研究者发起的临床研究（investigator-initiated research，IIR）日益增多，但目前国内对IIR的认知和管理均处于起步阶段，尚缺乏具体、可操作性强的实施流程指导。笔者结合自身实践经验、既往文献报道和目前政策规定，以前瞻性IIR为例，将IIR的实施流程总结为14个步骤：研究立项、伦理审查、研究注册、研究备案、病例报告表设计、数据库建立、标准操作规程制作、研究者培训、知情同意、数据采集、数据录入、数据核查、数据锁定和数据归档。
引用本文： 戴维, 魏星, 王雅琴, 刘杨珺, 廖佳, 谢少华, 胡彬, 余鸿凡, 蒲杨, 徐玮, 赵宇倩, 刘芳, 刘晓琴, 庄翔, 沈碧玉, 万绍平, 李强, 石丘玲. 研究者发起的临床研究实施流程探讨. 中国胸心血管外科临床杂志, 2023, 30(2): 299-304. doi: 10.7507/1007-4848.202210076 复制
随着国内医疗机构对临床研究的重视，研究者发起的临床研究（investigator-initiated research， IIR）日益增多。2021年，国家层面正式出台了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》，将IIR定义为非以药品、医疗器械注册上市为目的的临床研究[1-2] 。对于以注册上市为目标的临床试验，国内早有相应的实施规范，比如药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）[3]；而对于IIR，目前国内研究者和管理者对其认知尚处于初级阶段。
临床研究实施是指研究设计完成后，从开始筹备到数据采集、录入完毕，研究资料归档的全过程[4]，是保证临床研究质量的关键。长期以来，由于资助不足和政策不完善等原因，IIR在实施过程中存在伦理意识淡薄、注册不被重视、知情同意书签署不规范、数据管理不完善等问题[5]。本次国家层面出台的“IIR管理办法”对开展IIR提出了一些原则性要求，但缺乏具体的操作细则。另外，国内一些机构制定的实施流程也未对IIR的实施过程和注意事项进行详细说明[6]。综上，在实践过程中，IIR研究者亟需具体、可操作性强的指导。
笔者团队近几年组织开展了较多IIR，包括前瞻性队列研究[7]、大型诊断性研究[8]和多中心随机对照研究[9]等，具有一些可操作性强且符合国内外规范的实践经验。故笔者结合自身实践经验、既往文献报道和目前政策规定，以前瞻性IIR为例，将IIR的具体实施过程总结如下（图1），供同行探讨。
图1
研究者发起的临床研究实施流程
1 准备阶段
1.1 研究立项
狭义上的研究立项指IIR完成设计后，通过相关管理部门（GCP中心、科技部、临床研究部或学术委员会）的形式审查和科学性审查等的过程[6]。IIR管理办法中明确规定了医疗卫生机构进行科学性审查的内容和要求，着重强调3点[1-2]：（1）科学性审查，需独立开展，研究者不能参与；（2）审查专家，包括专业和方法学专家，干预性研究还应有外单位专家；（3）审查内容，包括研究方案的全部内容，如研究目的、研究设计以及研究的必要性和可行性等。此处研究立项与基金获得资助的立项不同。虽然目前一些医疗卫生机构采用基金获得资助即立项的管理方式，但根据最新IIR管理办法中的规定，即使获得基金资助的项目，也应该再次进行科学性审查。
1.2 伦理审查
为了保护患者的合法权益，前瞻性和回顾性IIR研究均需通过伦理审查后才能开展[10]。伦理审查一般在本单位伦理委员会进行。对于没有成立伦理委员会的机构，可以在其它权威机构进行。一般情况下，伦理审查至少需要提交研究方案和知情同意书或知情同意豁免申请书。对于一些获得基金资助的IIR，虽然在申请基金时已通过伦理委员会的初步审查，但是在研究开展前仍需要再次进行伦理审查。因为前者属于申请伦理，后者属于实施伦理，其审查的目的、内容和意义均不同[11]。对于多中心IIR，每个中心均需要通过所在机构的伦理审查才能开始研究；为了保护患者隐私和明确各方权益，主中心和分中心之间还应签署《临床研究合作协议》或《数据共享协议》等类似文件[12]。在研究进行过程中，如果研究方案进行了修改，需要再次提交伦理委员会进行修正案审查。根据笔者的经验，一个高质量的临床研究，往往会在实施过程中进行多次研究方案优化和多轮伦理审查。
