新辅助放化疗/化疗联合手术已成为局部进展期食管癌的标准治疗方案，尽管使患者生存获益，但仍有多数患者术后出现复发及远处转移。免疫检查点抑制剂通过激活T细胞发挥抗肿瘤作用，随着免疫治疗模式的不断演进，免疫治疗已成为晚期食管癌一线、二线治疗的重要策略之一。大量关于食管癌新辅助免疫治疗的研究正在进行中，有望为食管癌新辅助治疗注入新的活力。本文就目前关于食管癌新辅助免疫治疗的临床研究进展进行综述。
引用本文： 冉兴强, 施贵冬, 李洋云, 杨博, 付茂勇. 免疫检查点抑制剂在食管癌新辅助治疗中的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(4): 621-630. doi: 10.7507/1007-4848.202208068 复制
食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。据全球癌症数据统计，食管癌发病率居第7位，死亡率居第6位。每年新发病例高达60.4万，死亡54.4万，意味着每18例癌症患者中就有1例因食管癌丧失生命[1]。在我国，食管癌发病率居第6位，死亡率居第4位[2]。最常见的组织学类型为鳞状细胞癌（鳞癌）和腺癌，其中鳞癌占85%，我国约90%的食管癌组织学类型为鳞癌[3]。
目前食管癌的治疗策略依然是以手术为主的综合治疗。早期食管癌可以通过内镜下手术，但大多数食管癌不能被很早发现，往往因出现症状就诊时已处于局部进展期甚至是晚期。单纯手术并不能使患者明显获益，手术联合化疗、放疗是主要的治疗手段。对于局部进展期食管癌，新辅助治疗联合手术已成为标准的治疗方案[4-8]，尽管有生存获益，但仍有多数患者术后复发，远处转移最常见[9]。为使患者获益最大化，关于食管癌的治疗仍在探索中。近些年免疫治疗的出现冲击着以往的治疗策略，有望带来新的曙光。本文就食管癌新辅助免疫治疗的研究现状及进展进行综述。
1 免疫检查点抑制剂
免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，可防止免疫系统过度活化。目前发现的免疫检查点包括程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、LAG3、TIM3、TIGIT和BTLA等[10]。临床常见的免疫检查点抑制剂是PD-1/PD-L1（PD-1 配体）抑制剂和CTLA-4抑制剂；见表1。免疫检查点抑制剂通过激活T细胞发挥抗肿瘤作用。CTLA-4、PD-1 或PD-L1的单克隆抗体形式的免疫检查点抑制剂是治疗各种恶性肿瘤有前景的抗癌药物[11]。CTLA-4仅在T细胞表面表达，主要影响T细胞共刺激受体CD28活性，CD28和CTLA-4具有相同的配体，分别为CD80（B7.1）和CD86（B7.2）。CTLA-4通过高亲和力结合CD80和CD86从而竞争性抑制 T 细胞的活化。CTLA-4也通过从 CD28结合中隔离CD80和CD86，以及从抗原呈递细胞（APC）表面主动去除CD80和CD86，赋予“信号非依赖性”T细胞抑制。其主要生理作用似乎是作用于CD4+T细胞两个主要亚群：下调辅助性T细胞活性和增强调节性T（TReg）细胞免疫抑制活性[12]。CTLA-4抑制剂阻止CTLA-4与CD80/CD86的相互作用，增强T细胞活化与增殖，从而加强抗肿瘤效应[13]。PD-1是免疫应答阶段的抑制性受体，于20世纪90年代初首次被确定为免疫球蛋白（lg）超家族 CD28/CTLA-4 家族成员[14-15]。PD-1主要有两个免疫调节配体，程序性死亡配体1和2（PD-L1/PD-L2）。作为共抑制剂，它们可以通过结合和传导抑制信号来调节中枢和外周T细胞的耐受性，减少淋巴结中CD8+T细胞的增殖。PD-L1通常在肿瘤细胞或肿瘤微环境中的未转化细胞中过表达，通过与活化T细胞上的PD-1受体结合，抑制细胞毒性T细胞，导致免疫逃逸。PD-1和 PD-L1抑制剂抑制 PD-L1与 PD-1受体的相互作用，阻止癌细胞通过这种方式逃避免疫系统，并通过重新激活T细胞介导的肿瘤细胞死亡过程起到免疫检查点抑制剂作用[16-18]。
表1
常用免疫检查点抑制剂及获批适应证
2 免疫检查点抑制剂在食管癌新辅助治疗中的应用
2.1 PD-1抑制剂
2.1.1 帕博丽珠单抗（联合新辅助化疗/放化疗）
空军军医大学唐都医院姜涛教授团队牵头开展的PEN-ICE研究[19]纳入可切除的临床Ⅱ～ⅣA期食管鳞癌患者18例，行帕博丽珠单抗联合奈达铂+多西他赛/白蛋白紫杉醇新辅助治疗。13例接受手术的患者中主要病理缓解（major pathologic response，MPR）率为69.2%，病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率为46.2%。27.8%（5/18）发生3～4级严重治疗相关不良事件。该研究首次报道了帕博丽珠单抗免疫治疗联合化疗在治疗食管鳞癌方面有着良好的疗效，安全性可控。
上海交通大学医学院附属瑞金医院李鹤成教授团队开展的PALACE-1 Ⅰb期试验[20]研究帕博利珠单抗联合放化疗治疗可切除食管鳞癌的安全性和活性。该研究纳入20例食管鳞癌患者，手术共18例，pCR率为55.6%。65%的患者发生≥3级不良事件，1例患者发生5级不良事件（术前大出血死亡）。最常见的3 级不良事件为淋巴细胞减少症（92%），结果显示术前免疫治疗+放化疗是安全的。Ⅱ期拟开展多中心单臂研究PALACE-2[21]，以进一步确认疗效。
Shah 等[22]开展的一项多中心、随机Ⅱ期研究纳入cT3～4Nx 或 T2N1M0食管或食管胃结合部腺癌患者40例，随机（1∶1）接受紫杉醇、卡铂或紫杉醇、卡铂联合帕博丽珠单抗诱导治疗。然后所有患者均接受新辅助放化疗、免疫治疗。手术切除后，患者接受免疫治疗1年。结果显示耐受性良好，未发生与免疫治疗相关的3、4级不良事件。31例患者中，MPR率为50.0%。结果显示术前新辅助放化疗联合帕博丽珠单抗治疗是安全的，MPR率更高。
Lee 等[23]的研究纳入28例临床分期为 Ⅰb～Ⅲ期的食管鳞癌患者，患者接受新辅助同步放化疗与帕博丽珠单抗免疫治疗，术后免疫治疗维持。26例患者接受了手术，pCR率为46.1%，6个月和12个月总生存（overall survival，OS）率分别为89.3%和82.1%。pCR患者有更好的无病生存期（disease-free survival，DFS）。最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（50.0%）和肝酶升高（30.8%），术后2例患者因严重肺损伤死亡。该研究表明新辅助同步放化疗与帕博丽珠单抗免疫治疗有着良好的疗效及可接受的不良反应，有待Ⅲ期临床试验进一步研究。
天津医科大学肿瘤医院姜宏景教授牵头开展了一项关于帕博利珠单抗联合新辅助化疗及手术治疗局部进展期（Ⅲ期）食管鳞癌的前瞻性、单中心、单臂Ⅱ期临床研究（Keystone-001）[24]。研究计划入组局部晚期可切除食管鳞癌患者50例，接受帕博利珠单抗、紫杉醇和顺铂3个周期。疗效评价后，受试者将接受达芬奇机器人辅助根治性食管癌切除术。如果术后病理结果未显示完全缓解，将给予帕博利珠单抗作为辅助治疗至少6个周期，用法与之前相同。该研究首次评价帕博利珠单抗联合紫杉醇、顺铂作为局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的安全性和疗效。目前，在美国国立综合癌症网络指南中，新辅助放化疗是局部晚期食管鳞癌首选推荐的治疗方法。这项 Ⅱ 期研究将为帕博利珠单抗联合紫杉醇、顺铂作为局部晚期食管鳞癌患者新型新辅助治疗的疗效提供初步证据。2021年在瑞士日内瓦召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）免疫肿瘤大会上，尚晓滨教授代表研究团队报告了本研究的期中分析结果[25]。该试验招募了42例受试者，其中29例行机器人手术。结果证实这种新的治疗是安全的（没有≥3级的不良事件），且没有造成手术延迟。患者的营养状况和生活质量显著改善。R0切除率为100%，MPR率72.4%，pCR率41.4%，客观缓解率（objective response rate，ORR）为96.6%。到目前为止，未发生围手术期死亡。
