2 经皮金属弹簧圈穿刺或基准标记物定位法
两者都是通过CT辅助将标记物置入结节附近，具备较高的成功率（约93%～98%）及患者舒适度。但这两种定位方式都需要C臂机等设备的辅助，增加医疗人员的辐射暴露。此外，由于金属弹簧圈标记物是依赖与肺组织之间的摩擦力来固定，术中操作会导致3%～10%的患者出现弹簧圈移位，严重情况可能造成急性冠状动脉栓塞；其他相关并发症还包括气胸、肺循环或体循环栓塞。
2.1.3 经皮液体材料注射定位法
在CT引导下，通过穿刺针将液体材料注射于目标结节附近。建议注射位置应距离肿瘤<1 cm。应注意注射器回抽无血液及空气，排除穿刺针进入血管或支气管后，方可注入液体材料。
（1）造影剂：常见的造影剂如碘油和钡剂，可在CT或支气管镜引导下进行肺结节定位，术中通过透视明确定位位置，成功率接近100%[9]。相对来说，碘油注射定位后弥散范围小、持续时间长，作为一种脂溶性不透射线的对比剂与肿瘤发生免疫反应的几率低。由于碘油自身密度较高，注入肺组织内成团块状，术中可通过器械触诊感知病灶位置，且碘油本身的性质稳定，可有效存在于肺组织中数月，因此手术时间的选择较为宽松。而钡剂可造成局部组织炎症反应，从而给术后病理诊断增加一定的困难，因此临床应用较少。
（2）染色剂：亚甲蓝是临床上最常用于肺结节定位的染色剂，其优点在于价廉易获取，染色成功率高；且术中无需透视，可直观地识别其染色位置，但由于其弥散速度较快，如与手术间隔>2 h，极易出现染色剂晕染范围过大。近年来荧光示踪剂如吲哚菁绿开始用于肺部结节定位，有学者[13]报道通过CT引导下弹簧圈+注射吲哚菁绿的方式定位肺结节，术中用近红外腔镜显示结节位置，成功率可达90%，并可有效减少传统定位过程中不必要的射线暴露。
（3）示踪剂：99mTc-MAA是一种放射性示踪剂，其定位原理是在病灶位置沉积足够的放射性药物，术中可通过伽马探针从多个角度向肺实质内进行探测，从而确定病灶位置[14]。99mTc-MAA的稳定性长达24 h。但其缺点在于高度依赖相应的设备，并且需要放射性防护装置，临床应用受到一定限制；另有研究[15]表明，有5%～20%的患者可出现放射性示踪剂外渗至胸膜腔，进而导致需要开胸彻底清除放射性示踪剂的可能。此外，亦有部分患者会出现肺气肿、出血、过敏等并发症。
2.2 术前经支气管定位
2.2.1 电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）
ENB是将磁导航技术和支气管镜检查术及三维重建技术结合起来的新技术，利用体外磁场定位板引导气道内探头进行靶病灶的实时定位。再通过注射染色剂、硬化剂、弹簧圈等标记病灶位置。纤细的导管突破了传统支气管镜仅能进入段支气管的技术瓶颈，显著提高了支气管镜检查的深入程度。1998年约翰霍普金斯医院放射科的Solomon第一次提出电磁导航可用于经支气管镜肺结节定位。迄今为止规模最大的前瞻性多中心研究—NAVIGATE研究[16]已证实ENB定位安全有效，99.2%（256/258）的患者成功定位，其总体并发症发生率为7%，气胸发生率为5.4%（2级以上为3.1%），未发生出血及相关死亡。有学者[17]就ENB定位和CT引导定位进行对比，结果表明ENB定位并发症发生率显著降低（气胸：6.7% vs. 36.7%；出血：20% vs. 43.4%），而且ENB定位整体时间缩短。2020年发表的另一项研究[18]也得到类似的结果，ENB定位除了无相关定位并发症外（气胸：0% vs. 56%；出血：0% vs. 34%），还缩短了整体定位时间及术后引流时间。