1.3 研究注册
研究注册是指将临床研究方案的摘要信息提交到可公开访问的网络注册平台，经过审核并取得注册号的过程[13]。其主要目的是提高临床研究的透明度和提升公众的参与度，以避免研究结果的选择性发表和重复性研究[10, 13]。研究注册一般需要上传伦理审查信息、研究方案和知情同意书，故研究注册应在通过伦理审查后进行。研究注册最初来源于对临床试验的要求，故其一般是针对前瞻性临床研究而言；而对于回顾性临床研究是否需要注册，可能尚存在争议。干预性研究均需要注册，观察性研究目前也建议注册，且注册应在第1例患者入组前进行[10]。但是考虑到国内过去大量的临床研究未进行注册，中国临床试验注册中心在过去15年一直提供补注册（定义为第1例参试者入组后进行的注册）服务[14]。但自2022年7月5日起，中国临床试验注册中心已经暂停了补注册服务。
目前国际认可的临床研究注册机构为世界卫生组织临床试验注册平台一级注册机构和国际编辑委员会认可的注册机构，包括中国临床试验注册中心、ClinicalTrials.gov、德国临床试验注册中心、日本临床试验注册协作网等[15]。目前中国临床试验注册中心和ClinicalTrials.gov为国内研究者最常用的注册机构。如果是在中国开展的IIR，应避免在两个机构重复注册，因为两者是等效的，而且目前更鼓励在研究开展国进行注册。如果是国际性多中心IIR，可同时在研究实施国注册，但需要在世界卫生组织临床试验注册平台申请唯一识别码，以避免重复统计[14]。对于多中心研究，注册应由牵头单位（主中心）进行，参与单位（分中心）不需要再次注册。在研究开始入组患者后、研究方案更改并进行伦理修正后以及研究结束后，研究者有责任和义务在注册平台及时更新研究的最新信息和状态。因此，对于一个前瞻性IIR，通常需要多次更新注册信息，且注册信息需与最终投稿文章中的内容保持一致。
1.4 研究备案
IIR在通过伦理审查后和入组患者前，需在国家医学研究登记备案信息系统进行备案。研究备案的内容和要求与研究注册类似，区别是：研究备案是2021年10月1日国内出台的IIR管理办法中的要求[1]；而研究注册是从2005年7月1日开始，国际医学杂志编辑委员会倡议实行的国际临床研究规范[13]。备案登录的账号由所在单位账号注册授权给研究者，而研究注册的账号一般由研究者自行在注册平台进行申请。多中心IIR由牵头单位进行备案，参与单位（分中心）一般不需要再次备案。另外，对于涉及中国人类遗传资源的IIR，还需要满足《人类遗传资源管理条例实施细则》的备案和审批要求[16]。对于干细胞或体细胞IIR，需要按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》进行备案和管理[17]。
1.5 病例报告表设计
病例报告表（case report form，CRF）是指IIR中记录每一个研究对象数据的文件，一般包括由研究对象填写的CRF（比如自评症状量表）和由研究者填写的CRF（比如临床信息）[18-19]。CRF主要有纸质版和电子版两种形式。国内大部分IIR仍采用纸质版CRF采集数据，后期再录入电子系统进行分析，这不仅费时费力，且不利于保存和共享[20]。电子化数据管理系统（electronic data capture，EDC）极大提高了研究质量和研究效率[21]，目前在国内日益受到研究者欢迎。CRF设计在GCP研究中已有相应的规范[22]，但对于IIR，尚缺乏相应的指导规范。基于笔者的经验和既往文献[18-19] ，我们认为需要注意以下几点：（1）CRF收集的数据点位（字段）需全面；（2）数据点位应标准化，其定义最好与国际通行的标准接轨（比如手术并发症的定义）；（3）数据点位的定义应具有自明性（比如有注释、颜色提示或配套说明文件等）；（4）若采用EDC系统，变量命名应尽量规范；（5）患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）量表需遵循原量表的格式；（6）CRF表单应按照主题、逻辑和时间分类（比如手术当天需填写的信息设计为手术表单）；（7）排版美观，逻辑清楚，重点突出。