Keystone-002研究[26]是一项多中心、前瞻性、随机对照、Ⅲ期临床研究。将cT1N2M0或cT2～3N0～2M0（Ⅱ/Ⅲ期，T2N0M0中的高危病变）的食管鳞癌患者以2∶1的比例随机分配至试验组（帕博利珠单抗联合新辅助化疗，n=228）或对照组（新辅助放化疗，n=114）。4～6周后进行手术。旨在评估帕博利珠单抗联合新辅助化疗与新辅助放化疗后手术治疗局部晚期可切除食管鳞癌的疗效和安全性。Keystone-001和Keystone-002研究揭晓的意义非凡，为中国食管鳞癌患者开辟全新的新辅助治疗模式，期待后续的结果报道为食管鳞癌诊疗规范的制定提供更多高级别循证医学证据。
2.1.2 纳武利尤单抗（联合新辅助化疗/放化疗）
JCOG1804E研究[27-29]是日本开展的一项多队列Ⅰ期研究，旨在评价免疫抑制剂联合新辅助化疗治疗食管鳞癌的安全性和疗效。研究入组经组织学证实的cT1N1～3M0或cT2～3N0～3M0既往未接受任何癌症治疗的食管鳞癌患者。本研究包含4个试验队列，队列A的新辅助化疗方案：顺铂、纳武利尤单抗和5-氟尿嘧啶。队列B在A方案基础上化疗前2周给予纳武利尤单抗。队列C接受多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶和纳武利尤单抗。队列D在C方案基础上化疗前2周接受纳武利尤单抗。队列A（n=6）和B（n=7）入组了13例患者，队列B的1例患者因R2切除从安全性评价中排除，在12例患者中未观察到剂量限制性毒性。最常见的不良事件（≥3级）为中性粒细胞减少症（n=6）。在术后30 d内，队列B的1例患者发生2级肾上腺功能不全。无4级不良事件或治疗相关死亡。12例（92.3%）患者实现了R0切除。队列A的 pCR率为33.3%。队列C（n=6）和D（n=6）入组了12例患者。队列D中仅1例患者发生剂量限制性毒性（3级呼吸困难和皮疹）。≥3级不良事件为白细胞减少症7例、厌食3例、低钠血症2例、肺部感染2例、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、恶心和淋巴细胞减少症。无药物相关死亡。11例（91.7%）患者实现R0切除。队列 C的pCR率为 16.7%，队列D为50.0%。该研究表明新辅助化疗联合纳武利尤单抗治疗食管鳞癌，疗效及患者耐受良好。
一项小样本初步探索性临床研究[30]验证了在 Ⅱ/Ⅲ 期食管癌及食管胃结合部癌患者中，纳武利尤单抗诱导及新辅助放化疗的安全性及可行性。该研究纳入16例患者，卡铂/紫杉醇及放疗前每周给予纳武利尤单抗2个周期的诱导，并在新辅助放化疗后的第1、3和5周再给予3个周期的免疫治疗。10例腺癌患者接受手术，pCR率为40%。值得注意的毒性包括类固醇反应性3级皮炎（1/16）、3级肝炎（1/16），无肺炎病例。
EA2174研究[31-32]为一项多中心、随机 Ⅱ/Ⅲ期试验，旨在评价免疫治疗在局部食管/食管胃结合部癌患者新辅助和辅助治疗中的作用。该研究计划纳入278例局部T1N1～3M0或T2～3N0～2M0食管及食管胃结合部腺癌患者。每周接受一次卡铂和紫杉醇治疗，总共5周，同步放疗（50.4 Gy）期间，在第1周和第3周联合（B组）或不联合（A组）纳武利尤单抗，随后进行手术。无术后疾病的患者接受免疫治疗，每2周一次，共12个周期，联合或不联合易普利姆玛（1 mg/kg 静脉注射），每6周一次，共4个周期。中期报道了纳武利尤单抗联合新辅助放化疗的初始安全性导入期的结果。共有31例患者入组研究的安全性导入部分（A组，n=16；B组，n=15）。A组31%发生3级淋巴细胞减少，6%发生4级淋巴细胞减少 。B组13%发生3级淋巴细胞减少，13%贫血，27%白细胞减少，13%低血压，20% 4级淋巴细胞减少，6%心脏压塞和心包积液。心脏事件被认为继发于肿瘤位置，而不是新辅助治疗。B组1例患者中观察到的3级事件包括结肠梗阻、伤口感染和食管吻合口瘘。A组14例患者中12例接受手术，B 组13例患者接受手术。初步研究表明在卡铂、紫杉醇和放疗的基础上加用纳武利尤单抗是安全的，将继续进行Ⅲ期试验评估生存获益。
2.1.3 卡瑞利珠单抗（联合新辅助化疗）
新辅助卡瑞利珠单抗加化疗在局部晚期食管鳞癌患者的一项初步研究[33]中表现出良好的疗效和可接受的耐受性。该研究纳入16例局部晚期食管鳞癌患者。患者接受2个周期的新辅助治疗，包括卡瑞利珠单抗联合2个周期的紫杉醇加卡铂，4周后进行手术。新辅助治疗后的ORR为81.3%，而疾病控制率（disease control rate，DCR）为100%。pCR率和 R0 切除率分别为31.3%和93.8%。此外，平均无进展生存（progression-free survival，PFS）期和OS期分别为18.3个月和19.2个月，1年PFS率为83%，OS率为90.9%。不良事件包括白细胞减少（37.5%）、中性粒细胞减少（31.3%）、反应性皮肤毛细血管内皮增生（37.5%）和恶心或呕吐（25.0%）。
郑州大学第一附属医院樊青霞教授团队开展的一项单臂、开放、Ⅱ期研究[34]评估了卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗治疗局部晚期食管鳞癌的疗效和安全性。该研究纳入26例组织学证实的Ⅱ/Ⅲ/Ⅳa期（cT2～4aN0～3M0）食管鳞癌患者。患者首先接受1个周期的卡瑞利珠单抗进行诱导治疗；然后再接受2个周期的卡瑞利珠单抗加多西他赛和奈达铂，在新辅助治疗完成后4～6周内进行手术。22例手术均为R0切除，肿瘤降期率为83%。MPR率42%，pCR率25% ，33%疾病稳定。未观察到3级免疫治疗相关不良事件，无手术相关死亡。最常见的不良事件（所有等级，≥3级）为贫血（31%，3%）、白细胞减少（7%，0%）、中性粒细胞减少（3%，0%）、低白蛋白血症（21%，0%）、便血（14%，0%）、疲乏（10%，0%）和甲状腺功能异常（24%，0%）。研究表明卡瑞利珠单抗联合术前化疗后手术治疗局部晚期食管鳞癌显示出良好的降期效果和MPR，耐受性良好，其疗效和安全性可在后期试验中进一步研究。
NICE研究[35]是上海市胸科医院李志刚、刘俊教授团队开展的一项Ⅱ期研究，该研究的初步结果表明在新辅助化疗药物（白蛋白紫杉醇和卡铂）基础上加用卡瑞利珠单抗是安全且有效的。11例手术均为R0切除，pCR率45.4% ，pT0为54.5%。放射学缓解率为90.9%。8例患者发生了术前3/4级毒性，导致治疗时间平均延迟5.7 d。3/4级毒性为中性粒细胞减少症（8/11）、血小板减少症（2/11）。后期开展的一项多中心、单臂、Ⅱ期研究[36]再次证实卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗治疗局部晚期食管鳞癌的安全性和疗效。该研究纳入T1b～4a、N2～3（≥3站）、M0或 M1 淋巴结转移（局限于锁骨上淋巴结）的食管鳞癌患者60例。患者在术前接受卡瑞利珠单抗加白蛋白结合型紫杉醇和卡铂。55例（91.7%）患者完成新辅助治疗。51例接受手术，R0切除率98.0%，pCR率39.2%，5例（9.8%）患者的原发性肿瘤完全缓解，仅在淋巴结中存在残留病变（ypT0N+）。最常见的治疗相关不良事件是白细胞减少症（86.7%）。34例（56.7%）患者发生≥3级不良事件，1例（1.7%）患者发生5级不良事件。
