手术是治疗可切除食管癌的首选方案，但是在局部晚期食管癌中，单纯手术治疗效果并不理想，因此以手术为主的综合治疗是最佳方案。其中局部晚期可切除食管癌新辅助治疗已成为一种标准治疗手段，新辅助治疗包括新辅助化疗、放化疗、免疫治疗、靶向治疗等。随着免疫治疗在晚期食管癌的一线、二线治疗中都取得显著的疗效以及可接受的毒性，新辅助免疫治疗成为当下局部晚期可切除食管癌的研究热点。本文就新辅助免疫治疗在局部晚期可切除食管癌的最新研究进展以及存在的一些局限性进行阐述。
引用本文： 黄俊俊, 孙久贺, 张士法, 刘洪锋, 宋儒, 王谦, 陈立基, 蔡海波. 局部晚期可切除食管癌新辅助免疫治疗进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(7): 1058-1065. doi: 10.7507/1007-4848.202211040 复制
食管癌已经成为威胁全球居民生命健康的主要恶性肿瘤之一。2020年全球癌症数据显示，食管癌新增病例数约60.4万，发病率位居第7；同时约有54.4万人死于食管癌，总死亡率排第6位[1]。食管癌也是我国发病率较高且预后较差的恶性肿瘤之一，2003—2015年我国食管癌发病率平均每3年增加2.9%，5年生存率虽有一定程度提高，但仍不足40%[2]。在食管癌高发病率的中国，大约90%的食管癌是食管鳞癌[3]。早期食管癌由于临床症状不明显，因此确诊时病情往往已经进展。近年来，食管癌治疗手段越来越丰富，由单纯手术开始往以手术为主的综合治疗方向转变。其中在局部晚期可切除食管癌的治疗中，新辅助治疗成为一种主要的治疗手段。新辅助治疗是对可切除的局部晚期食管癌术前给予相关治疗，目的是在术前缩小肿瘤大小、范围或者降低肿瘤分期，从而使手术更容易成功，并且降低术后肿瘤复发、转移的概率[4-5]。目前局部晚期食管癌的治疗，西方国家和中国以新辅助放化疗为主，日本以新辅助化疗（nCT）为主。
2012年CROSS研究[6]首次报道后，新辅助同步放化疗成为局部晚期可切除食管/食管胃结合部癌的全球标准。根据该研究10年后的随访数据表明局部晚期可切除食管癌或胃食管交界性癌患者接受术前放化疗的总体生存获益持续至少10年，但10年后约有40%的患者发生远处转移[7]。此外日本的JCOG9907研究[8]结果也在2012年发表，证实了局部晚期可切除食管癌术前nCT的生存获益要优于术后相同化疗方案，因此nCT在日本成为局部晚期可切除食管癌的一种标准治疗。国内具有突破性进展的研究是由中山大学肿瘤医院傅剑华教授牵头的NEOCRTEC5010研究[9]，该研究结果显示新辅助放化疗在局部晚期可切除食管鳞癌中有显著的生存获益。
虽然nCT/新辅助放化疗给局部晚期可切除食管癌患者带来很大的生存获益，但也有研究[10-11]发现该治疗方案有不可忽视的不良反应。另外，Kumagai等[12]的Meta分析纳入23项研究，结果发现新辅助放化疗增加了围手术期并发症的发生率和死亡率。
最近几年，随着免疫治疗为多种肿瘤患者提供更多选择[13-14]，其中尤其以程序性死亡受体1（PD-1）取得重大突破，因此免疫治疗在食管癌中的研究也逐步开展。
1 免疫治疗的分子学基础
1.1 CD28/CTLA-4
CD28对T细胞提供激活信号，促进T细胞增值；而CTLA-4对T细胞提供抑制信号，使T细胞表达下降；并且二者能够通过竞争性抑制对方的效应[15]。因此CD28/CTLA-4对于机体抗肿瘤免疫具有重要的作用，二者可以通过调节T细胞的重要靶点参与肿瘤免疫。但是由于CD28亲和力较低，目前仍然无法制备有效的可溶性CD28蛋白以阻断其共刺激信号[16]；因此与CD28蛋白相比，可溶性抗CTLA-4单抗更具有优势。以伊匹木单抗（ipilimumab）为代表的抗CTLA-4单抗在针对转移性黑色素瘤Ⅱ期临床研究中也取得了较好的效果，能够作为单药使用参与黑色素瘤的治疗[17]。
1.2 程序性死亡受体1/配体1
PD-1是T细胞介导免疫反应中的重要抑制性免疫检查点，肿瘤细胞通过表达程序性死亡受体配体1（PD-L1），与肿瘤浸润淋巴细胞的PD-1结合，诱导淋巴细胞的凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终造成肿瘤发生免疫逃逸[18]。随着 PD-1 抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌及肾癌等肿瘤的免疫治疗中相继取得突破性进展，针对食管癌的研究也逐渐展开，并初显成效[19]。而且PD-L1在食管鳞癌中表达丰富，这可能会增加这些患者在免疫抑制后对肿瘤消除的敏感性[20]。
目前PD-1/PD-L1抑制剂已经在晚期食管癌的治疗中显示出良好的疗效。以ATTRACTION-03研究、Keynote-181研究、ESCORT研究、RATIONALE-302研究等[21-24]为代表的研究结果显示，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等免疫单药治疗作为晚期/转移性食管癌的二线治疗方案，均使患者获益显著提升。随后更多的研究陆续进展，以KEYNOTE-590研究[25]、ESCORT-1st研究[26]、ORIENT-15研究[27]、CheckMate-648研究[28]、JUPITER-06研究[29]等为代表的研究显示，相对于单纯化疗，免疫治疗联合化疗在晚期/转移性食管癌的一线治疗中，患者的生存获益明显，且未增加不良反应发生率。