CRF表单的设计与研究方案设计和数据库建立密切相关，若同时进行这三方面的工作，可能效率更高。另外，目前国内尚没有统一的、标准化的专病诊疗术语命名和对应的变量命名，这使得同类研究数据往往难以整合和共享。故有研究者[23-24]建议开发专病临床数据交换标准协会CRF，以使IIR研究更加规范和促进数据共享。然而，该愿望的实现可能需要国内权威机构来牵头进行，可能尚需要较长的时间[25]。
1.6 数据库建立
数据库建立是将所有的研究数据或CRF表单进行有组织的集合，并通过测试后可用于数据管理、数据采集、数据录入、数据分析或数据共享等的过程[26]。若采用纸质版CRF，一般是在数据采集后，将数据录入电子化系统形成数据库。若采用EDC系统，则可同时进行CRF表单设计和数据库建设；因为所有CRF表单汇总，加上一些逻辑设置、用户添加、权限分配等功能，基本形成一个数据库[27]。数据库建立的常用工具有Excel、SPSS、EpiData、Access、非商业化EDC（ResMan、REDCap）、商业化EDC等，研究者可根据研究内容和自身情况选择合适的工具[10, 26]。
1.7 标准操作规程制作
标准操作规程（standard operating procedure，SOP）是指为保障临床研究实施的标准化和同质化而制定的全面且详细的书面操作说明[22, 28]。SOP与研究方案有所不同，它是对研究实施过程中任务分工的安排和每一个操作步骤的详细说明，具有可操作性强的特点[28]。IIR的管理在全国都刚起步，目前尚没有SOP制作的指南[6]。笔者认为IIR的SOP至少应包括研究执行阶段的内容，即知情同意、数据采集、数据录入、数据核查、数据锁定和数据归档，因为这些内容涉及到了临床研究最重要的“数据管理”[28]。对于多研究者和多中心参与的临床研究，由于大多数研究者并不知道研究的意义和操作步骤，SOP的制作更是必不可少。一个大型的IIR，详尽细致的SOP可能达上百页，一般作为参考资料使用。在实际操作过程中，制作一些简明扼要的SOP（比如一页纸的入组SOP、干预SOP或质控SOP）也是非常重要的，这能使研究者快速了解研究步骤和相关的要求。制作SOP可能很难一步到位，为避免影响研究进度，可在研究开展过程中逐渐完善[22]。
1.8 研究者培训
研究者培训是在患者正式入组前，对所有参研人员进行研究方案的介绍和研究实施SOP的培训，是确保IIR实施质量的关键[29]。研究者培训可采用线下或线上会议等多种形式。对于不同角色和不同环节的研究者，培训的时间和内容可以不一样。对于多中心IIR研究，不同中心启动的时间可能不一样，故可以对不同的中心分别培训。另外，可参照GCP规范，在培训结束后进行相应考核[29]。
2 执行阶段
2.1 知情同意
一般情况下，前瞻性IIR均应获得患者知情同意才能开始入组。少数情况下，比如基于大样本人群的观察性研究或者生物样本研究，也可以在伦理审查阶段申请“知情同意豁免”或者采用“事先知情同意预授权”[30]。回顾性IIR通常不需要知情同意，因为获得知情同意不现实或不可能，但需要在伦理审查阶段申请“知情同意豁免”[10, 31]。知情同意书需要在伦理审查时进行提交，由伦理委员会审查其规范性、完整性和语言通俗性[32]。在实施知情同意的过程中，需要注意以下几点：在患者入组前进行，研究者要充分告知，患者需充分理解，签名者的身份需合法，研究者和受试者的签字需完整和准确，给患者一份副本[33]。知情同意书多采用纸质版的形式，但目前电子版和电话知情同意日益受到欢迎[34]。电子知情同意具有方便、高效等优点，在国外已有相应的法规来支持其应用。但在国内，电子知情同意的应用还处于初级阶段，目前尚缺乏相应的法规[34-35]。
2.2 数据采集