广州医科大学何建行、刘君教授团队开展的一项多中心、Ⅱ期研究[37]纳入56例临床分期Ⅱ～ⅣA的可切除食管鳞癌患者。接受卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和顺铂治疗，约6周后进行手术。51例接受了食管切除术。pCR率35.3%，ORR 66.7%。治疗相关不良事件的严重程度较低（1～2级，75.0%；3级，10.7%；4～5级，无）。该研究显示出卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗治疗可切除的食管鳞癌患者有着良好的疗效和可接受的毒性，为新辅助治疗提供了一种可行和有效的选择。长期生存分析研究在进行中。
2.1.4 信迪利单抗（联合新辅助化疗）
KEEP-G 03研究[38]是由江苏省人民医院顾艳宏、骆金华教授团队开展的单臂、Ⅰb/Ⅱ期研究，有望为局部晚期食管鳞癌提供可行和安全的新辅助治疗选择。研究纳入17例可切除的T1b～T3，N0～N+M0食管鳞癌患者。接受信迪利单抗联合紫杉醇 、顺铂 、替吉奥，2个周期后行食管癌根治术。15例患者手术均为R0切除。pCR率26.7%，MPR率53.3%。3/4级治疗相关不良事件（35.3%）为白细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血。1例患者疑似发生免疫治疗相关的1级皮疹。
空军军医大学唐都医院闫小龙、段鸿涛教授团队开展的SIN-ICE研究[39]表明信迪利单抗联合化疗用于食管癌新辅助治疗是安全的，pCR率高。该研究为多中心、单臂研究，纳入23例可切除食管癌患者，接受信迪利单抗联合铂类化疗。16例（16/17）达到R0切除，1例 R1切除，5例受试者拒绝手术。1例患者在术前进展。降期率为76.5%，pCR率35.3%，MPR率52.9%。不良事件为呕吐（56.5%）、白细胞减少（52.2%）、中性粒细胞减少（39.1%）和不适（34.8%）。免疫治疗相关不良事件为轻度，包括甲状腺功能减退症（8.7%）和皮疹（17.4%）。≥3级治疗相关不良事件的发生率为30.4%。未发生≥4级不良事件。
ESONICT-1研究[40]纳入局部晚期食管鳞癌患者30例，接受新辅助免疫联合化疗。顺铂、白蛋白结合型紫杉醇、信迪利单抗。ORR为67%，DCR为97%。23例行手术切除。 pCR率 21.7%，MPR率 52.2%。最常见的不良事件为厌食（67%）。仅1例3级食管鳞癌患者出现转氨酶升高。研究表明新辅助信迪利单抗联合化疗治疗局部晚期食管鳞癌安全有效，需要长期随访。有必要进行一项多中心、随机、Ⅲ期临床试验，评估信迪利单抗与安慰剂联合化疗治疗局部晚期食管鳞癌的疗效和安全性。
2.1.5 特瑞普利单抗（联合新辅助化疗）
2020年ESMO会议报道了一项特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇、替吉奥新辅助治疗食管鳞癌的单臂临床试验[41]。该研究入组24例患者，术前给予特瑞普利单抗联合化疗 2 个周期，术后相同方案给予 2 个周期，再予以特瑞普利单抗维持治疗6个月。期中分析18例接受手术切除，降期率83% ，MPR 率为50%，pCR 率为16.7%。该试验≥3级治疗相关不良事件的发生率较低，暂未出现免疫治疗相关性肺炎或肝肾损伤等重度不良反应。
ESONICT-2研究[42]表明特瑞普利单抗联合多西他赛和顺铂作为一种新的新辅助治疗在局部晚期食管鳞癌中是安全有效的。该研究纳入20例局部晚期食管鳞癌患者。化疗方案包括多西他赛和顺铂。在新辅助治疗的第1 d和第22 d静脉给予特瑞普利单抗，剂量为240 mg。均为2个周期，每个周期间隔3周。ORR为70%。12例行手术切除， pCR 率为16.7%， MPR率为41.7%，白细胞减少是最常发生的不良事件（25%）。关于免疫治疗相关不良事件，2例患者发生免疫皮炎，其中1例为Ⅰ级、1例为Ⅲ级。
Xing等[43]的研究入组30例局部晚期食管鳞癌患者。根据入组顺序，患者以1∶1的比例随机接受第1 d化疗和第3 d特瑞普利单抗（试验组）或第1 d化疗和特瑞普利单抗（对照组）。化疗方案为紫杉醇和顺铂。试验组11例、对照组13例接受手术。这24例患者均行R0切除。试验组36% 和对照组17%达到pCR。2例患者出现≥3级不良事件，1例患者在1个周期的化学免疫治疗后出现3级免疫治疗相关性肠炎，退出研究。另1例术后死于严重肺部感染和肌钙蛋白升高。本研究的初步结果表明，将化学免疫治疗中的特瑞普利单抗延迟至第3 d可能获得比同一天更高的 pCR 率。
为确定食管鳞癌新辅助免疫化疗的安全性和有效性，并为 Ⅲ 期临床试验提供足够的证据。河南省肿瘤医院开展了两组Ⅱ期试验[44]，并于2020年4月启动双臂Ⅲ期试验[45]。主要终点为无事件生存期。次要终点包括pCR、DFS、ORR、R0切除率、MPR、不良事件、并发症发生率和生存质量。该研究直接比较新辅助化疗与新辅助特瑞普利单抗联合化疗治疗局部晚期食管鳞癌的无事件生存期，研究结果将会为局部晚期食管癌的新辅助治疗开辟新的道路。
2.1.6 替雷利珠单抗（联合新辅助化疗）
TD-NICE研究[46]评价了替雷利珠单抗联合化疗作为可切除食管鳞癌患者新辅助治疗的疗效和安全性。45例患者入组，接受替雷利珠单抗、卡铂和白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗。36例行手术治疗，29例行R0切除。MPR率和pCR率分别为72.0%和50.0%。75%发生降期。3～4级治疗相关不良事件和免疫治疗相关不良事件的发生率分别为42.2%和22.2%，77.8%发生术后并发症。未发生治疗相关手术延迟或死亡。研究表明替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗对可切除食管鳞癌具有很好的抗肿瘤活性，具有较高的MPR率、pCR率和 R0 切除率以及可接受的耐受性。
He 等[47]的一项初步探索性研究对局部晚期食管鳞癌新辅助放化疗后非临床完全缓解患者给予替雷利珠单抗加序贯新辅助化疗。然后根据术后病理结果对患者进行手术和辅助治疗。本研究旨在探索替雷利珠单抗联合化疗序贯新辅助治疗用于非临床完全缓解患者的安全性和疗效，并提供一种可使局部晚期食管鳞癌患者获益的新辅助治疗模式。为探讨术前同步免疫治疗加化疗在提高临界可切除食管鳞癌患者生存率中的作用。Li 等[48]开展的一项研究也在进行中。
2.2 PD-L1抑制剂
2.2.1 阿替利珠单抗（联合新辅助放化疗）
CROSS研究[5]证实了可切除食管腺癌患者的新辅助放化疗优势。在PERFECT 试验中，van den Ende等[49]研究了新辅助放化疗联合阿替利珠单抗治疗可切除食管腺癌的可行性和有效性。该研究入组40例患者，患者根据CROSS方案联合阿替利珠单抗免疫治疗。其中85%接受了所有周期的免疫治疗。在6例患者中观察到任何级别的免疫治疗相关不良事件。83%的患者进行了手术。未接受手术的原因为疾病进展（n=4）、患者选择（n=2）和死亡（n=1）。pCR率为25%。CROSS研究队列之间的缓解率或生存期差异无统计学意义。