此外，ENB还具有其独特优势，其采用磁场原理，无辐射，可减少X射线对医生及患者的辐射伤害；并且在同一手术室内，ENB定位后可立即进行手术，避免了多科室间转运带来的风险及等待时的焦虑。Shi等[19]在描述ENB定位的学习曲线时，也表明了ENB定位具有更高的成功率、定位准确度和更短的手术时间，胸外科医生可在短时间内熟练磁导航操作。
2.2.2 虚拟肺图（virtual assisted lung mapping，VAL-MAP）
此定位技术是另一种经支气管镜标记技术，在透视的辅助下参照利用CT重建的3D肺模型，引导支气管镜对不能触及的肺部结节进行多点染料标记[20]。在局部麻醉下对患者进行支气管镜操作，将金属尖端导管插入选定的支气管并推进至胸膜，经过透视确定导管尖端位置，再注入染料标记。多点标记的优势在于即使单个标记失败，也能通过其他标记找到靶病灶；且可以通过“几何”信息确定安全的手术切缘。有学者[21]利用VAL-MAP技术对37个肿瘤进行了95次标记尝试，其中88次（92.6%）被成功识别并进行手术，没有与该操作相关的并发症发生。另一项回顾性研究[22]分析了100例VAL-MAP连续病例，定位并成功切除率高达99%，进一步证实此方法的有效性。另有一项对比有无VAL-MAP辅助进行楔形切除的回顾性研究[23]发现，VAL-MAP辅助组手术时间明显缩短（76.4 min vs. 108.6 min），且肿瘤体积更小。此外，VAL-MAP技术还可帮助外科医生在手术前根据3D图像确定适当切缘并识别支气管，对解剖性肺段切除术也有一定帮助。
2.2.3 射频识别（radiofrequency identification，RFID）
RFID定位技术是将一个可接收射频信号的微型天线通过支气管镜置于靶病灶附近，术中通过射频探头探测信号强度来确定结节所在位置。该定位系统于2012年由Takahata等[24]提出，后相继在犬类模型中进行实验，证实RFID可实现深度定位，能确保有效的深部切缘，且没有观察到明显的不良事件。2020年，Sato等[25]报道了第1例使用RFID系统的临床病例，成功定位结节并实现了楔形切除。目前尚无更多关于该系统的报道，仍需更多的大样本临床试验来验证其有效性及安全性。
2.3 术中触诊定位
术中通过肺触诊来定位肺结节常用于肺转移瘤的切除，因为部分亚厘米级的转移结节无法在CT上检出。因此，在欧洲胸外科协会发起的一项专家共识中，有65.1%的专家认为肺触诊在肺转移瘤切除中是必需的[26]；而在另一项问卷研究[27]中，86%的专家采用肺触诊来确认转移结节。因此，如微创手术无法达到R0切除，开放手术结合肺触诊则是更合适的选择，不过其长期肿瘤学疗效尚需高等级循证证据来评价[28]。
胸腔镜手术由于切口大小的限制，只能通过手指或器械触诊，而且触及范围有限。有学者[29]分析了用手指及器械触诊的方式在胸腔镜手术中成功定位的267个小结节的病例资料，结果表明，在这些平均直径为1 cm的结节中，67%的结节为实性结节，62%的结节紧贴胸膜，值得注意的是，在166个紧贴胸膜的结节中，只有23%在CT影像上可见胸膜牵拉，而在手术中却有89%可见胸膜改变。因此，贴近胸膜的实性结节更容易通过触诊定位，而以磨玻璃成分为主的结节，尤其是纯磨玻璃结节，通常需要借助其他方法辅助定位。