数据采集是指将患者的数据写入纸质版CRF或EDC系统的过程[36]。IIR的数据一般可分为PRO数据（比如患者自评症状量表）和传统临床数据（比如手术病理信息、影像资料、检验数据等）两类。PRO数据应让患者自己进行填写，如果患者填写有困难，可考虑由研究者或者患者代理人进行辅助。传统临床数据可通过人工录入、自动导入等方式进行采集[37]。由于数据采集的及时性、完整性和准确性直接关系到临床研究的成败，故对于不可补救的数据，比如患者在某个特定时间点的症状数据，尤其需要重点关注。相对于纸质版CRF数据采集，EDC系统具有方便、无需二次数据录入、可进行过程质控和实时在线质控等优点，近年来日益受到研究者的欢迎。但是EDC系统前期设计相对复杂，且多需要收费，故研究者应根据研究类型和自身情况，选择合适的数据采集方式[36]。另外，对于随机、盲法IIR，数据采集过程中还需注意分组隐匿和盲法操作。
2.3 数据录入
对于采用纸质版CRF的IIR，往往需要在数据采集完成后，将数据录入数据库。对于采用EDC系统的IIR，在采集数据时，也同时录入至EDC系统[38]。为保证数据录入准确性，可采取双录入的形式[39]。对于不可补救或会增加额外工作量的数据，比如患者的实时症状、年收入等电子病历系统一般不记录的数据，需要及时进行采集和录入。而对于客观长期存在的数据，比如电子病历系统中的临床数据，可行延迟补录。
2.4 数据核查
数据核查的主要目的是检查数据的完整性、准确性和有效性[22, 40]，它不仅包括原始数据核查，还包括违背方案核查、随机化核查、盲态核查和数据录入核查等。IIR的数据核查可参考临床试验数据管理指南[22]：对于关键性指标，应100%核查；而非关键性指标，可采取随机抽查10%的病例；可接受的错误率为：数值型数据≤0.2%，文本型数据≤0.5%；若大于此标准，需进行100%核查。鉴于目前IIR的数据采集方式复杂，其数据核查方式也可以灵活多样，如可采取双录入核查+随机抽查、单录入+校对核查+随机抽查、自动扫描录入+校对核查+随机抽查等方式[41]。既往的临床试验多采用纸质版CRF和双录入核查的方式，但该方式费时费力。鉴于目前EDC的应用日渐增多，且EDC可采用预先设定时间窗、范围、逻辑等形式在数据录入时就进行过程质控，可能采用单录入+校对核查+随机抽查的方式更优。但具体哪种方式更优，这可能需要高质量的研究来明确。另外，所有数据录入完毕后，还应将数据导出做简单的描述性统计，进行针对专业知识、逻辑性错误和异常值的核查[41]。
2.5 数据锁定
数据锁定是为防止对数据库内容进行随意修改，而解除所有研究者的数据库编辑权限的过程[22]。锁定后的数据可导出进行最终分析和用于归档[41-42]，去掉患者身份标志的数据集可用于数据共享[43]。临床研究通常数据量巨大，即使经过仔细的数据核查后，也很难保证100%准确。故在数据库锁定后，若发现有数据错误，研究者可对CRF表格进行修改，数据库也可进行解锁修改和再锁定[42]。但数据更改的过程和原因应详细记录。另外，对于长期队列或需长期随访的数据库，可采用相应的CRF表单保持开放或定期解锁和再锁定数据库的形式。
2.6 数据归档
IIR的数据归档是指将所有研究相关的纸质文件（如知情同意书、CRF、 SOP等）和电子文件（如eCRF、核查轨迹、锁定后的数据库等）进行整理，并存储在安全的地方（如防火带锁的文件柜和机构服务器）的过程[42]。其目的是确保IIR数据的真实和可溯源。机构监管部门或政府管理部门，可按照相关规定，随时查阅归档资料。按照最新规定[1]：自IIR研究结束之日起，数据档案的保存时间需≥10年。
3 总结
本文按照时间顺序，简要总结了前瞻性IIR开展的14个步骤和注意事项。但对于每个步骤的定义，可能也不完全准确，有的定义可能尚需要进一步探讨。鉴于篇幅有限和IIR的复杂性，本文没有面面俱到，也未能深入阐述某一方面的内容。比如对于大型、企业资助或者药物方面的IIR，可能还需要签订较多合同和设立数据安全和监查委员会等。另外，笔者主要从事非药物方面的IIR，故对于药物方面的IIR，可能也有一些遗漏之处。最后，目前国家已启动建设一批临床研究国家级质量评价和促进中心，后续必将会有更多的技术指南和标准规范出台，故本文所述内容还需要不断地进行修正和完善。