2 局部晚期可切除食管癌的新辅助化疗联合免疫治疗
2.1 新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗
在一项多中心的Ⅱ期试验[30]中，进行2周期的nCT联合卡瑞利珠单抗治疗局部晚期可切除食管鳞癌，共55例分期为T1b～4a、N2～3的患者完成2周期的治疗，其中51例进行手术。结果显示，病理学完全缓解（pCR）率为39.2%，且98.0%的手术患者实现R0切除，3级以上不良反应的发生率为56.7%。
另外一项nCT联合卡瑞利珠单抗治疗局部晚期可切除食管鳞癌的研究[31]中，共纳入23例Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌患者，20例患者接受手术治疗，结果显示：所有患者均达到R0切除，pCR率为25.0%，病理学显著缓解（MPR）率为50%，严重（3～4级）不良反应发生率为47.8%。
2021年ASCO年会上公布了NICE研究[32]的中期结果，该研究评估了nCT联合卡瑞利珠单抗在局部晚期胸段食管鳞癌治疗的疗效。该研究计划纳入60例分期为T1b～4a，N2～3的胸部食管鳞癌患者，其中55例患者完成了2周期的NICE方案，47例患者最终完成手术。所有接受根治性手术切除的患者均达到R0切除，有20例（42.5%）患者病理显示为pCR，5例患者原发肿瘤达到完全病理缓解，仅在淋巴结中有不同程度的残留。在完成2周期NICE方案的55例患者中，3～5级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为53.3%，导致停药的TRAEs率为6.7%。常见的3～5级不良事件包括淋巴细胞减少（50%）、血小板减少（10%）、肺炎（5%）和甲状腺功能障碍（3.3%）。目前该研究取得了令人满意的结果，将会进行更进一步的Ⅲ期试验来证实生存改善。
此外还有一些nCT联合卡瑞利珠单抗治疗局部晚期可切除食管鳞癌的研究[33-34]也取得了比较满意的结果，pCR率均高于30%，R0切除率都达到90%以上。因此nCT联合卡瑞利珠单抗在局部晚期可切除食管癌的治疗中表现出显著的疗效和较好的安全性。
2.2 新辅助化疗联合帕博丽珠单抗
在一项nCT联合帕博丽珠单抗治疗局部晚期可切除食管鳞癌的研究[35]中，共18例Ⅱ～Ⅳ A期患者完成3周期治疗，其中13例完成手术，结果显示：pCR率为46.2%，MPR率为69.2%，其中27.8%患者发生3～4级TRAEs。治疗前后标本CD68+巨噬细胞计数的变化与残存肿瘤呈弱相关（r=0.71，P=0.07），术后Foxp3+T细胞/CD4+T细胞比值与残存肿瘤呈正相关（r=0.84，P=0.03）。
此外，2021年ESMO报道了一项nCT联合帕博丽珠单抗治疗局部晚期可切除（Ⅲ期）食管鳞癌患者的研究，中期结果[36]证实，手术患者R0切除率为100.0%，pCR率为41.4%，MPR率为72.4%，客观缓解率（ORR）为96.6%，并且没有发生4级以上的相关不良反应。
因此，局部晚期可切除食管鳞癌的nCT联合帕博丽珠单抗治疗有着良好的效益，并且与肿瘤微环境的高病理应答和免疫效应相关；而且具有可接受的不良反应。
2.3 新辅助化疗联合特瑞普利单抗
He等[37]的研究纳入20例局部晚期可切除食管鳞癌患者，术前进行2周期的nCT联合特瑞普利单抗治疗，最终共有16例患者接受手术治疗。结果显示：R0切除率为87.5%，有18.8%的患者达到pCR，MPR率为43.8%。
此外，ESONICT-2研究[38]指出，入组20例局部晚期食管鳞癌患者术前使用2周期的nCT联合特瑞普利单抗治疗后，共有12例患者完成手术，pCR率为16.7%，MPR率为41.7%，并且没有患者因治疗相关不良反应推迟手术，也没有与治疗或手术相关的死亡病例。
基于以上研究，nCT联合特瑞普利单抗治疗局部晚期食管鳞癌是安全且有效的。
2.4 新辅助化疗联合替雷利珠单抗
在一项Ⅱ期试验[39]中，共有45例局部晚期可切除食管鳞癌患者纳入研究，在接受3周期的nCT联合替雷利珠单抗治疗后，36例患者完成了手术。结果显示，80.5%的手术患者达到R0切除，pCR率与MPR率分别为50.0%和72.0%。安全性方面，45例患者共有42.2%发生3～4级不良反应，其中22%的患者发生免疫相关不良反应；36例手术患者中，77.8%出现术后并发症。因此，nCT联合替雷利珠单抗有着较好的抗肿瘤活性以及可接受的耐受性。
2.5 新辅助化疗联合信迪利单抗
SIN-ICE研究[40]纳入了23例局部晚期可切除食管鳞癌患者，在使用3周期的nCT联合信迪利单抗治疗后，17例患者完成手术，R0切除率为94.1%（16/17）；pCR率与MPR率分别为35.3%和52.9%；≥3级治疗相关不良反应发生率为30.4%。
ESONICT-1研究[41]纳入了30例局部晚期食管鳞癌患者，均完成了2周期的nCT联合信迪利单抗治疗，23例患者行手术治疗，原发肿瘤的pCR率为21.7%，MPR率为52.2%，无治疗或手术相关死亡病例。
因此，nCT联合信迪利单抗治疗局部晚期食管鳞癌有效且安全性较高，相关研究还在进行，之后将会纳入更多的的数据进行分析。