2.4 术中超声定位
胸腔镜术中超声是一种无创、经济、安全、便捷、可重复性强的工具，其用于定位贴近胸膜的肺结节的敏感性约93%[30]，但也有其局限性。首先，胸腔镜术中超声需要肺组织完全萎陷，肺内残留气体对超声检测有很大的影响，而且对超声设备的频率有一定要求，频率越高图像越清晰[30]；其次，需要外科医生具备一定的超声图像诊断能力；第三，早期研究纳入结节多为实性结节（后方增强回声，更容易被检测出），而针对磨玻璃结节的研究较为罕见。有研究[31]结果表明采用术中超声定位磨玻璃结节，尤其是纯磨玻璃结节，仍旧需要有CT辅助定位的保障。因此，胸腔镜术中超声定位肺磨玻璃结节的临床应用价值仍需进一步研究探索。另外，术中经支气管内镜超声也可用于术中肺结节定位，但其需要较长的学习曲线和一定的操作经验，而且对肺组织萎陷程度要求较高，较低的准确率也限制了其大范围应用。
2.5 术中以解剖学为基础定位
2.5.1 解剖标志定位
胸腔内的一些天然解剖标志可以用来辅助定位肺小结节，术前CT测量肺结节在胸膜表面的垂直投影点到相关解剖标志的距离，然后在术中通过测量脏层胸膜表面相应距离来确定肺结节的位置，为避免肺塌陷引起的测量误差，可在肺膨胀的状态下测量，或在相应壁层胸膜定位点放置针头或电凝钩，肺膨胀时即可在脏层胸膜上留下印记[32]。可用的解剖标记包括：叶裂、肺边缘线、奇静脉弓、纵隔结构所形成的肺表面切迹、肺血管、支气管甚至纵隔或肺内淋巴结等，这些标志不但可以用于胸腔镜手术，在开放触诊中也可提高定位效率[29]。另外，结合多个标志点可提高在脏层胸膜二维平面上的定位准确性，而结节在所属肺段或亚段内的三维空间位置也起到辅助定位作用。为提高定位准确率，术前更高精度的测量及规划必不可少，三维重建结合解剖标志定位可提高定位精确度。在一项研究[33]中，121个平均直径不到1 cm的磨玻璃结节通过这种定位方式完整切除，平均距胸膜距离约为1.5 cm。虽然此方法相对便捷经济，但其也有一定局限性。由于肺的膨胀度不同，CT上测量的距离与术中距离仍有一定偏差，结节距离解剖标志越远，其偏差可能越大；高精度的三维建模也不具备普遍性；对于一些定位相对模糊的结节，更依赖外科医生的手术经验。
2.5.2 流域分析法定位
在肺段手术中，鼓肺萎陷法被用于确定肺段间的平面，其原理为肺段动脉切断后相应供血区域肺组织的气体交换被阻断，因此显示的边界为肺动脉血供的流域范围。肺组织内任何一个区域都归属于某一肺动脉分支的流域，因此，肺内任何部位的小结节也有其归属的动脉流域，如果结节的安全切缘在流域范围内，那么按照流域边界切割即可完整切除肺结节；如果结节靠近流域的边界，那么流域的边界即起到定位的作用。利用这个原理，在手术中仅需解剖显露出靶段动脉即可，无需更深入地暴露支气管及肺静脉，类似于简化版的肺段/肺亚段切除，而且靶段动脉仅需临时阻断即可，不用游离较长的距离，可用无损伤血管钳或阻断丝带，在完成切除后可恢复血流，保留靠近段门流域内未被切除的肺组织的功能。流域分析法结合了肺段手术定位的准确性及楔形切除的便捷性，因此对于流域动脉的判断是手术成功的关键。从手术安全性及可行性考虑，段/亚段动脉作为流域分析靶动脉是合理的选择。与肺段手术类似，术前CT三维重建对结节及切缘所在流域，及流域血管的判断有很大的帮助。有学者[34]在三维重建的指导下，在荧光显影条件下成功切除25个平均直径13 mm的肺小结节，未出现术中并发症，首次验证了对于位置合适的肺小结节（靶段动脉较容易显露），流域分析法安全可行。