利益冲突：无。
作者贡献：戴维负责论文撰写；魏星、王雅琴、刘杨珺、廖佳、谢少华、胡彬、余鸿凡、蒲杨、徐玮、赵宇倩、刘芳、刘晓琴、庄翔、沈碧玉、万绍平负责论文修改和论文审阅；李强、石丘玲参与选题，并负责对文章的知识性内容作批评性审阅。
随着国内医疗机构对临床研究的重视，研究者发起的临床研究（investigator-initiated research， IIR）日益增多。2021年，国家层面正式出台了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》，将IIR定义为非以药品、医疗器械注册上市为目的的临床研究[1-2] 。对于以注册上市为目标的临床试验，国内早有相应的实施规范，比如药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）[3]；而对于IIR，目前国内研究者和管理者对其认知尚处于初级阶段。
临床研究实施是指研究设计完成后，从开始筹备到数据采集、录入完毕，研究资料归档的全过程[4]，是保证临床研究质量的关键。长期以来，由于资助不足和政策不完善等原因，IIR在实施过程中存在伦理意识淡薄、注册不被重视、知情同意书签署不规范、数据管理不完善等问题[5]。本次国家层面出台的“IIR管理办法”对开展IIR提出了一些原则性要求，但缺乏具体的操作细则。另外，国内一些机构制定的实施流程也未对IIR的实施过程和注意事项进行详细说明[6]。综上，在实践过程中，IIR研究者亟需具体、可操作性强的指导。
笔者团队近几年组织开展了较多IIR，包括前瞻性队列研究[7]、大型诊断性研究[8]和多中心随机对照研究[9]等，具有一些可操作性强且符合国内外规范的实践经验。故笔者结合自身实践经验、既往文献报道和目前政策规定，以前瞻性IIR为例，将IIR的具体实施过程总结如下（图1），供同行探讨。
图1
研究者发起的临床研究实施流程
1 准备阶段
1.1 研究立项
狭义上的研究立项指IIR完成设计后，通过相关管理部门（GCP中心、科技部、临床研究部或学术委员会）的形式审查和科学性审查等的过程[6]。IIR管理办法中明确规定了医疗卫生机构进行科学性审查的内容和要求，着重强调3点[1-2]：（1）科学性审查，需独立开展，研究者不能参与；（2）审查专家，包括专业和方法学专家，干预性研究还应有外单位专家；（3）审查内容，包括研究方案的全部内容，如研究目的、研究设计以及研究的必要性和可行性等。此处研究立项与基金获得资助的立项不同。虽然目前一些医疗卫生机构采用基金获得资助即立项的管理方式，但根据最新IIR管理办法中的规定，即使获得基金资助的项目，也应该再次进行科学性审查。
1.2 伦理审查
为了保护患者的合法权益，前瞻性和回顾性IIR研究均需通过伦理审查后才能开展[10]。伦理审查一般在本单位伦理委员会进行。对于没有成立伦理委员会的机构，可以在其它权威机构进行。一般情况下，伦理审查至少需要提交研究方案和知情同意书或知情同意豁免申请书。对于一些获得基金资助的IIR，虽然在申请基金时已通过伦理委员会的初步审查，但是在研究开展前仍需要再次进行伦理审查。因为前者属于申请伦理，后者属于实施伦理，其审查的目的、内容和意义均不同[11]。对于多中心IIR，每个中心均需要通过所在机构的伦理审查才能开始研究；为了保护患者隐私和明确各方权益，主中心和分中心之间还应签署《临床研究合作协议》或《数据共享协议》等类似文件[12]。在研究进行过程中，如果研究方案进行了修改，需要再次提交伦理委员会进行修正案审查。根据笔者的经验，一个高质量的临床研究，往往会在实施过程中进行多次研究方案优化和多轮伦理审查。
1.3 研究注册