2.6 新辅助化疗联合纳武利尤单抗
FRONTiER[42]是一项多队列Ⅰ期研究，旨在评估nCT联合纳武利尤单抗在局部晚期食管癌的安全性和有效性。FRONTiER包括4个试验队列，分别为A队列：纳武利尤单抗+顺铂和5-氟尿嘧啶（CF）；B队列：提前一次的纳武利尤单抗+A队列；C队列：纳武利尤单抗+多西他赛和CF；D队列：提前一次的纳武利尤单抗+C队列。2021年公布了A、B队列的短期结果[43]，共纳入13例患者（A队列，n=6；B队列，n=7），所有患者均完成2周期化疗联合纳武利尤单抗+手术治疗，最常见的3级不良反应包括nCT期间出现的6例中性粒细胞减少、1例肺部感染、1例高血糖、1例胸腔积液、1例右颈部感染以及1例术后吻合口瘘，未出现4级及以上不良反应。12例患者达到R0切除（12/13，92.3%），B队列有1例患者为R2切除。A队列2例患者术后病理显示为pCR（2/6，33.33%）。2022年又公布了C、D队列的短期结果[44]，共有12例患者被纳入C（n=6）、D（n=6）队列，所有患者均完成3周期的nCT联合纳武利尤单抗+手术治疗，出现的3级不良反应包括nCT期间的中性粒细胞减少（n=1）、白细胞减少（n=7）、厌食（n=3）、低钠血症（n=2）、发热性中性粒细胞减少（n=1）、恶心（n=1）和淋巴细胞减少（n=1）以及术后出现的肺部感染（n=2）、腹膜感染（n=1）、贫血（n=1）、淋巴瘘（n=1）、迷走神经反射（n=1）、呼吸困难（n=1）、皮疹（n=1）、术后脓毒性休克（n=1）、胸腔积液（n=1）和肠壁囊样积气症（n=1）。12例患者中，共有11例（91.7%）患者实现R0切除；C队列的1例（16.7%）患者和D队列的3例（50.0%）患者术后病理显示为pCR。因此，nCT联合纳武利尤单抗治疗局部晚期食管鳞癌患者后行手术治疗有较好的耐受性以及较高的安全性。以上局部晚期食管癌的nCT联合免疫治疗相关研究见表1。
表1
新辅助化疗联合免疫治疗相关研究（%）
2.7 新辅助化疗联合免疫治疗对比新辅助化疗/放化疗
Jing等[45]选取47对（94例）局部晚期食管鳞癌患者，分别使用新辅助免疫治疗联合化疗（nCT+ICIs组）和nCT（nCT组）。与nCT组相比，nCT+ICIs组的肿瘤消退分级（TRG）0级（21.7% vs. 4.5%，P=0.016）和pCR率（17.0% vs. 2.1%，P=0.035）都明显较高。nCT+ICIs组局部复发率为6.4%，显著低于nCT组的21.3% （P=0.036），而远处转移无明显差异；两组的不良反应发生率也没有显著区别。因此与单纯化疗相比，新辅助免疫治疗联合化疗疗效更好、安全性更高。
Xiao等[46]回顾性选取149例局部晚期可切除食管癌患者（Ⅱ～Ⅳ期），55例接受新辅助免疫治疗联合化疗（NACI组），94例患者接受新辅助放化疗（NACR组），结果显示：NACI组与NACR组的pCR率分别为30.9% vs. 51.1%（P=0.026），且两组的1年总生存（OS）率差异无统计学意义，但是NACI组的肺炎发生率较低（P=0.034）。该研究结果并不理想，新辅助免疫治疗联合化疗相比于新辅助放化疗并没有展示出更好的生存获益，这可能与NACI组没有进行放疗有很大关系，但是NACI组被证实有较高的安全性。
3 局部晚期可切除食管癌的新辅助放疗联合免疫治疗
Zhang等[47]招募了20例局部晚期食管鳞癌患者，患者接受60 Gy的放疗（2.0 Gy/次，5次/周）+卡瑞利珠单抗（每2周200 mg），从放疗开始，持续32周（即16个周期），1例患者治疗期间在膀胱发现肿瘤而排除。19例纳入分析的患者中，18例患者完成放疗，13例患者完成了完整周期的帕博丽珠单抗治疗。结果显示，14例患者观察到客观缓解，其中2例完全缓解，12例部分缓解；中位随访时间为31.0个月，中位OS和无进展生存（PFS）分别为16.7个月和11.7个月；24个月的OS率和PFS率分别为31.6%和35.5%。所有患者都出现不同程度TRAEs，但大多数为1～2级，未出现5级事件。17例（89%）患者观察到免疫相关性皮肤毛细血管瘤［ 1级15例（79%），2级2例（10%）］。发生淋巴细胞减少、食管炎、喉炎和白细胞减少等3级和4级放疗相关不良事件，但均未因不良反应而终止放疗。这些结果表明，新辅助放疗联合帕博丽珠单抗并未增加放疗相关毒性，且比放化疗的毒性反应轻。
4 局部晚期可切除食管癌的新辅助放化疗联合免疫治疗
4.1 新辅助放化疗联合帕博丽珠单抗
PALACE-1研究[48]纳入20例可切除的食管鳞癌患者，术前接受新辅助放化疗联合帕博利珠单抗治疗，共有13例患者（13/20，65.0%）出现3级以上不良反应事件，最常见的3级以上不良反应事件为淋巴细胞减少（12/13，92%）；共有18例患者接受手术治疗，R0切除率为94.0%，pCR率为55.6%（10/18），MPR率为89%。在术后中位随访6.6（2.2～12.3）个月后，所有行根治性手术切除的患者均无复发。
Hong等[49]的研究共纳入28例局部晚期可切除食管鳞癌患者，术前进行新辅放化疗联合帕博丽珠单抗治疗，最终26例患者完成手术，手术患者原发肿瘤的pCR率达到46.1%。经过治疗的患者6个月和12个月OS率分别为89.3%和82.1%。同时与非pCR组相比，pCR组PFS有更好的趋势（HR=0.33，P=0.1），更进一步的Ⅲ期临床试验正在进行。