3 总结
随着医疗技术及设备的不断发展，定位肺小结节的方式也在向更少创伤、更加便捷的方向发展。一方面，应用最广泛的CT引导经皮穿刺定位在不断改进，降低并发症发生率从而更大发挥其便捷、经济的特点；另一方面，更精准、更智能的经支气管导航定位设备（如机器人支气管镜）也在逐步进入临床应用[35]。随着定位技术的多样化，将诸多技术结合起来，包含了多种设备的杂交手术室可有效缩短转运及手术等待时间，降低相关并发症发生率，将定位和手术转变为一站式操作。而基于解剖标志定位无需任何辅助设备，可作为其他定位方式的有效补充或定位失败的补救手段，外科医生熟练掌握后可提高肺小结节的切除效率。各种定位方法都有其优缺点，每个结节都有其最合适的定位方法及其组合，临床医生应根据实际设备配置情况，为患者制定创伤小、准确度高的定位方案。
利益冲突：无。
作者贡献：韩丁培负责文章设计，初稿撰写；韩丁培、杨溯、陈香、郭威负责数据整理与分析；韩丁培、项捷、朱良纲、车嘉铭、杭钧彪、李鹤成负责文章审阅与修改。
美国国家肺癌筛查试验（National Lung Cancer Screening Trial，NLST）的随机对照研究[1]结果表明，对肺癌高危人群进行低剂量CT筛查相较于胸部X线片可使肺癌死亡率下降20%。因此，近10余年来随着胸部CT检查的普及，临床上需要治疗的肺部结节也显著增多，其中以小结节为主的早期肺癌已成为临床治疗的重点，胸腔镜辅助微创手术也是此类肺小结节首选治疗方式。日本的JCOG系列临床试验[2]的结果表明，对于<2 cm的以磨玻璃成分为主的肺小结节型早期肺癌，亚肺叶切除（楔形切除及肺段切除）是安全有效的，有良好的局部控制率，微创亚肺叶切除术手术量也逐年增高。对于符合亚肺叶切除指征的肺小结节，结节位置是决定手术方式的因素之一，如结节位于肺野中间带，解剖性肺段切除术是更好的选择，除了能够保证切缘外，还起到了定位的作用；如结节位于肺野外侧带，楔形切除是更合适的选择，其中有部分结节未贴近胸膜，在胸腔镜辅助微创手术中属于“看不到、触不到”的结节，通过手指触摸或器械滑行定位病灶的成功率不足30%[3]，部分患者因肺结节无法准确定位而中转开胸，甚至手术失败，此类肺小结节的精确定位已成为手术中的重要技术环节，是安全切缘及避免切除过多正常肺组织的保障。经过国内外胸外科医生的不断探索与创新，目前已有多种方法应用于肺小结节的术前或术中定位，通过查阅文献，我们梳理了胸腔镜辅助微创亚肺叶切除术中不同肺小结节定位方法的理论与技术，总结其优劣以供大家参考。本文所讨论的定位方法同样适用于肺良性肿瘤、肺转移瘤及不耐受肺叶切除患者。
1 肺段切除术中辅助定位技术
微创肺段切除术的短期临床效果已得到广泛认可，2021年最新的一项研究[4]使用倾向性评分匹配的方法评估了国家癌症数据库（National Cancer Data Base，NCDB）中开放与微创（胸腔镜辅助及机器人辅助）肺段切除术的疗效，结果表明，微创肺段手术住院时间缩短、术后死亡率下降、淋巴结获取增多。