研究注册是指将临床研究方案的摘要信息提交到可公开访问的网络注册平台，经过审核并取得注册号的过程[13]。其主要目的是提高临床研究的透明度和提升公众的参与度，以避免研究结果的选择性发表和重复性研究[10, 13]。研究注册一般需要上传伦理审查信息、研究方案和知情同意书，故研究注册应在通过伦理审查后进行。研究注册最初来源于对临床试验的要求，故其一般是针对前瞻性临床研究而言；而对于回顾性临床研究是否需要注册，可能尚存在争议。干预性研究均需要注册，观察性研究目前也建议注册，且注册应在第1例患者入组前进行[10]。但是考虑到国内过去大量的临床研究未进行注册，中国临床试验注册中心在过去15年一直提供补注册（定义为第1例参试者入组后进行的注册）服务[14]。但自2022年7月5日起，中国临床试验注册中心已经暂停了补注册服务。
目前国际认可的临床研究注册机构为世界卫生组织临床试验注册平台一级注册机构和国际编辑委员会认可的注册机构，包括中国临床试验注册中心、ClinicalTrials.gov、德国临床试验注册中心、日本临床试验注册协作网等[15]。目前中国临床试验注册中心和ClinicalTrials.gov为国内研究者最常用的注册机构。如果是在中国开展的IIR，应避免在两个机构重复注册，因为两者是等效的，而且目前更鼓励在研究开展国进行注册。如果是国际性多中心IIR，可同时在研究实施国注册，但需要在世界卫生组织临床试验注册平台申请唯一识别码，以避免重复统计[14]。对于多中心研究，注册应由牵头单位（主中心）进行，参与单位（分中心）不需要再次注册。在研究开始入组患者后、研究方案更改并进行伦理修正后以及研究结束后，研究者有责任和义务在注册平台及时更新研究的最新信息和状态。因此，对于一个前瞻性IIR，通常需要多次更新注册信息，且注册信息需与最终投稿文章中的内容保持一致。
1.4 研究备案
IIR在通过伦理审查后和入组患者前，需在国家医学研究登记备案信息系统进行备案。研究备案的内容和要求与研究注册类似，区别是：研究备案是2021年10月1日国内出台的IIR管理办法中的要求[1]；而研究注册是从2005年7月1日开始，国际医学杂志编辑委员会倡议实行的国际临床研究规范[13]。备案登录的账号由所在单位账号注册授权给研究者，而研究注册的账号一般由研究者自行在注册平台进行申请。多中心IIR由牵头单位进行备案，参与单位（分中心）一般不需要再次备案。另外，对于涉及中国人类遗传资源的IIR，还需要满足《人类遗传资源管理条例实施细则》的备案和审批要求[16]。对于干细胞或体细胞IIR，需要按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》进行备案和管理[17]。
1.5 病例报告表设计
病例报告表（case report form，CRF）是指IIR中记录每一个研究对象数据的文件，一般包括由研究对象填写的CRF（比如自评症状量表）和由研究者填写的CRF（比如临床信息）[18-19]。CRF主要有纸质版和电子版两种形式。国内大部分IIR仍采用纸质版CRF采集数据，后期再录入电子系统进行分析，这不仅费时费力，且不利于保存和共享[20]。电子化数据管理系统（electronic data capture，EDC）极大提高了研究质量和研究效率[21]，目前在国内日益受到研究者欢迎。CRF设计在GCP研究中已有相应的规范[22]，但对于IIR，尚缺乏相应的指导规范。基于笔者的经验和既往文献[18-19] ，我们认为需要注意以下几点：（1）CRF收集的数据点位（字段）需全面；（2）数据点位应标准化，其定义最好与国际通行的标准接轨（比如手术并发症的定义）；（3）数据点位的定义应具有自明性（比如有注释、颜色提示或配套说明文件等）；（4）若采用EDC系统，变量命名应尽量规范；（5）患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）量表需遵循原量表的格式；（6）CRF表单应按照主题、逻辑和时间分类（比如手术当天需填写的信息设计为手术表单）；（7）排版美观，逻辑清楚，重点突出。