新辅助放化疗联合帕博丽珠单抗在食管腺癌/食管胃交界性腺癌的可行性与安全性也在一项Ⅱ期试验[50]中被证实。该试验入组40例患者，所有患者均进行新辅助放化疗联合帕博丽珠单抗治疗，术后再行帕博丽珠单抗辅助治疗1年。结果显示，放化疗的耐受性较好，3～4级不良反应包括肺炎（13.0%）、吻合口瘘（13.0%）、感染（35.0%），未出现与帕博丽珠单抗治疗相关的严重不良反应。迄今为止，在31例可评估患者中，MPR率为50.0%，MPR患者的1年无病生存率为100.0%，无MPR患者的为31.8%，差异有统计学意义（P=0.002）。该研究初步结果良好，在局部晚期食管腺癌患者术前放化疗中加入帕博丽珠单抗是安全的，且有较高的MPR率。
4.2 新辅助放化疗联合阿替利珠单抗
荷兰研究者在CROSS研究的基础上设计了PERFECT研究[51]，该研究纳入40例可切除食管腺癌术前使用新辅助放化疗联合阿替利珠单抗，最终33例患者继续行手术治疗。结果显示：33例患者行手术治疗后，R0切除率为100.0%，有10例（10/33，30.3%）患者达到pCR。在完成中位随访时间为24个月的中期随访后，患者的中位OS为29.7个月，2年OS率为92%；中位PFS为19.4个月，2年PFS率为85%。安全性方面，51%患者发生3～4级不良反应事件，最常见的为肺炎和吻合口瘘。因此新辅助放化疗联合阿替利珠单抗在局部晚期可切除食管腺癌的治疗中有显著的疗效以及可接受的不良反应。
4.3 新辅助放化疗联合特瑞普利单抗
2022年ASCO年会上提出了一项Ⅱ期单臂试验[52]，评估新辅助放化疗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期食管鳞癌的疗效。在13例接受手术的患者中，pCR率为54.0%，7例（54.0%）患者发生3～4级治TRAEs。因此新辅助放化疗联合特瑞普利单抗在局部晚期食管鳞癌的治疗中有着较为显著的疗效并且有可接受的毒性，还需更进一步的试验证实。
SCALE-1试验[53]也初步证实新辅助放化疗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期可切除食管鳞癌的安全性及近期疗效。该研究纳入23例患者，所有患者均完成新辅助放疗，有2例因为毒性未接受第2周期治疗或者接受第2周期治疗的剂量减半。最终20例患者行手术根治性治疗，pCR率为55.0%，MPR率为80.0%。安全性方面，出现3级或以上不良反应事件包括：白细胞减少（n=21）、中性粒细胞减少（n=21）、厌食（n=19）和恶心（n=18）。因此，对局部晚期可切除食管鳞癌，新辅助放化疗联合特瑞普利单抗治疗有效且可行。
4.4 新辅助放化疗联合纳武利尤单抗
Joseph等[54]共纳入了16例Ⅱ期或Ⅲ期食管癌/食管胃结合部癌患者，先给予2周期的纳武利尤单抗治疗后，行标准放化疗治疗。目前，共有10例腺癌患者完成手术，pCR率为40.0%。该方案的安全性也较好，包括1例3级类固醇反应性皮炎和1例3级肝炎，未出现相关不良反应导致手术延迟或增加手术死亡率。该试验当下取得阶段性成功，证明新辅助放化疗联合纳武利尤单抗的有效性。该试验还在更进一步研究中。
4.5 新辅助放化疗联合度伐利尤单抗
基于GALGB80803试验[55]的积极结果，研究者又将度伐利尤单抗加入试验方案。该研究[56]共纳入36例患者，其中25例胃食管交界性腺癌，11例食管腺癌，所有患者都行新辅助放化疗联合度伐利尤单抗治疗。截至数据公布，有2例患者发生转移，9例患者仍在进行术前治疗，25例患者完成手术。6例（24%）完成手术切除患者达到pCR，患者术后住院中位时间为8 d，吻合口瘘发生率为12%。严重（≥3级）不良反应发生率分别为：中性粒细胞减少（22.0%）、腹泻（6.0%）以及呕吐（6.0%）；未发现严重的免疫相关不良反应。因此，局部晚期食管腺癌的新辅助放化疗联合度伐利尤单抗单抗可行，pCR与接近pCR的结果是令人鼓舞的，与GALGB80803试验结果相比有优势。以上局部晚期食管癌的新辅助放化疗联合免疫治疗相关研究见表2。
表2
新辅助放化疗联合免疫治疗相关研究结果（%）
5 总结
局部晚期可切除食管癌的首选治疗方式为以手术为主的综合性治疗，目前西方国家与中国主要的治疗方式为新辅助放化疗联合手术治疗，日本为nCT联合手术治疗，因此新辅助治疗是局部晚期食管癌的一种标准治疗模式。由于nCT/放化疗都有不可忽视的不良反应，同时免疫治疗在晚期食管癌治疗中取得显著的疗效和较高的安全性。因此针对局部晚期可切除食管癌的新辅助免疫治疗进入研究者们的视线，由此大量研究陆续开展并取得一定成绩。根据新辅助免疫治疗的Ⅰ/Ⅱ期试验结果的发表，新辅助免疫治疗在局部晚期食管癌中有显著的疗效以及较高的安全性，使得局部晚期食管癌的治疗迈向了新台阶。
但是同时新辅助免疫治疗也有许多问题等待解决。第一、经过新辅助免疫治疗并且行手术根治性切除的患者术后是否还需要继续免疫治疗维持，如果需要，则要维持多久。第二、免疫治疗与放化疗的顺序对治疗效果是否有影响。第三、术前需要几个周期的新辅助免疫治疗能达到最佳效果。第四、哪些人群更适合新辅助免疫治疗，是否能找到较为可靠的免疫相关生物标志物来筛选出适应人群。第五、如何更好地评估免疫治疗的疗效，需要找到更多免疫学、影像学、生物学的评价方法。这些问题也是下一步研究的方向，为我们提供了大量的试验设计思路。目前的研究还处于初步阶段，存在样本量小、样本高度集中（单中心）并且随访时间短等问题，需要进一步开展多中心、大样本的临床试验。随着多学科水平的进步以及更多高质量临床试验的开展，新辅助免疫治疗在局部晚期食管癌的治疗中一定会迈向更高的高度。