对于位于肺中间带的结节，解剖性肺段切除其实也是一种定位方式。术前准确判断结节所在肺段及其相应解剖结构可以提高肺段手术的手术质量，利用各种软件对肺进行三维CT支气管血管成像（three-dimensional computed tomography bronchography and angiography，3D-CTBA）是目前应用较广泛的方法，在三维重建影像指导下的肺段切除术安全有效，可以减少术中并发症[5]。有学者[6]利用3D打印技术辅助肺段切除也得到了相似的结果，且手术时间明显缩短。对于位于肺段间的结节，联合亚段切除相比多个肺段切除有更好的术后肺功能[7]。利用三维重建可以精确测量结节与亚段间静脉的距离，从而判断需切除的亚段。以3D-CTBA为技术核心的精准肺段切除术在彻底切除病灶的同时最大程度地保留健康肺组织，国内专家也总结出一系列肺段/亚肺段切除的流程及技巧[8]。
2 肺楔形切除术中辅助定位技术
2.1 术前经皮穿刺定位
经皮穿刺定位是目前最常用的肺结节定位方式，CT是最常用的辅助工具，确定结节位置后，再通过穿刺针将特定的标志物放置于目标位置。根据标记物材质的不同，可分为固体标志物和注射液体标志物两种。前者包括Hook-wire定位针、基准标记物（包括金属弹簧圈）；后者包括硬化剂（生物胶）、造影剂（碘油）、染色剂（亚甲蓝）、示踪剂（放射性示踪剂及荧光示踪剂）等。
2.1.1 CT引导经皮Hook-wire穿刺定位法
该方法是目前最常用的定位方式，其优势在于操作便捷，操作时间短，定位成功率高（约93%～98%），其缺点在于定位到手术之间的等待时间较长，患者疼痛及不适感较明显；确定穿刺位置需要多次辐射暴露；且由于Hook-wire的结构问题，在患者转运、摆放体位的过程中或术前肺萎陷时间过长时，易发生脱钩。有回顾性研究[9]显示，脱钩率可达到13%。另外，Hook-wire穿刺定位的并发症发生率一直相对较高，一项Meta分析[10]结果显示，气胸发生率为35%，出血发生率为16%。此外，对于肺尖部、膈肌附近或靠近肩胛骨附近结节，Hook-wire穿刺定位法的作用较为有限。为了改进Hook-wire穿刺定位法，扬长避短，国内专家也做了不少研究并取得了良好的结果。姚烽等[11]报道了一种新设计的Hook-wire定位针，与传统双钩针不同的是这款新型定位针为四钩设计，尾端为缝合线，有效减轻了定位后的不适感，但未减少并发症。陈昶等[12]利用一种新设计的3D打印板辅助Hook-wire穿刺定位，提高了定位率并减少了辐射暴露，但同样未减少并发症。
2.1.2 经皮金属弹簧圈穿刺或基准标记物定位法
两者都是通过CT辅助将标记物置入结节附近，具备较高的成功率（约93%～98%）及患者舒适度。但这两种定位方式都需要C臂机等设备的辅助，增加医疗人员的辐射暴露。此外，由于金属弹簧圈标记物是依赖与肺组织之间的摩擦力来固定，术中操作会导致3%～10%的患者出现弹簧圈移位，严重情况可能造成急性冠状动脉栓塞；其他相关并发症还包括气胸、肺循环或体循环栓塞。
2.1.3 经皮液体材料注射定位法
在CT引导下，通过穿刺针将液体材料注射于目标结节附近。建议注射位置应距离肿瘤<1 cm。应注意注射器回抽无血液及空气，排除穿刺针进入血管或支气管后，方可注入液体材料。
（1）造影剂：常见的造影剂如碘油和钡剂，可在CT或支气管镜引导下进行肺结节定位，术中通过透视明确定位位置，成功率接近100%[9]。相对来说，碘油注射定位后弥散范围小、持续时间长，作为一种脂溶性不透射线的对比剂与肿瘤发生免疫反应的几率低。由于碘油自身密度较高，注入肺组织内成团块状，术中可通过器械触诊感知病灶位置，且碘油本身的性质稳定，可有效存在于肺组织中数月，因此手术时间的选择较为宽松。而钡剂可造成局部组织炎症反应，从而给术后病理诊断增加一定的困难，因此临床应用较少。