2.2.2 阿维鲁单抗（联合新辅助放化疗）
Uboha 等[50]的研究评价了新辅助放化疗联合阿维鲁单抗治疗可切除食管癌的安全性和有效性。本研究分两部分，第一部分有6例患者接受安全性评价。第二部分将在扩展队列中额外入组18例患者。接受卡铂和紫杉醇及新辅助放疗。未观察到≥3级免疫治疗相关不良事件。在1例患者中观察到免疫治疗相关甲状腺功能减退（2级）。6例行手术切除，2例ypT0N0、2例ypT1N0、1例 ypT2N0 和1例 ypT3N1。6例（100.0%）患者发生可逆性3级或4级淋巴细胞减少；1例（16.7%）患者发生3级中性粒细胞减少。研究显示围手术期新辅助治疗的耐受性、安全性良好，有待大样本数据进一步验证。
2.3 CTLA-4抑制剂
伊匹单抗（联合纳武利尤单抗）。André等[51]开展的一项 Ⅱ期研究评价32例T2～4NxM0期胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者行新辅助纳武利尤单抗和伊匹单抗后辅助纳武利尤单抗的疗效。治疗包括纳武利尤单抗 240 mg 每2周一次（6次输注）和伊匹单抗1 mg/kg 每6周一次（2次输注），随后在末次注射纳武利尤单抗后5周（±1周）进行根治性手术。Becker 肿瘤消退分级（TRG）< 3级的患者接受纳武利尤单抗 480 mg 辅助治疗，每4周一次（9次输注）。29例患者行手术治疗，均为R0切除，pCR率59%。在中位随访10.9个月时，1例患者出现转移复发，1例患者死亡但未复发，30例患者无复发/进展。8例（32%）患者在新辅助治疗期间发生 3/4 级不良事件。该研究表明纳武利尤单抗和伊匹单抗新辅助治疗有效可行。
2.4 LAG3抑制剂
瑞拉利单抗（联合纳武利尤单抗）。Ⅲ期 CheckMate 577 研究[52]使纳武利尤单抗辅助治疗成为新辅助放化疗后病理疾病残留的食管癌完全切除患者的新标准治疗。基于上述研究Kelly等[53]开展的一项Ⅱ期研究旨在评价新辅助纳武利尤单抗或纳武利尤单抗/瑞拉利单抗联合放化疗是否可以进一步改善患者结局。该研究纳入32例 Ⅱ/Ⅲ期食管癌患者，接受标准治疗方案卡铂 、紫杉醇 、放疗（41.1 Gy），分23次，6～10周行食管切除术。A 组患者接受2个周期的免疫诱导，随后接受放化疗联合纳武利尤单抗治疗。在对 A 组进行安全性和可行性评价后，B组患者按照相同的时间接受纳武利尤单抗与瑞拉利单抗。A 组耐受性良好，25%（4/16）发生3级不良事件。B组表现出不可接受的毒性。B组66%（6/9）发生≥3级免疫治疗相关毒性，包括心包炎（2/9，22%）和肾上腺功能不全（2/9，22%），31例可评价患者中，pCR率为29.0%。A组pCR 率37.5%，MPR率50.0%；B组pCR率20.0%，MPR率 53.3%。研究表明新辅助放化疗联合免疫治疗是安全的，A组的pCR率更高。而纳武利尤单抗与瑞拉利单抗联合放化疗耐受性差，仍需要进一步研究。
3 总结与展望
随着免疫治疗在晚期食管癌中逐渐崭露头角[54-63]，关于食管癌的新辅助免疫治疗也脱颖而出。本文综述中新辅助免疫治疗联合放化疗/化疗后手术患者的pCR率分别为41.4%～55.6%（帕博丽珠单抗）、16.7%～59%（纳武利尤单抗）、25%～45.4%（卡瑞利珠单抗）、21.7%～35.3%（信迪利单抗）、16.7%～36%（特瑞普利单抗）、50%（替雷利珠单抗）、25%（阿替利珠单抗）、33%（阿维鲁单抗），与CROSS[5]及NEOCRTEC5010研究[6]中新辅助放化疗的pCR率（分别为29%、43.2%）比较，似乎在术后pCR率方面存在优势。安全性方面，虽然有很少一部分研究显示在治疗过程中出现了严重的毒副反应，但在大多数研究中，新辅助免疫治疗联合化疗或放化疗是安全的，患者耐受性良好。常见的不良相关性事件为白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、免疫治疗相关性皮炎、甲状腺功能异常、恶心、呕吐、厌食，较少见的为免疫治疗相关性心包炎、肠炎及肾上腺功能不全。
国内大多数研究主要是新辅助免疫治疗联合化疗，原因可能是新辅助放化疗后并发症发生率及死亡率高于新辅助化疗[64]。放化疗的毒副反应叠加、患者的依存性较差及手术难度与并发症的增加限制了临床的广泛应用。反之，新辅助化疗对于患者而言具有耐受性好、依存性佳、手术难度低、安全性高等优点。在PEN-ICE研究[19]中，帕博丽珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌期间，18例患者中仅5例（27.8%）发生3级或4级治疗相关不良事件，对于免疫治疗相关不良事件（甲状腺功能减退症和肾上腺功能减退症），经治疗后缓解，未延迟手术。而在PALACE-1 研究[20]中，帕博丽珠单抗联合新辅助放化疗治疗食管鳞癌期间，65%（13/20）患者中观察到≥3级不良事件，1例患者发生5级不良事件（术前大出血死亡）。虽然新辅助免疫治疗总体上对于患者安全耐受性较好，但我们还是要特别注意一些并发症的发生并积极治疗。
新辅助免疫治疗让我们眼前一亮的同时也带来了更多值得思考的问题。在治疗策略的选择上，如新辅助免疫治疗联合放化疗、新辅助免疫治疗联合化疗、双免疫治疗，孰优孰劣？免疫治疗联合放化疗/化疗，极有可能增加手术难度（如组织粘连、水肿），那么如何选择合适的治疗周期及确定手术的时机？不同的具体用药方案可能会导致不同的结果。本文综述中，我们发现帕博丽珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌与联合化疗相比，缓解率更高（65% vs. 46.2%），但在一定程度上却增加了严重的毒副反应[19-20]。在新辅助双免疫治疗胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者的研究中，纳武利尤单抗联合伊匹单抗新辅助免疫治疗使术后pCR率达59%，且治疗期间未出现剂量限制毒性，安全性可控[51]。而在Kelly等[53]的研究中，纳武利尤单抗/瑞拉利单抗联合放化疗新辅助治疗食管癌表现出了不可接受的毒性，66%发生≥3级的免疫治疗相关毒性，包括心包炎和肾上腺功能不全。在FRONTIER研究[27-29]中，与队列C用药方案相比（多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶和纳武利尤单抗），队列D在方案基础上给予化疗前2周纳武利尤单抗。结果显示队列 C的pCR率为 16.7%，队列 D为50.0%。那么在新辅助治疗前免疫抑制剂诱导是否增加获益，免疫治疗如何与放化疗/化疗有效衔接，术后是否继续免疫治疗维持这些问题都值得我们探讨。考虑到目前研究为小样本量，其结果还需要更大样本量的多中心对照研究验证。目前免疫治疗的预测生物标志物主要包括 PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复蛋白缺失突变（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）[65]，随着更多新辅助免疫治疗相关研究的开展，免疫治疗过程中疗效的准确评估以及探索有效的生物标志物筛选免疫治疗获益人群对未来是一个挑战。新辅助免疫治疗时代，需要不断探索合适的病患群体、制定合理的联合治疗方案及围手术期的全程管理，希望未来精准、规范的新辅助免疫治疗改善患者生存预后。