利益冲突：无。
作者贡献：黄俊俊负责文章撰写、筛选相关文献资料；孙久贺、张士法、刘洪锋、宋儒、王谦、陈立基收集文献相关资料；蔡海波负责设计主题，校审文章。
食管癌已经成为威胁全球居民生命健康的主要恶性肿瘤之一。2020年全球癌症数据显示，食管癌新增病例数约60.4万，发病率位居第7；同时约有54.4万人死于食管癌，总死亡率排第6位[1]。食管癌也是我国发病率较高且预后较差的恶性肿瘤之一，2003—2015年我国食管癌发病率平均每3年增加2.9%，5年生存率虽有一定程度提高，但仍不足40%[2]。在食管癌高发病率的中国，大约90%的食管癌是食管鳞癌[3]。早期食管癌由于临床症状不明显，因此确诊时病情往往已经进展。近年来，食管癌治疗手段越来越丰富，由单纯手术开始往以手术为主的综合治疗方向转变。其中在局部晚期可切除食管癌的治疗中，新辅助治疗成为一种主要的治疗手段。新辅助治疗是对可切除的局部晚期食管癌术前给予相关治疗，目的是在术前缩小肿瘤大小、范围或者降低肿瘤分期，从而使手术更容易成功，并且降低术后肿瘤复发、转移的概率[4-5]。目前局部晚期食管癌的治疗，西方国家和中国以新辅助放化疗为主，日本以新辅助化疗（nCT）为主。
2012年CROSS研究[6]首次报道后，新辅助同步放化疗成为局部晚期可切除食管/食管胃结合部癌的全球标准。根据该研究10年后的随访数据表明局部晚期可切除食管癌或胃食管交界性癌患者接受术前放化疗的总体生存获益持续至少10年，但10年后约有40%的患者发生远处转移[7]。此外日本的JCOG9907研究[8]结果也在2012年发表，证实了局部晚期可切除食管癌术前nCT的生存获益要优于术后相同化疗方案，因此nCT在日本成为局部晚期可切除食管癌的一种标准治疗。国内具有突破性进展的研究是由中山大学肿瘤医院傅剑华教授牵头的NEOCRTEC5010研究[9]，该研究结果显示新辅助放化疗在局部晚期可切除食管鳞癌中有显著的生存获益。
虽然nCT/新辅助放化疗给局部晚期可切除食管癌患者带来很大的生存获益，但也有研究[10-11]发现该治疗方案有不可忽视的不良反应。另外，Kumagai等[12]的Meta分析纳入23项研究，结果发现新辅助放化疗增加了围手术期并发症的发生率和死亡率。
最近几年，随着免疫治疗为多种肿瘤患者提供更多选择[13-14]，其中尤其以程序性死亡受体1（PD-1）取得重大突破，因此免疫治疗在食管癌中的研究也逐步开展。
1 免疫治疗的分子学基础
1.1 CD28/CTLA-4
CD28对T细胞提供激活信号，促进T细胞增值；而CTLA-4对T细胞提供抑制信号，使T细胞表达下降；并且二者能够通过竞争性抑制对方的效应[15]。因此CD28/CTLA-4对于机体抗肿瘤免疫具有重要的作用，二者可以通过调节T细胞的重要靶点参与肿瘤免疫。但是由于CD28亲和力较低，目前仍然无法制备有效的可溶性CD28蛋白以阻断其共刺激信号[16]；因此与CD28蛋白相比，可溶性抗CTLA-4单抗更具有优势。以伊匹木单抗（ipilimumab）为代表的抗CTLA-4单抗在针对转移性黑色素瘤Ⅱ期临床研究中也取得了较好的效果，能够作为单药使用参与黑色素瘤的治疗[17]。
1.2 程序性死亡受体1/配体1
PD-1是T细胞介导免疫反应中的重要抑制性免疫检查点，肿瘤细胞通过表达程序性死亡受体配体1（PD-L1），与肿瘤浸润淋巴细胞的PD-1结合，诱导淋巴细胞的凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终造成肿瘤发生免疫逃逸[18]。随着 PD-1 抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌及肾癌等肿瘤的免疫治疗中相继取得突破性进展，针对食管癌的研究也逐渐展开，并初显成效[19]。而且PD-L1在食管鳞癌中表达丰富，这可能会增加这些患者在免疫抑制后对肿瘤消除的敏感性[20]。
目前PD-1/PD-L1抑制剂已经在晚期食管癌的治疗中显示出良好的疗效。以ATTRACTION-03研究、Keynote-181研究、ESCORT研究、RATIONALE-302研究等[21-24]为代表的研究结果显示，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等免疫单药治疗作为晚期/转移性食管癌的二线治疗方案，均使患者获益显著提升。随后更多的研究陆续进展，以KEYNOTE-590研究[25]、ESCORT-1st研究[26]、ORIENT-15研究[27]、CheckMate-648研究[28]、JUPITER-06研究[29]等为代表的研究显示，相对于单纯化疗，免疫治疗联合化疗在晚期/转移性食管癌的一线治疗中，患者的生存获益明显，且未增加不良反应发生率。
2 局部晚期可切除食管癌的新辅助化疗联合免疫治疗
2.1 新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗
在一项多中心的Ⅱ期试验[30]中，进行2周期的nCT联合卡瑞利珠单抗治疗局部晚期可切除食管鳞癌，共55例分期为T1b～4a、N2～3的患者完成2周期的治疗，其中51例进行手术。结果显示，病理学完全缓解（pCR）率为39.2%，且98.0%的手术患者实现R0切除，3级以上不良反应的发生率为56.7%。
另外一项nCT联合卡瑞利珠单抗治疗局部晚期可切除食管鳞癌的研究[31]中，共纳入23例Ⅱ/Ⅲ期食管鳞癌患者，20例患者接受手术治疗，结果显示：所有患者均达到R0切除，pCR率为25.0%，病理学显著缓解（MPR）率为50%，严重（3～4级）不良反应发生率为47.8%。
2021年ASCO年会上公布了NICE研究[32]的中期结果，该研究评估了nCT联合卡瑞利珠单抗在局部晚期胸段食管鳞癌治疗的疗效。该研究计划纳入60例分期为T1b～4a，N2～3的胸部食管鳞癌患者，其中55例患者完成了2周期的NICE方案，47例患者最终完成手术。所有接受根治性手术切除的患者均达到R0切除，有20例（42.5%）患者病理显示为pCR，5例患者原发肿瘤达到完全病理缓解，仅在淋巴结中有不同程度的残留。在完成2周期NICE方案的55例患者中，3～5级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为53.3%，导致停药的TRAEs率为6.7%。常见的3～5级不良事件包括淋巴细胞减少（50%）、血小板减少（10%）、肺炎（5%）和甲状腺功能障碍（3.3%）。目前该研究取得了令人满意的结果，将会进行更进一步的Ⅲ期试验来证实生存改善。
此外还有一些nCT联合卡瑞利珠单抗治疗局部晚期可切除食管鳞癌的研究[33-34]也取得了比较满意的结果，pCR率均高于30%，R0切除率都达到90%以上。因此nCT联合卡瑞利珠单抗在局部晚期可切除食管癌的治疗中表现出显著的疗效和较好的安全性。
2.2 新辅助化疗联合帕博丽珠单抗
在一项nCT联合帕博丽珠单抗治疗局部晚期可切除食管鳞癌的研究[35]中，共18例Ⅱ～Ⅳ A期患者完成3周期治疗，其中13例完成手术，结果显示：pCR率为46.2%，MPR率为69.2%，其中27.8%患者发生3～4级TRAEs。治疗前后标本CD68+巨噬细胞计数的变化与残存肿瘤呈弱相关（r=0.71，P=0.07），术后Foxp3+T细胞/CD4+T细胞比值与残存肿瘤呈正相关（r=0.84，P=0.03）。
此外，2021年ESMO报道了一项nCT联合帕博丽珠单抗治疗局部晚期可切除（Ⅲ期）食管鳞癌患者的研究，中期结果[36]证实，手术患者R0切除率为100.0%，pCR率为41.4%，MPR率为72.4%，客观缓解率（ORR）为96.6%，并且没有发生4级以上的相关不良反应。
因此，局部晚期可切除食管鳞癌的nCT联合帕博丽珠单抗治疗有着良好的效益，并且与肿瘤微环境的高病理应答和免疫效应相关；而且具有可接受的不良反应。
2.3 新辅助化疗联合特瑞普利单抗
He等[37]的研究纳入20例局部晚期可切除食管鳞癌患者，术前进行2周期的nCT联合特瑞普利单抗治疗，最终共有16例患者接受手术治疗。结果显示：R0切除率为87.5%，有18.8%的患者达到pCR，MPR率为43.8%。
此外，ESONICT-2研究[38]指出，入组20例局部晚期食管鳞癌患者术前使用2周期的nCT联合特瑞普利单抗治疗后，共有12例患者完成手术，pCR率为16.7%，MPR率为41.7%，并且没有患者因治疗相关不良反应推迟手术，也没有与治疗或手术相关的死亡病例。
基于以上研究，nCT联合特瑞普利单抗治疗局部晚期食管鳞癌是安全且有效的。
2.4 新辅助化疗联合替雷利珠单抗
在一项Ⅱ期试验[39]中，共有45例局部晚期可切除食管鳞癌患者纳入研究，在接受3周期的nCT联合替雷利珠单抗治疗后，36例患者完成了手术。结果显示，80.5%的手术患者达到R0切除，pCR率与MPR率分别为50.0%和72.0%。安全性方面，45例患者共有42.2%发生3～4级不良反应，其中22%的患者发生免疫相关不良反应；36例手术患者中，77.8%出现术后并发症。因此，nCT联合替雷利珠单抗有着较好的抗肿瘤活性以及可接受的耐受性。
2.5 新辅助化疗联合信迪利单抗
SIN-ICE研究[40]纳入了23例局部晚期可切除食管鳞癌患者，在使用3周期的nCT联合信迪利单抗治疗后，17例患者完成手术，R0切除率为94.1%（16/17）；pCR率与MPR率分别为35.3%和52.9%；≥3级治疗相关不良反应发生率为30.4%。
ESONICT-1研究[41]纳入了30例局部晚期食管鳞癌患者，均完成了2周期的nCT联合信迪利单抗治疗，23例患者行手术治疗，原发肿瘤的pCR率为21.7%，MPR率为52.2%，无治疗或手术相关死亡病例。
因此，nCT联合信迪利单抗治疗局部晚期食管鳞癌有效且安全性较高，相关研究还在进行，之后将会纳入更多的的数据进行分析。
2.6 新辅助化疗联合纳武利尤单抗