（2）染色剂：亚甲蓝是临床上最常用于肺结节定位的染色剂，其优点在于价廉易获取，染色成功率高；且术中无需透视，可直观地识别其染色位置，但由于其弥散速度较快，如与手术间隔>2 h，极易出现染色剂晕染范围过大。近年来荧光示踪剂如吲哚菁绿开始用于肺部结节定位，有学者[13]报道通过CT引导下弹簧圈+注射吲哚菁绿的方式定位肺结节，术中用近红外腔镜显示结节位置，成功率可达90%，并可有效减少传统定位过程中不必要的射线暴露。
（3）示踪剂：99mTc-MAA是一种放射性示踪剂，其定位原理是在病灶位置沉积足够的放射性药物，术中可通过伽马探针从多个角度向肺实质内进行探测，从而确定病灶位置[14]。99mTc-MAA的稳定性长达24 h。但其缺点在于高度依赖相应的设备，并且需要放射性防护装置，临床应用受到一定限制；另有研究[15]表明，有5%～20%的患者可出现放射性示踪剂外渗至胸膜腔，进而导致需要开胸彻底清除放射性示踪剂的可能。此外，亦有部分患者会出现肺气肿、出血、过敏等并发症。
2.2 术前经支气管定位
2.2.1 电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）
ENB是将磁导航技术和支气管镜检查术及三维重建技术结合起来的新技术，利用体外磁场定位板引导气道内探头进行靶病灶的实时定位。再通过注射染色剂、硬化剂、弹簧圈等标记病灶位置。纤细的导管突破了传统支气管镜仅能进入段支气管的技术瓶颈，显著提高了支气管镜检查的深入程度。1998年约翰霍普金斯医院放射科的Solomon第一次提出电磁导航可用于经支气管镜肺结节定位。迄今为止规模最大的前瞻性多中心研究—NAVIGATE研究[16]已证实ENB定位安全有效，99.2%（256/258）的患者成功定位，其总体并发症发生率为7%，气胸发生率为5.4%（2级以上为3.1%），未发生出血及相关死亡。有学者[17]就ENB定位和CT引导定位进行对比，结果表明ENB定位并发症发生率显著降低（气胸：6.7% vs. 36.7%；出血：20% vs. 43.4%），而且ENB定位整体时间缩短。2020年发表的另一项研究[18]也得到类似的结果，ENB定位除了无相关定位并发症外（气胸：0% vs. 56%；出血：0% vs. 34%），还缩短了整体定位时间及术后引流时间。
此外，ENB还具有其独特优势，其采用磁场原理，无辐射，可减少X射线对医生及患者的辐射伤害；并且在同一手术室内，ENB定位后可立即进行手术，避免了多科室间转运带来的风险及等待时的焦虑。Shi等[19]在描述ENB定位的学习曲线时，也表明了ENB定位具有更高的成功率、定位准确度和更短的手术时间，胸外科医生可在短时间内熟练磁导航操作。
2.2.2 虚拟肺图（virtual assisted lung mapping，VAL-MAP）