利益冲突：无。
作者贡献：冉兴强负责文章设计和撰写；施贵冬负责文章内容调整、修改；李洋云、杨博参与选题及设计；付茂勇负责总体设计与审校。
食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。据全球癌症数据统计，食管癌发病率居第7位，死亡率居第6位。每年新发病例高达60.4万，死亡54.4万，意味着每18例癌症患者中就有1例因食管癌丧失生命[1]。在我国，食管癌发病率居第6位，死亡率居第4位[2]。最常见的组织学类型为鳞状细胞癌（鳞癌）和腺癌，其中鳞癌占85%，我国约90%的食管癌组织学类型为鳞癌[3]。
目前食管癌的治疗策略依然是以手术为主的综合治疗。早期食管癌可以通过内镜下手术，但大多数食管癌不能被很早发现，往往因出现症状就诊时已处于局部进展期甚至是晚期。单纯手术并不能使患者明显获益，手术联合化疗、放疗是主要的治疗手段。对于局部进展期食管癌，新辅助治疗联合手术已成为标准的治疗方案[4-8]，尽管有生存获益，但仍有多数患者术后复发，远处转移最常见[9]。为使患者获益最大化，关于食管癌的治疗仍在探索中。近些年免疫治疗的出现冲击着以往的治疗策略，有望带来新的曙光。本文就食管癌新辅助免疫治疗的研究现状及进展进行综述。
1 免疫检查点抑制剂
免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，可防止免疫系统过度活化。目前发现的免疫检查点包括程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1）、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、LAG3、TIM3、TIGIT和BTLA等[10]。临床常见的免疫检查点抑制剂是PD-1/PD-L1（PD-1 配体）抑制剂和CTLA-4抑制剂；见表1。免疫检查点抑制剂通过激活T细胞发挥抗肿瘤作用。CTLA-4、PD-1 或PD-L1的单克隆抗体形式的免疫检查点抑制剂是治疗各种恶性肿瘤有前景的抗癌药物[11]。CTLA-4仅在T细胞表面表达，主要影响T细胞共刺激受体CD28活性，CD28和CTLA-4具有相同的配体，分别为CD80（B7.1）和CD86（B7.2）。CTLA-4通过高亲和力结合CD80和CD86从而竞争性抑制 T 细胞的活化。CTLA-4也通过从 CD28结合中隔离CD80和CD86，以及从抗原呈递细胞（APC）表面主动去除CD80和CD86，赋予“信号非依赖性”T细胞抑制。其主要生理作用似乎是作用于CD4+T细胞两个主要亚群：下调辅助性T细胞活性和增强调节性T（TReg）细胞免疫抑制活性[12]。CTLA-4抑制剂阻止CTLA-4与CD80/CD86的相互作用，增强T细胞活化与增殖，从而加强抗肿瘤效应[13]。PD-1是免疫应答阶段的抑制性受体，于20世纪90年代初首次被确定为免疫球蛋白（lg）超家族 CD28/CTLA-4 家族成员[14-15]。PD-1主要有两个免疫调节配体，程序性死亡配体1和2（PD-L1/PD-L2）。作为共抑制剂，它们可以通过结合和传导抑制信号来调节中枢和外周T细胞的耐受性，减少淋巴结中CD8+T细胞的增殖。PD-L1通常在肿瘤细胞或肿瘤微环境中的未转化细胞中过表达，通过与活化T细胞上的PD-1受体结合，抑制细胞毒性T细胞，导致免疫逃逸。PD-1和 PD-L1抑制剂抑制 PD-L1与 PD-1受体的相互作用，阻止癌细胞通过这种方式逃避免疫系统，并通过重新激活T细胞介导的肿瘤细胞死亡过程起到免疫检查点抑制剂作用[16-18]。
表1
常用免疫检查点抑制剂及获批适应证
2 免疫检查点抑制剂在食管癌新辅助治疗中的应用
2.1 PD-1抑制剂
2.1.1 帕博丽珠单抗（联合新辅助化疗/放化疗）
空军军医大学唐都医院姜涛教授团队牵头开展的PEN-ICE研究[19]纳入可切除的临床Ⅱ～ⅣA期食管鳞癌患者18例，行帕博丽珠单抗联合奈达铂+多西他赛/白蛋白紫杉醇新辅助治疗。13例接受手术的患者中主要病理缓解（major pathologic response，MPR）率为69.2%，病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率为46.2%。27.8%（5/18）发生3～4级严重治疗相关不良事件。该研究首次报道了帕博丽珠单抗免疫治疗联合化疗在治疗食管鳞癌方面有着良好的疗效，安全性可控。
上海交通大学医学院附属瑞金医院李鹤成教授团队开展的PALACE-1 Ⅰb期试验[20]研究帕博利珠单抗联合放化疗治疗可切除食管鳞癌的安全性和活性。该研究纳入20例食管鳞癌患者，手术共18例，pCR率为55.6%。65%的患者发生≥3级不良事件，1例患者发生5级不良事件（术前大出血死亡）。最常见的3 级不良事件为淋巴细胞减少症（92%），结果显示术前免疫治疗+放化疗是安全的。Ⅱ期拟开展多中心单臂研究PALACE-2[21]，以进一步确认疗效。
Shah 等[22]开展的一项多中心、随机Ⅱ期研究纳入cT3～4Nx 或 T2N1M0食管或食管胃结合部腺癌患者40例，随机（1∶1）接受紫杉醇、卡铂或紫杉醇、卡铂联合帕博丽珠单抗诱导治疗。然后所有患者均接受新辅助放化疗、免疫治疗。手术切除后，患者接受免疫治疗1年。结果显示耐受性良好，未发生与免疫治疗相关的3、4级不良事件。31例患者中，MPR率为50.0%。结果显示术前新辅助放化疗联合帕博丽珠单抗治疗是安全的，MPR率更高。
Lee 等[23]的研究纳入28例临床分期为 Ⅰb～Ⅲ期的食管鳞癌患者，患者接受新辅助同步放化疗与帕博丽珠单抗免疫治疗，术后免疫治疗维持。26例患者接受了手术，pCR率为46.1%，6个月和12个月总生存（overall survival，OS）率分别为89.3%和82.1%。pCR患者有更好的无病生存期（disease-free survival，DFS）。最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（50.0%）和肝酶升高（30.8%），术后2例患者因严重肺损伤死亡。该研究表明新辅助同步放化疗与帕博丽珠单抗免疫治疗有着良好的疗效及可接受的不良反应，有待Ⅲ期临床试验进一步研究。
天津医科大学肿瘤医院姜宏景教授牵头开展了一项关于帕博利珠单抗联合新辅助化疗及手术治疗局部进展期（Ⅲ期）食管鳞癌的前瞻性、单中心、单臂Ⅱ期临床研究（Keystone-001）[24]。研究计划入组局部晚期可切除食管鳞癌患者50例，接受帕博利珠单抗、紫杉醇和顺铂3个周期。疗效评价后，受试者将接受达芬奇机器人辅助根治性食管癌切除术。如果术后病理结果未显示完全缓解，将给予帕博利珠单抗作为辅助治疗至少6个周期，用法与之前相同。该研究首次评价帕博利珠单抗联合紫杉醇、顺铂作为局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的安全性和疗效。目前，在美国国立综合癌症网络指南中，新辅助放化疗是局部晚期食管鳞癌首选推荐的治疗方法。这项 Ⅱ 期研究将为帕博利珠单抗联合紫杉醇、顺铂作为局部晚期食管鳞癌患者新型新辅助治疗的疗效提供初步证据。2021年在瑞士日内瓦召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）免疫肿瘤大会上，尚晓滨教授代表研究团队报告了本研究的期中分析结果[25]。该试验招募了42例受试者，其中29例行机器人手术。结果证实这种新的治疗是安全的（没有≥3级的不良事件），且没有造成手术延迟。患者的营养状况和生活质量显著改善。R0切除率为100%，MPR率72.4%，pCR率41.4%，客观缓解率（objective response rate，ORR）为96.6%。到目前为止，未发生围手术期死亡。