FRONTiER[42]是一项多队列Ⅰ期研究，旨在评估nCT联合纳武利尤单抗在局部晚期食管癌的安全性和有效性。FRONTiER包括4个试验队列，分别为A队列：纳武利尤单抗+顺铂和5-氟尿嘧啶（CF）；B队列：提前一次的纳武利尤单抗+A队列；C队列：纳武利尤单抗+多西他赛和CF；D队列：提前一次的纳武利尤单抗+C队列。2021年公布了A、B队列的短期结果[43]，共纳入13例患者（A队列，n=6；B队列，n=7），所有患者均完成2周期化疗联合纳武利尤单抗+手术治疗，最常见的3级不良反应包括nCT期间出现的6例中性粒细胞减少、1例肺部感染、1例高血糖、1例胸腔积液、1例右颈部感染以及1例术后吻合口瘘，未出现4级及以上不良反应。12例患者达到R0切除（12/13，92.3%），B队列有1例患者为R2切除。A队列2例患者术后病理显示为pCR（2/6，33.33%）。2022年又公布了C、D队列的短期结果[44]，共有12例患者被纳入C（n=6）、D（n=6）队列，所有患者均完成3周期的nCT联合纳武利尤单抗+手术治疗，出现的3级不良反应包括nCT期间的中性粒细胞减少（n=1）、白细胞减少（n=7）、厌食（n=3）、低钠血症（n=2）、发热性中性粒细胞减少（n=1）、恶心（n=1）和淋巴细胞减少（n=1）以及术后出现的肺部感染（n=2）、腹膜感染（n=1）、贫血（n=1）、淋巴瘘（n=1）、迷走神经反射（n=1）、呼吸困难（n=1）、皮疹（n=1）、术后脓毒性休克（n=1）、胸腔积液（n=1）和肠壁囊样积气症（n=1）。12例患者中，共有11例（91.7%）患者实现R0切除；C队列的1例（16.7%）患者和D队列的3例（50.0%）患者术后病理显示为pCR。因此，nCT联合纳武利尤单抗治疗局部晚期食管鳞癌患者后行手术治疗有较好的耐受性以及较高的安全性。以上局部晚期食管癌的nCT联合免疫治疗相关研究见表1。
表1
新辅助化疗联合免疫治疗相关研究（%）
2.7 新辅助化疗联合免疫治疗对比新辅助化疗/放化疗
Jing等[45]选取47对（94例）局部晚期食管鳞癌患者，分别使用新辅助免疫治疗联合化疗（nCT+ICIs组）和nCT（nCT组）。与nCT组相比，nCT+ICIs组的肿瘤消退分级（TRG）0级（21.7% vs. 4.5%，P=0.016）和pCR率（17.0% vs. 2.1%，P=0.035）都明显较高。nCT+ICIs组局部复发率为6.4%，显著低于nCT组的21.3% （P=0.036），而远处转移无明显差异；两组的不良反应发生率也没有显著区别。因此与单纯化疗相比，新辅助免疫治疗联合化疗疗效更好、安全性更高。
Xiao等[46]回顾性选取149例局部晚期可切除食管癌患者（Ⅱ～Ⅳ期），55例接受新辅助免疫治疗联合化疗（NACI组），94例患者接受新辅助放化疗（NACR组），结果显示：NACI组与NACR组的pCR率分别为30.9% vs. 51.1%（P=0.026），且两组的1年总生存（OS）率差异无统计学意义，但是NACI组的肺炎发生率较低（P=0.034）。该研究结果并不理想，新辅助免疫治疗联合化疗相比于新辅助放化疗并没有展示出更好的生存获益，这可能与NACI组没有进行放疗有很大关系，但是NACI组被证实有较高的安全性。
3 局部晚期可切除食管癌的新辅助放疗联合免疫治疗
Zhang等[47]招募了20例局部晚期食管鳞癌患者，患者接受60 Gy的放疗（2.0 Gy/次，5次/周）+卡瑞利珠单抗（每2周200 mg），从放疗开始，持续32周（即16个周期），1例患者治疗期间在膀胱发现肿瘤而排除。19例纳入分析的患者中，18例患者完成放疗，13例患者完成了完整周期的帕博丽珠单抗治疗。结果显示，14例患者观察到客观缓解，其中2例完全缓解，12例部分缓解；中位随访时间为31.0个月，中位OS和无进展生存（PFS）分别为16.7个月和11.7个月；24个月的OS率和PFS率分别为31.6%和35.5%。所有患者都出现不同程度TRAEs，但大多数为1～2级，未出现5级事件。17例（89%）患者观察到免疫相关性皮肤毛细血管瘤［ 1级15例（79%），2级2例（10%）］。发生淋巴细胞减少、食管炎、喉炎和白细胞减少等3级和4级放疗相关不良事件，但均未因不良反应而终止放疗。这些结果表明，新辅助放疗联合帕博丽珠单抗并未增加放疗相关毒性，且比放化疗的毒性反应轻。
4 局部晚期可切除食管癌的新辅助放化疗联合免疫治疗
4.1 新辅助放化疗联合帕博丽珠单抗
PALACE-1研究[48]纳入20例可切除的食管鳞癌患者，术前接受新辅助放化疗联合帕博利珠单抗治疗，共有13例患者（13/20，65.0%）出现3级以上不良反应事件，最常见的3级以上不良反应事件为淋巴细胞减少（12/13，92%）；共有18例患者接受手术治疗，R0切除率为94.0%，pCR率为55.6%（10/18），MPR率为89%。在术后中位随访6.6（2.2～12.3）个月后，所有行根治性手术切除的患者均无复发。
Hong等[49]的研究共纳入28例局部晚期可切除食管鳞癌患者，术前进行新辅放化疗联合帕博丽珠单抗治疗，最终26例患者完成手术，手术患者原发肿瘤的pCR率达到46.1%。经过治疗的患者6个月和12个月OS率分别为89.3%和82.1%。同时与非pCR组相比，pCR组PFS有更好的趋势（HR=0.33，P=0.1），更进一步的Ⅲ期临床试验正在进行。
新辅助放化疗联合帕博丽珠单抗在食管腺癌/食管胃交界性腺癌的可行性与安全性也在一项Ⅱ期试验[50]中被证实。该试验入组40例患者，所有患者均进行新辅助放化疗联合帕博丽珠单抗治疗，术后再行帕博丽珠单抗辅助治疗1年。结果显示，放化疗的耐受性较好，3～4级不良反应包括肺炎（13.0%）、吻合口瘘（13.0%）、感染（35.0%），未出现与帕博丽珠单抗治疗相关的严重不良反应。迄今为止，在31例可评估患者中，MPR率为50.0%，MPR患者的1年无病生存率为100.0%，无MPR患者的为31.8%，差异有统计学意义（P=0.002）。该研究初步结果良好，在局部晚期食管腺癌患者术前放化疗中加入帕博丽珠单抗是安全的，且有较高的MPR率。