此定位技术是另一种经支气管镜标记技术，在透视的辅助下参照利用CT重建的3D肺模型，引导支气管镜对不能触及的肺部结节进行多点染料标记[20]。在局部麻醉下对患者进行支气管镜操作，将金属尖端导管插入选定的支气管并推进至胸膜，经过透视确定导管尖端位置，再注入染料标记。多点标记的优势在于即使单个标记失败，也能通过其他标记找到靶病灶；且可以通过“几何”信息确定安全的手术切缘。有学者[21]利用VAL-MAP技术对37个肿瘤进行了95次标记尝试，其中88次（92.6%）被成功识别并进行手术，没有与该操作相关的并发症发生。另一项回顾性研究[22]分析了100例VAL-MAP连续病例，定位并成功切除率高达99%，进一步证实此方法的有效性。另有一项对比有无VAL-MAP辅助进行楔形切除的回顾性研究[23]发现，VAL-MAP辅助组手术时间明显缩短（76.4 min vs. 108.6 min），且肿瘤体积更小。此外，VAL-MAP技术还可帮助外科医生在手术前根据3D图像确定适当切缘并识别支气管，对解剖性肺段切除术也有一定帮助。
2.2.3 射频识别（radiofrequency identification，RFID）
RFID定位技术是将一个可接收射频信号的微型天线通过支气管镜置于靶病灶附近，术中通过射频探头探测信号强度来确定结节所在位置。该定位系统于2012年由Takahata等[24]提出，后相继在犬类模型中进行实验，证实RFID可实现深度定位，能确保有效的深部切缘，且没有观察到明显的不良事件。2020年，Sato等[25]报道了第1例使用RFID系统的临床病例，成功定位结节并实现了楔形切除。目前尚无更多关于该系统的报道，仍需更多的大样本临床试验来验证其有效性及安全性。
2.3 术中触诊定位
术中通过肺触诊来定位肺结节常用于肺转移瘤的切除，因为部分亚厘米级的转移结节无法在CT上检出。因此，在欧洲胸外科协会发起的一项专家共识中，有65.1%的专家认为肺触诊在肺转移瘤切除中是必需的[26]；而在另一项问卷研究[27]中，86%的专家采用肺触诊来确认转移结节。因此，如微创手术无法达到R0切除，开放手术结合肺触诊则是更合适的选择，不过其长期肿瘤学疗效尚需高等级循证证据来评价[28]。
胸腔镜手术由于切口大小的限制，只能通过手指或器械触诊，而且触及范围有限。有学者[29]分析了用手指及器械触诊的方式在胸腔镜手术中成功定位的267个小结节的病例资料，结果表明，在这些平均直径为1 cm的结节中，67%的结节为实性结节，62%的结节紧贴胸膜，值得注意的是，在166个紧贴胸膜的结节中，只有23%在CT影像上可见胸膜牵拉，而在手术中却有89%可见胸膜改变。因此，贴近胸膜的实性结节更容易通过触诊定位，而以磨玻璃成分为主的结节，尤其是纯磨玻璃结节，通常需要借助其他方法辅助定位。
2.4 术中超声定位
胸腔镜术中超声是一种无创、经济、安全、便捷、可重复性强的工具，其用于定位贴近胸膜的肺结节的敏感性约93%[30]，但也有其局限性。首先，胸腔镜术中超声需要肺组织完全萎陷，肺内残留气体对超声检测有很大的影响，而且对超声设备的频率有一定要求，频率越高图像越清晰[30]；其次，需要外科医生具备一定的超声图像诊断能力；第三，早期研究纳入结节多为实性结节（后方增强回声，更容易被检测出），而针对磨玻璃结节的研究较为罕见。有研究[31]结果表明采用术中超声定位磨玻璃结节，尤其是纯磨玻璃结节，仍旧需要有CT辅助定位的保障。因此，胸腔镜术中超声定位肺磨玻璃结节的临床应用价值仍需进一步研究探索。另外，术中经支气管内镜超声也可用于术中肺结节定位，但其需要较长的学习曲线和一定的操作经验，而且对肺组织萎陷程度要求较高，较低的准确率也限制了其大范围应用。
2.5 术中以解剖学为基础定位
2.5.1 解剖标志定位