Keystone-002研究[26]是一项多中心、前瞻性、随机对照、Ⅲ期临床研究。将cT1N2M0或cT2～3N0～2M0（Ⅱ/Ⅲ期，T2N0M0中的高危病变）的食管鳞癌患者以2∶1的比例随机分配至试验组（帕博利珠单抗联合新辅助化疗，n=228）或对照组（新辅助放化疗，n=114）。4～6周后进行手术。旨在评估帕博利珠单抗联合新辅助化疗与新辅助放化疗后手术治疗局部晚期可切除食管鳞癌的疗效和安全性。Keystone-001和Keystone-002研究揭晓的意义非凡，为中国食管鳞癌患者开辟全新的新辅助治疗模式，期待后续的结果报道为食管鳞癌诊疗规范的制定提供更多高级别循证医学证据。
2.1.2 纳武利尤单抗（联合新辅助化疗/放化疗）
JCOG1804E研究[27-29]是日本开展的一项多队列Ⅰ期研究，旨在评价免疫抑制剂联合新辅助化疗治疗食管鳞癌的安全性和疗效。研究入组经组织学证实的cT1N1～3M0或cT2～3N0～3M0既往未接受任何癌症治疗的食管鳞癌患者。本研究包含4个试验队列，队列A的新辅助化疗方案：顺铂、纳武利尤单抗和5-氟尿嘧啶。队列B在A方案基础上化疗前2周给予纳武利尤单抗。队列C接受多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶和纳武利尤单抗。队列D在C方案基础上化疗前2周接受纳武利尤单抗。队列A（n=6）和B（n=7）入组了13例患者，队列B的1例患者因R2切除从安全性评价中排除，在12例患者中未观察到剂量限制性毒性。最常见的不良事件（≥3级）为中性粒细胞减少症（n=6）。在术后30 d内，队列B的1例患者发生2级肾上腺功能不全。无4级不良事件或治疗相关死亡。12例（92.3%）患者实现了R0切除。队列A的 pCR率为33.3%。队列C（n=6）和D（n=6）入组了12例患者。队列D中仅1例患者发生剂量限制性毒性（3级呼吸困难和皮疹）。≥3级不良事件为白细胞减少症7例、厌食3例、低钠血症2例、肺部感染2例、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、恶心和淋巴细胞减少症。无药物相关死亡。11例（91.7%）患者实现R0切除。队列 C的pCR率为 16.7%，队列D为50.0%。该研究表明新辅助化疗联合纳武利尤单抗治疗食管鳞癌，疗效及患者耐受良好。
一项小样本初步探索性临床研究[30]验证了在 Ⅱ/Ⅲ 期食管癌及食管胃结合部癌患者中，纳武利尤单抗诱导及新辅助放化疗的安全性及可行性。该研究纳入16例患者，卡铂/紫杉醇及放疗前每周给予纳武利尤单抗2个周期的诱导，并在新辅助放化疗后的第1、3和5周再给予3个周期的免疫治疗。10例腺癌患者接受手术，pCR率为40%。值得注意的毒性包括类固醇反应性3级皮炎（1/16）、3级肝炎（1/16），无肺炎病例。
EA2174研究[31-32]为一项多中心、随机 Ⅱ/Ⅲ期试验，旨在评价免疫治疗在局部食管/食管胃结合部癌患者新辅助和辅助治疗中的作用。该研究计划纳入278例局部T1N1～3M0或T2～3N0～2M0食管及食管胃结合部腺癌患者。每周接受一次卡铂和紫杉醇治疗，总共5周，同步放疗（50.4 Gy）期间，在第1周和第3周联合（B组）或不联合（A组）纳武利尤单抗，随后进行手术。无术后疾病的患者接受免疫治疗，每2周一次，共12个周期，联合或不联合易普利姆玛（1 mg/kg 静脉注射），每6周一次，共4个周期。中期报道了纳武利尤单抗联合新辅助放化疗的初始安全性导入期的结果。共有31例患者入组研究的安全性导入部分（A组，n=16；B组，n=15）。A组31%发生3级淋巴细胞减少，6%发生4级淋巴细胞减少 。B组13%发生3级淋巴细胞减少，13%贫血，27%白细胞减少，13%低血压，20% 4级淋巴细胞减少，6%心脏压塞和心包积液。心脏事件被认为继发于肿瘤位置，而不是新辅助治疗。B组1例患者中观察到的3级事件包括结肠梗阻、伤口感染和食管吻合口瘘。A组14例患者中12例接受手术，B 组13例患者接受手术。初步研究表明在卡铂、紫杉醇和放疗的基础上加用纳武利尤单抗是安全的，将继续进行Ⅲ期试验评估生存获益。
2.1.3 卡瑞利珠单抗（联合新辅助化疗）
新辅助卡瑞利珠单抗加化疗在局部晚期食管鳞癌患者的一项初步研究[33]中表现出良好的疗效和可接受的耐受性。该研究纳入16例局部晚期食管鳞癌患者。患者接受2个周期的新辅助治疗，包括卡瑞利珠单抗联合2个周期的紫杉醇加卡铂，4周后进行手术。新辅助治疗后的ORR为81.3%，而疾病控制率（disease control rate，DCR）为100%。pCR率和 R0 切除率分别为31.3%和93.8%。此外，平均无进展生存（progression-free survival，PFS）期和OS期分别为18.3个月和19.2个月，1年PFS率为83%，OS率为90.9%。不良事件包括白细胞减少（37.5%）、中性粒细胞减少（31.3%）、反应性皮肤毛细血管内皮增生（37.5%）和恶心或呕吐（25.0%）。
郑州大学第一附属医院樊青霞教授团队开展的一项单臂、开放、Ⅱ期研究[34]评估了卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗治疗局部晚期食管鳞癌的疗效和安全性。该研究纳入26例组织学证实的Ⅱ/Ⅲ/Ⅳa期（cT2～4aN0～3M0）食管鳞癌患者。患者首先接受1个周期的卡瑞利珠单抗进行诱导治疗；然后再接受2个周期的卡瑞利珠单抗加多西他赛和奈达铂，在新辅助治疗完成后4～6周内进行手术。22例手术均为R0切除，肿瘤降期率为83%。MPR率42%，pCR率25% ，33%疾病稳定。未观察到3级免疫治疗相关不良事件，无手术相关死亡。最常见的不良事件（所有等级，≥3级）为贫血（31%，3%）、白细胞减少（7%，0%）、中性粒细胞减少（3%，0%）、低白蛋白血症（21%，0%）、便血（14%，0%）、疲乏（10%，0%）和甲状腺功能异常（24%，0%）。研究表明卡瑞利珠单抗联合术前化疗后手术治疗局部晚期食管鳞癌显示出良好的降期效果和MPR，耐受性良好，其疗效和安全性可在后期试验中进一步研究。
NICE研究[35]是上海市胸科医院李志刚、刘俊教授团队开展的一项Ⅱ期研究，该研究的初步结果表明在新辅助化疗药物（白蛋白紫杉醇和卡铂）基础上加用卡瑞利珠单抗是安全且有效的。11例手术均为R0切除，pCR率45.4% ，pT0为54.5%。放射学缓解率为90.9%。8例患者发生了术前3/4级毒性，导致治疗时间平均延迟5.7 d。3/4级毒性为中性粒细胞减少症（8/11）、血小板减少症（2/11）。后期开展的一项多中心、单臂、Ⅱ期研究[36]再次证实卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗治疗局部晚期食管鳞癌的安全性和疗效。该研究纳入T1b～4a、N2～3（≥3站）、M0或 M1 淋巴结转移（局限于锁骨上淋巴结）的食管鳞癌患者60例。患者在术前接受卡瑞利珠单抗加白蛋白结合型紫杉醇和卡铂。55例（91.7%）患者完成新辅助治疗。51例接受手术，R0切除率98.0%，pCR率39.2%，5例（9.8%）患者的原发性肿瘤完全缓解，仅在淋巴结中存在残留病变（ypT0N+）。最常见的治疗相关不良事件是白细胞减少症（86.7%）。34例（56.7%）患者发生≥3级不良事件，1例（1.7%）患者发生5级不良事件。