4.2 新辅助放化疗联合阿替利珠单抗
荷兰研究者在CROSS研究的基础上设计了PERFECT研究[51]，该研究纳入40例可切除食管腺癌术前使用新辅助放化疗联合阿替利珠单抗，最终33例患者继续行手术治疗。结果显示：33例患者行手术治疗后，R0切除率为100.0%，有10例（10/33，30.3%）患者达到pCR。在完成中位随访时间为24个月的中期随访后，患者的中位OS为29.7个月，2年OS率为92%；中位PFS为19.4个月，2年PFS率为85%。安全性方面，51%患者发生3～4级不良反应事件，最常见的为肺炎和吻合口瘘。因此新辅助放化疗联合阿替利珠单抗在局部晚期可切除食管腺癌的治疗中有显著的疗效以及可接受的不良反应。
4.3 新辅助放化疗联合特瑞普利单抗
2022年ASCO年会上提出了一项Ⅱ期单臂试验[52]，评估新辅助放化疗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期食管鳞癌的疗效。在13例接受手术的患者中，pCR率为54.0%，7例（54.0%）患者发生3～4级治TRAEs。因此新辅助放化疗联合特瑞普利单抗在局部晚期食管鳞癌的治疗中有着较为显著的疗效并且有可接受的毒性，还需更进一步的试验证实。
SCALE-1试验[53]也初步证实新辅助放化疗联合特瑞普利单抗治疗局部晚期可切除食管鳞癌的安全性及近期疗效。该研究纳入23例患者，所有患者均完成新辅助放疗，有2例因为毒性未接受第2周期治疗或者接受第2周期治疗的剂量减半。最终20例患者行手术根治性治疗，pCR率为55.0%，MPR率为80.0%。安全性方面，出现3级或以上不良反应事件包括：白细胞减少（n=21）、中性粒细胞减少（n=21）、厌食（n=19）和恶心（n=18）。因此，对局部晚期可切除食管鳞癌，新辅助放化疗联合特瑞普利单抗治疗有效且可行。
4.4 新辅助放化疗联合纳武利尤单抗
Joseph等[54]共纳入了16例Ⅱ期或Ⅲ期食管癌/食管胃结合部癌患者，先给予2周期的纳武利尤单抗治疗后，行标准放化疗治疗。目前，共有10例腺癌患者完成手术，pCR率为40.0%。该方案的安全性也较好，包括1例3级类固醇反应性皮炎和1例3级肝炎，未出现相关不良反应导致手术延迟或增加手术死亡率。该试验当下取得阶段性成功，证明新辅助放化疗联合纳武利尤单抗的有效性。该试验还在更进一步研究中。
4.5 新辅助放化疗联合度伐利尤单抗
基于GALGB80803试验[55]的积极结果，研究者又将度伐利尤单抗加入试验方案。该研究[56]共纳入36例患者，其中25例胃食管交界性腺癌，11例食管腺癌，所有患者都行新辅助放化疗联合度伐利尤单抗治疗。截至数据公布，有2例患者发生转移，9例患者仍在进行术前治疗，25例患者完成手术。6例（24%）完成手术切除患者达到pCR，患者术后住院中位时间为8 d，吻合口瘘发生率为12%。严重（≥3级）不良反应发生率分别为：中性粒细胞减少（22.0%）、腹泻（6.0%）以及呕吐（6.0%）；未发现严重的免疫相关不良反应。因此，局部晚期食管腺癌的新辅助放化疗联合度伐利尤单抗单抗可行，pCR与接近pCR的结果是令人鼓舞的，与GALGB80803试验结果相比有优势。以上局部晚期食管癌的新辅助放化疗联合免疫治疗相关研究见表2。
表2
新辅助放化疗联合免疫治疗相关研究结果（%）
5 总结
局部晚期可切除食管癌的首选治疗方式为以手术为主的综合性治疗，目前西方国家与中国主要的治疗方式为新辅助放化疗联合手术治疗，日本为nCT联合手术治疗，因此新辅助治疗是局部晚期食管癌的一种标准治疗模式。由于nCT/放化疗都有不可忽视的不良反应，同时免疫治疗在晚期食管癌治疗中取得显著的疗效和较高的安全性。因此针对局部晚期可切除食管癌的新辅助免疫治疗进入研究者们的视线，由此大量研究陆续开展并取得一定成绩。根据新辅助免疫治疗的Ⅰ/Ⅱ期试验结果的发表，新辅助免疫治疗在局部晚期食管癌中有显著的疗效以及较高的安全性，使得局部晚期食管癌的治疗迈向了新台阶。
但是同时新辅助免疫治疗也有许多问题等待解决。第一、经过新辅助免疫治疗并且行手术根治性切除的患者术后是否还需要继续免疫治疗维持，如果需要，则要维持多久。第二、免疫治疗与放化疗的顺序对治疗效果是否有影响。第三、术前需要几个周期的新辅助免疫治疗能达到最佳效果。第四、哪些人群更适合新辅助免疫治疗，是否能找到较为可靠的免疫相关生物标志物来筛选出适应人群。第五、如何更好地评估免疫治疗的疗效，需要找到更多免疫学、影像学、生物学的评价方法。这些问题也是下一步研究的方向，为我们提供了大量的试验设计思路。目前的研究还处于初步阶段，存在样本量小、样本高度集中（单中心）并且随访时间短等问题，需要进一步开展多中心、大样本的临床试验。随着多学科水平的进步以及更多高质量临床试验的开展，新辅助免疫治疗在局部晚期食管癌的治疗中一定会迈向更高的高度。
利益冲突：无。
作者贡献：黄俊俊负责文章撰写、筛选相关文献资料；孙久贺、张士法、刘洪锋、宋儒、王谦、陈立基收集文献相关资料；蔡海波负责设计主题，校审文章。