CRF表单的设计与研究方案设计和数据库建立密切相关，若同时进行这三方面的工作，可能效率更高。另外，目前国内尚没有统一的、标准化的专病诊疗术语命名和对应的变量命名，这使得同类研究数据往往难以整合和共享。故有研究者[23-24]建议开发专病临床数据交换标准协会CRF，以使IIR研究更加规范和促进数据共享。然而，该愿望的实现可能需要国内权威机构来牵头进行，可能尚需要较长的时间[25]。
1.6 数据库建立
数据库建立是将所有的研究数据或CRF表单进行有组织的集合，并通过测试后可用于数据管理、数据采集、数据录入、数据分析或数据共享等的过程[26]。若采用纸质版CRF，一般是在数据采集后，将数据录入电子化系统形成数据库。若采用EDC系统，则可同时进行CRF表单设计和数据库建设；因为所有CRF表单汇总，加上一些逻辑设置、用户添加、权限分配等功能，基本形成一个数据库[27]。数据库建立的常用工具有Excel、SPSS、EpiData、Access、非商业化EDC（ResMan、REDCap）、商业化EDC等，研究者可根据研究内容和自身情况选择合适的工具[10, 26]。
1.7 标准操作规程制作
标准操作规程（standard operating procedure，SOP）是指为保障临床研究实施的标准化和同质化而制定的全面且详细的书面操作说明[22, 28]。SOP与研究方案有所不同，它是对研究实施过程中任务分工的安排和每一个操作步骤的详细说明，具有可操作性强的特点[28]。IIR的管理在全国都刚起步，目前尚没有SOP制作的指南[6]。笔者认为IIR的SOP至少应包括研究执行阶段的内容，即知情同意、数据采集、数据录入、数据核查、数据锁定和数据归档，因为这些内容涉及到了临床研究最重要的“数据管理”[28]。对于多研究者和多中心参与的临床研究，由于大多数研究者并不知道研究的意义和操作步骤，SOP的制作更是必不可少。一个大型的IIR，详尽细致的SOP可能达上百页，一般作为参考资料使用。在实际操作过程中，制作一些简明扼要的SOP（比如一页纸的入组SOP、干预SOP或质控SOP）也是非常重要的，这能使研究者快速了解研究步骤和相关的要求。制作SOP可能很难一步到位，为避免影响研究进度，可在研究开展过程中逐渐完善[22]。
1.8 研究者培训
研究者培训是在患者正式入组前，对所有参研人员进行研究方案的介绍和研究实施SOP的培训，是确保IIR实施质量的关键[29]。研究者培训可采用线下或线上会议等多种形式。对于不同角色和不同环节的研究者，培训的时间和内容可以不一样。对于多中心IIR研究，不同中心启动的时间可能不一样，故可以对不同的中心分别培训。另外，可参照GCP规范，在培训结束后进行相应考核[29]。
2 执行阶段
2.1 知情同意
一般情况下，前瞻性IIR均应获得患者知情同意才能开始入组。少数情况下，比如基于大样本人群的观察性研究或者生物样本研究，也可以在伦理审查阶段申请“知情同意豁免”或者采用“事先知情同意预授权”[30]。回顾性IIR通常不需要知情同意，因为获得知情同意不现实或不可能，但需要在伦理审查阶段申请“知情同意豁免”[10, 31]。知情同意书需要在伦理审查时进行提交，由伦理委员会审查其规范性、完整性和语言通俗性[32]。在实施知情同意的过程中，需要注意以下几点：在患者入组前进行，研究者要充分告知，患者需充分理解，签名者的身份需合法，研究者和受试者的签字需完整和准确，给患者一份副本[33]。知情同意书多采用纸质版的形式，但目前电子版和电话知情同意日益受到欢迎[34]。电子知情同意具有方便、高效等优点，在国外已有相应的法规来支持其应用。但在国内，电子知情同意的应用还处于初级阶段，目前尚缺乏相应的法规[34-35]。
2.2 数据采集
数据采集是指将患者的数据写入纸质版CRF或EDC系统的过程[36]。IIR的数据一般可分为PRO数据（比如患者自评症状量表）和传统临床数据（比如手术病理信息、影像资料、检验数据等）两类。PRO数据应让患者自己进行填写，如果患者填写有困难，可考虑由研究者或者患者代理人进行辅助。传统临床数据可通过人工录入、自动导入等方式进行采集[37]。由于数据采集的及时性、完整性和准确性直接关系到临床研究的成败，故对于不可补救的数据，比如患者在某个特定时间点的症状数据，尤其需要重点关注。相对于纸质版CRF数据采集，EDC系统具有方便、无需二次数据录入、可进行过程质控和实时在线质控等优点，近年来日益受到研究者的欢迎。但是EDC系统前期设计相对复杂，且多需要收费，故研究者应根据研究类型和自身情况，选择合适的数据采集方式[36]。另外，对于随机、盲法IIR，数据采集过程中还需注意分组隐匿和盲法操作。