广州医科大学何建行、刘君教授团队开展的一项多中心、Ⅱ期研究[37]纳入56例临床分期Ⅱ～ⅣA的可切除食管鳞癌患者。接受卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和顺铂治疗，约6周后进行手术。51例接受了食管切除术。pCR率35.3%，ORR 66.7%。治疗相关不良事件的严重程度较低（1～2级，75.0%；3级，10.7%；4～5级，无）。该研究显示出卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗治疗可切除的食管鳞癌患者有着良好的疗效和可接受的毒性，为新辅助治疗提供了一种可行和有效的选择。长期生存分析研究在进行中。
2.1.4 信迪利单抗（联合新辅助化疗）
KEEP-G 03研究[38]是由江苏省人民医院顾艳宏、骆金华教授团队开展的单臂、Ⅰb/Ⅱ期研究，有望为局部晚期食管鳞癌提供可行和安全的新辅助治疗选择。研究纳入17例可切除的T1b～T3，N0～N+M0食管鳞癌患者。接受信迪利单抗联合紫杉醇 、顺铂 、替吉奥，2个周期后行食管癌根治术。15例患者手术均为R0切除。pCR率26.7%，MPR率53.3%。3/4级治疗相关不良事件（35.3%）为白细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血。1例患者疑似发生免疫治疗相关的1级皮疹。
空军军医大学唐都医院闫小龙、段鸿涛教授团队开展的SIN-ICE研究[39]表明信迪利单抗联合化疗用于食管癌新辅助治疗是安全的，pCR率高。该研究为多中心、单臂研究，纳入23例可切除食管癌患者，接受信迪利单抗联合铂类化疗。16例（16/17）达到R0切除，1例 R1切除，5例受试者拒绝手术。1例患者在术前进展。降期率为76.5%，pCR率35.3%，MPR率52.9%。不良事件为呕吐（56.5%）、白细胞减少（52.2%）、中性粒细胞减少（39.1%）和不适（34.8%）。免疫治疗相关不良事件为轻度，包括甲状腺功能减退症（8.7%）和皮疹（17.4%）。≥3级治疗相关不良事件的发生率为30.4%。未发生≥4级不良事件。
ESONICT-1研究[40]纳入局部晚期食管鳞癌患者30例，接受新辅助免疫联合化疗。顺铂、白蛋白结合型紫杉醇、信迪利单抗。ORR为67%，DCR为97%。23例行手术切除。 pCR率 21.7%，MPR率 52.2%。最常见的不良事件为厌食（67%）。仅1例3级食管鳞癌患者出现转氨酶升高。研究表明新辅助信迪利单抗联合化疗治疗局部晚期食管鳞癌安全有效，需要长期随访。有必要进行一项多中心、随机、Ⅲ期临床试验，评估信迪利单抗与安慰剂联合化疗治疗局部晚期食管鳞癌的疗效和安全性。
2.1.5 特瑞普利单抗（联合新辅助化疗）
2020年ESMO会议报道了一项特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇、替吉奥新辅助治疗食管鳞癌的单臂临床试验[41]。该研究入组24例患者，术前给予特瑞普利单抗联合化疗 2 个周期，术后相同方案给予 2 个周期，再予以特瑞普利单抗维持治疗6个月。期中分析18例接受手术切除，降期率83% ，MPR 率为50%，pCR 率为16.7%。该试验≥3级治疗相关不良事件的发生率较低，暂未出现免疫治疗相关性肺炎或肝肾损伤等重度不良反应。
ESONICT-2研究[42]表明特瑞普利单抗联合多西他赛和顺铂作为一种新的新辅助治疗在局部晚期食管鳞癌中是安全有效的。该研究纳入20例局部晚期食管鳞癌患者。化疗方案包括多西他赛和顺铂。在新辅助治疗的第1 d和第22 d静脉给予特瑞普利单抗，剂量为240 mg。均为2个周期，每个周期间隔3周。ORR为70%。12例行手术切除， pCR 率为16.7%， MPR率为41.7%，白细胞减少是最常发生的不良事件（25%）。关于免疫治疗相关不良事件，2例患者发生免疫皮炎，其中1例为Ⅰ级、1例为Ⅲ级。
Xing等[43]的研究入组30例局部晚期食管鳞癌患者。根据入组顺序，患者以1∶1的比例随机接受第1 d化疗和第3 d特瑞普利单抗（试验组）或第1 d化疗和特瑞普利单抗（对照组）。化疗方案为紫杉醇和顺铂。试验组11例、对照组13例接受手术。这24例患者均行R0切除。试验组36% 和对照组17%达到pCR。2例患者出现≥3级不良事件，1例患者在1个周期的化学免疫治疗后出现3级免疫治疗相关性肠炎，退出研究。另1例术后死于严重肺部感染和肌钙蛋白升高。本研究的初步结果表明，将化学免疫治疗中的特瑞普利单抗延迟至第3 d可能获得比同一天更高的 pCR 率。
为确定食管鳞癌新辅助免疫化疗的安全性和有效性，并为 Ⅲ 期临床试验提供足够的证据。河南省肿瘤医院开展了两组Ⅱ期试验[44]，并于2020年4月启动双臂Ⅲ期试验[45]。主要终点为无事件生存期。次要终点包括pCR、DFS、ORR、R0切除率、MPR、不良事件、并发症发生率和生存质量。该研究直接比较新辅助化疗与新辅助特瑞普利单抗联合化疗治疗局部晚期食管鳞癌的无事件生存期，研究结果将会为局部晚期食管癌的新辅助治疗开辟新的道路。
2.1.6 替雷利珠单抗（联合新辅助化疗）
TD-NICE研究[46]评价了替雷利珠单抗联合化疗作为可切除食管鳞癌患者新辅助治疗的疗效和安全性。45例患者入组，接受替雷利珠单抗、卡铂和白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗。36例行手术治疗，29例行R0切除。MPR率和pCR率分别为72.0%和50.0%。75%发生降期。3～4级治疗相关不良事件和免疫治疗相关不良事件的发生率分别为42.2%和22.2%，77.8%发生术后并发症。未发生治疗相关手术延迟或死亡。研究表明替雷利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗对可切除食管鳞癌具有很好的抗肿瘤活性，具有较高的MPR率、pCR率和 R0 切除率以及可接受的耐受性。
He 等[47]的一项初步探索性研究对局部晚期食管鳞癌新辅助放化疗后非临床完全缓解患者给予替雷利珠单抗加序贯新辅助化疗。然后根据术后病理结果对患者进行手术和辅助治疗。本研究旨在探索替雷利珠单抗联合化疗序贯新辅助治疗用于非临床完全缓解患者的安全性和疗效，并提供一种可使局部晚期食管鳞癌患者获益的新辅助治疗模式。为探讨术前同步免疫治疗加化疗在提高临界可切除食管鳞癌患者生存率中的作用。Li 等[48]开展的一项研究也在进行中。
2.2 PD-L1抑制剂
2.2.1 阿替利珠单抗（联合新辅助放化疗）
CROSS研究[5]证实了可切除食管腺癌患者的新辅助放化疗优势。在PERFECT 试验中，van den Ende等[49]研究了新辅助放化疗联合阿替利珠单抗治疗可切除食管腺癌的可行性和有效性。该研究入组40例患者，患者根据CROSS方案联合阿替利珠单抗免疫治疗。其中85%接受了所有周期的免疫治疗。在6例患者中观察到任何级别的免疫治疗相关不良事件。83%的患者进行了手术。未接受手术的原因为疾病进展（n=4）、患者选择（n=2）和死亡（n=1）。pCR率为25%。CROSS研究队列之间的缓解率或生存期差异无统计学意义。
2.2.2 阿维鲁单抗（联合新辅助放化疗）