胸腔内的一些天然解剖标志可以用来辅助定位肺小结节，术前CT测量肺结节在胸膜表面的垂直投影点到相关解剖标志的距离，然后在术中通过测量脏层胸膜表面相应距离来确定肺结节的位置，为避免肺塌陷引起的测量误差，可在肺膨胀的状态下测量，或在相应壁层胸膜定位点放置针头或电凝钩，肺膨胀时即可在脏层胸膜上留下印记[32]。可用的解剖标记包括：叶裂、肺边缘线、奇静脉弓、纵隔结构所形成的肺表面切迹、肺血管、支气管甚至纵隔或肺内淋巴结等，这些标志不但可以用于胸腔镜手术，在开放触诊中也可提高定位效率[29]。另外，结合多个标志点可提高在脏层胸膜二维平面上的定位准确性，而结节在所属肺段或亚段内的三维空间位置也起到辅助定位作用。为提高定位准确率，术前更高精度的测量及规划必不可少，三维重建结合解剖标志定位可提高定位精确度。在一项研究[33]中，121个平均直径不到1 cm的磨玻璃结节通过这种定位方式完整切除，平均距胸膜距离约为1.5 cm。虽然此方法相对便捷经济，但其也有一定局限性。由于肺的膨胀度不同，CT上测量的距离与术中距离仍有一定偏差，结节距离解剖标志越远，其偏差可能越大；高精度的三维建模也不具备普遍性；对于一些定位相对模糊的结节，更依赖外科医生的手术经验。
2.5.2 流域分析法定位
在肺段手术中，鼓肺萎陷法被用于确定肺段间的平面，其原理为肺段动脉切断后相应供血区域肺组织的气体交换被阻断，因此显示的边界为肺动脉血供的流域范围。肺组织内任何一个区域都归属于某一肺动脉分支的流域，因此，肺内任何部位的小结节也有其归属的动脉流域，如果结节的安全切缘在流域范围内，那么按照流域边界切割即可完整切除肺结节；如果结节靠近流域的边界，那么流域的边界即起到定位的作用。利用这个原理，在手术中仅需解剖显露出靶段动脉即可，无需更深入地暴露支气管及肺静脉，类似于简化版的肺段/肺亚段切除，而且靶段动脉仅需临时阻断即可，不用游离较长的距离，可用无损伤血管钳或阻断丝带，在完成切除后可恢复血流，保留靠近段门流域内未被切除的肺组织的功能。流域分析法结合了肺段手术定位的准确性及楔形切除的便捷性，因此对于流域动脉的判断是手术成功的关键。从手术安全性及可行性考虑，段/亚段动脉作为流域分析靶动脉是合理的选择。与肺段手术类似，术前CT三维重建对结节及切缘所在流域，及流域血管的判断有很大的帮助。有学者[34]在三维重建的指导下，在荧光显影条件下成功切除25个平均直径13 mm的肺小结节，未出现术中并发症，首次验证了对于位置合适的肺小结节（靶段动脉较容易显露），流域分析法安全可行。
3 总结
随着医疗技术及设备的不断发展，定位肺小结节的方式也在向更少创伤、更加便捷的方向发展。一方面，应用最广泛的CT引导经皮穿刺定位在不断改进，降低并发症发生率从而更大发挥其便捷、经济的特点；另一方面，更精准、更智能的经支气管导航定位设备（如机器人支气管镜）也在逐步进入临床应用[35]。随着定位技术的多样化，将诸多技术结合起来，包含了多种设备的杂交手术室可有效缩短转运及手术等待时间，降低相关并发症发生率，将定位和手术转变为一站式操作。而基于解剖标志定位无需任何辅助设备，可作为其他定位方式的有效补充或定位失败的补救手段，外科医生熟练掌握后可提高肺小结节的切除效率。各种定位方法都有其优缺点，每个结节都有其最合适的定位方法及其组合，临床医生应根据实际设备配置情况，为患者制定创伤小、准确度高的定位方案。
利益冲突：无。
作者贡献：韩丁培负责文章设计，初稿撰写；韩丁培、杨溯、陈香、郭威负责数据整理与分析；韩丁培、项捷、朱良纲、车嘉铭、杭钧彪、李鹤成负责文章审阅与修改。