2.3 数据录入
对于采用纸质版CRF的IIR，往往需要在数据采集完成后，将数据录入数据库。对于采用EDC系统的IIR，在采集数据时，也同时录入至EDC系统[38]。为保证数据录入准确性，可采取双录入的形式[39]。对于不可补救或会增加额外工作量的数据，比如患者的实时症状、年收入等电子病历系统一般不记录的数据，需要及时进行采集和录入。而对于客观长期存在的数据，比如电子病历系统中的临床数据，可行延迟补录。
2.4 数据核查
数据核查的主要目的是检查数据的完整性、准确性和有效性[22, 40]，它不仅包括原始数据核查，还包括违背方案核查、随机化核查、盲态核查和数据录入核查等。IIR的数据核查可参考临床试验数据管理指南[22]：对于关键性指标，应100%核查；而非关键性指标，可采取随机抽查10%的病例；可接受的错误率为：数值型数据≤0.2%，文本型数据≤0.5%；若大于此标准，需进行100%核查。鉴于目前IIR的数据采集方式复杂，其数据核查方式也可以灵活多样，如可采取双录入核查+随机抽查、单录入+校对核查+随机抽查、自动扫描录入+校对核查+随机抽查等方式[41]。既往的临床试验多采用纸质版CRF和双录入核查的方式，但该方式费时费力。鉴于目前EDC的应用日渐增多，且EDC可采用预先设定时间窗、范围、逻辑等形式在数据录入时就进行过程质控，可能采用单录入+校对核查+随机抽查的方式更优。但具体哪种方式更优，这可能需要高质量的研究来明确。另外，所有数据录入完毕后，还应将数据导出做简单的描述性统计，进行针对专业知识、逻辑性错误和异常值的核查[41]。
2.5 数据锁定
数据锁定是为防止对数据库内容进行随意修改，而解除所有研究者的数据库编辑权限的过程[22]。锁定后的数据可导出进行最终分析和用于归档[41-42]，去掉患者身份标志的数据集可用于数据共享[43]。临床研究通常数据量巨大，即使经过仔细的数据核查后，也很难保证100%准确。故在数据库锁定后，若发现有数据错误，研究者可对CRF表格进行修改，数据库也可进行解锁修改和再锁定[42]。但数据更改的过程和原因应详细记录。另外，对于长期队列或需长期随访的数据库，可采用相应的CRF表单保持开放或定期解锁和再锁定数据库的形式。
2.6 数据归档
IIR的数据归档是指将所有研究相关的纸质文件（如知情同意书、CRF、 SOP等）和电子文件（如eCRF、核查轨迹、锁定后的数据库等）进行整理，并存储在安全的地方（如防火带锁的文件柜和机构服务器）的过程[42]。其目的是确保IIR数据的真实和可溯源。机构监管部门或政府管理部门，可按照相关规定，随时查阅归档资料。按照最新规定[1]：自IIR研究结束之日起，数据档案的保存时间需≥10年。
3 总结
本文按照时间顺序，简要总结了前瞻性IIR开展的14个步骤和注意事项。但对于每个步骤的定义，可能也不完全准确，有的定义可能尚需要进一步探讨。鉴于篇幅有限和IIR的复杂性，本文没有面面俱到，也未能深入阐述某一方面的内容。比如对于大型、企业资助或者药物方面的IIR，可能还需要签订较多合同和设立数据安全和监查委员会等。另外，笔者主要从事非药物方面的IIR，故对于药物方面的IIR，可能也有一些遗漏之处。最后，目前国家已启动建设一批临床研究国家级质量评价和促进中心，后续必将会有更多的技术指南和标准规范出台，故本文所述内容还需要不断地进行修正和完善。
利益冲突：无。
作者贡献：戴维负责论文撰写；魏星、王雅琴、刘杨珺、廖佳、谢少华、胡彬、余鸿凡、蒲杨、徐玮、赵宇倩、刘芳、刘晓琴、庄翔、沈碧玉、万绍平负责论文修改和论文审阅；李强、石丘玲参与选题，并负责对文章的知识性内容作批评性审阅。