Uboha 等[50]的研究评价了新辅助放化疗联合阿维鲁单抗治疗可切除食管癌的安全性和有效性。本研究分两部分，第一部分有6例患者接受安全性评价。第二部分将在扩展队列中额外入组18例患者。接受卡铂和紫杉醇及新辅助放疗。未观察到≥3级免疫治疗相关不良事件。在1例患者中观察到免疫治疗相关甲状腺功能减退（2级）。6例行手术切除，2例ypT0N0、2例ypT1N0、1例 ypT2N0 和1例 ypT3N1。6例（100.0%）患者发生可逆性3级或4级淋巴细胞减少；1例（16.7%）患者发生3级中性粒细胞减少。研究显示围手术期新辅助治疗的耐受性、安全性良好，有待大样本数据进一步验证。
2.3 CTLA-4抑制剂
伊匹单抗（联合纳武利尤单抗）。André等[51]开展的一项 Ⅱ期研究评价32例T2～4NxM0期胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者行新辅助纳武利尤单抗和伊匹单抗后辅助纳武利尤单抗的疗效。治疗包括纳武利尤单抗 240 mg 每2周一次（6次输注）和伊匹单抗1 mg/kg 每6周一次（2次输注），随后在末次注射纳武利尤单抗后5周（±1周）进行根治性手术。Becker 肿瘤消退分级（TRG）< 3级的患者接受纳武利尤单抗 480 mg 辅助治疗，每4周一次（9次输注）。29例患者行手术治疗，均为R0切除，pCR率59%。在中位随访10.9个月时，1例患者出现转移复发，1例患者死亡但未复发，30例患者无复发/进展。8例（32%）患者在新辅助治疗期间发生 3/4 级不良事件。该研究表明纳武利尤单抗和伊匹单抗新辅助治疗有效可行。
2.4 LAG3抑制剂
瑞拉利单抗（联合纳武利尤单抗）。Ⅲ期 CheckMate 577 研究[52]使纳武利尤单抗辅助治疗成为新辅助放化疗后病理疾病残留的食管癌完全切除患者的新标准治疗。基于上述研究Kelly等[53]开展的一项Ⅱ期研究旨在评价新辅助纳武利尤单抗或纳武利尤单抗/瑞拉利单抗联合放化疗是否可以进一步改善患者结局。该研究纳入32例 Ⅱ/Ⅲ期食管癌患者，接受标准治疗方案卡铂 、紫杉醇 、放疗（41.1 Gy），分23次，6～10周行食管切除术。A 组患者接受2个周期的免疫诱导，随后接受放化疗联合纳武利尤单抗治疗。在对 A 组进行安全性和可行性评价后，B组患者按照相同的时间接受纳武利尤单抗与瑞拉利单抗。A 组耐受性良好，25%（4/16）发生3级不良事件。B组表现出不可接受的毒性。B组66%（6/9）发生≥3级免疫治疗相关毒性，包括心包炎（2/9，22%）和肾上腺功能不全（2/9，22%），31例可评价患者中，pCR率为29.0%。A组pCR 率37.5%，MPR率50.0%；B组pCR率20.0%，MPR率 53.3%。研究表明新辅助放化疗联合免疫治疗是安全的，A组的pCR率更高。而纳武利尤单抗与瑞拉利单抗联合放化疗耐受性差，仍需要进一步研究。
3 总结与展望
随着免疫治疗在晚期食管癌中逐渐崭露头角[54-63]，关于食管癌的新辅助免疫治疗也脱颖而出。本文综述中新辅助免疫治疗联合放化疗/化疗后手术患者的pCR率分别为41.4%～55.6%（帕博丽珠单抗）、16.7%～59%（纳武利尤单抗）、25%～45.4%（卡瑞利珠单抗）、21.7%～35.3%（信迪利单抗）、16.7%～36%（特瑞普利单抗）、50%（替雷利珠单抗）、25%（阿替利珠单抗）、33%（阿维鲁单抗），与CROSS[5]及NEOCRTEC5010研究[6]中新辅助放化疗的pCR率（分别为29%、43.2%）比较，似乎在术后pCR率方面存在优势。安全性方面，虽然有很少一部分研究显示在治疗过程中出现了严重的毒副反应，但在大多数研究中，新辅助免疫治疗联合化疗或放化疗是安全的，患者耐受性良好。常见的不良相关性事件为白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、免疫治疗相关性皮炎、甲状腺功能异常、恶心、呕吐、厌食，较少见的为免疫治疗相关性心包炎、肠炎及肾上腺功能不全。
国内大多数研究主要是新辅助免疫治疗联合化疗，原因可能是新辅助放化疗后并发症发生率及死亡率高于新辅助化疗[64]。放化疗的毒副反应叠加、患者的依存性较差及手术难度与并发症的增加限制了临床的广泛应用。反之，新辅助化疗对于患者而言具有耐受性好、依存性佳、手术难度低、安全性高等优点。在PEN-ICE研究[19]中，帕博丽珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌期间，18例患者中仅5例（27.8%）发生3级或4级治疗相关不良事件，对于免疫治疗相关不良事件（甲状腺功能减退症和肾上腺功能减退症），经治疗后缓解，未延迟手术。而在PALACE-1 研究[20]中，帕博丽珠单抗联合新辅助放化疗治疗食管鳞癌期间，65%（13/20）患者中观察到≥3级不良事件，1例患者发生5级不良事件（术前大出血死亡）。虽然新辅助免疫治疗总体上对于患者安全耐受性较好，但我们还是要特别注意一些并发症的发生并积极治疗。
新辅助免疫治疗让我们眼前一亮的同时也带来了更多值得思考的问题。在治疗策略的选择上，如新辅助免疫治疗联合放化疗、新辅助免疫治疗联合化疗、双免疫治疗，孰优孰劣？免疫治疗联合放化疗/化疗，极有可能增加手术难度（如组织粘连、水肿），那么如何选择合适的治疗周期及确定手术的时机？不同的具体用药方案可能会导致不同的结果。本文综述中，我们发现帕博丽珠单抗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌与联合化疗相比，缓解率更高（65% vs. 46.2%），但在一定程度上却增加了严重的毒副反应[19-20]。在新辅助双免疫治疗胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者的研究中，纳武利尤单抗联合伊匹单抗新辅助免疫治疗使术后pCR率达59%，且治疗期间未出现剂量限制毒性，安全性可控[51]。而在Kelly等[53]的研究中，纳武利尤单抗/瑞拉利单抗联合放化疗新辅助治疗食管癌表现出了不可接受的毒性，66%发生≥3级的免疫治疗相关毒性，包括心包炎和肾上腺功能不全。在FRONTIER研究[27-29]中，与队列C用药方案相比（多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶和纳武利尤单抗），队列D在方案基础上给予化疗前2周纳武利尤单抗。结果显示队列 C的pCR率为 16.7%，队列 D为50.0%。那么在新辅助治疗前免疫抑制剂诱导是否增加获益，免疫治疗如何与放化疗/化疗有效衔接，术后是否继续免疫治疗维持这些问题都值得我们探讨。考虑到目前研究为小样本量，其结果还需要更大样本量的多中心对照研究验证。目前免疫治疗的预测生物标志物主要包括 PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复蛋白缺失突变（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）[65]，随着更多新辅助免疫治疗相关研究的开展，免疫治疗过程中疗效的准确评估以及探索有效的生物标志物筛选免疫治疗获益人群对未来是一个挑战。新辅助免疫治疗时代，需要不断探索合适的病患群体、制定合理的联合治疗方案及围手术期的全程管理，希望未来精准、规范的新辅助免疫治疗改善患者生存预后。
利益冲突：无。
作者贡献：冉兴强负责文章设计和撰写；施贵冬负责文章内容调整、修改；李洋云、杨博参与选题及设计；付茂勇负责总体设计与审校。
