人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染主要攻击人类免疫系统，引起各种机会性感染和肿瘤的发生，其中以合并肿瘤性疾病严重且危及患者生命。近年来，随着高效抗反转录病毒的普及，HIV感染者疾病谱发生了很大变化，非获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）相关肿瘤的发病率明显升高，食管癌合并HIV/AIDS患者的诊出率也随之升高。然而，目前对于食管癌合并HIV/AIDS的患者如何规范化诊断与治疗，尚未达成共识。本文将对食管癌合并HIV/AIDS患者的流行病学特征及诊治进展进行综述。
人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）起源于非洲，在我国也广泛流行。近年来，我国人类免疫缺陷病毒感染及其导致的获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者人数持续增长。高效抗反转录病毒（highly active anti-retroviral therapy，HAART）的普及，使HIV/AIDS患者生存时间显著延长，HIV感染者疾病谱随之变化，卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤作为艾滋病相关肿瘤（AIDS defining cancers，ADCs）发病率有所下降，而非艾滋病相关肿瘤（non-AIDS defining cancers，NADCs）的发病率明显升高，成为HIV/AIDS患者死亡的重要原因[1]，食管癌合并HIV/AIDS的诊出率也随之升高。然而，目前对于食管癌合并HIV/AIDS如何规范化诊断与治疗，尚无权威指南及共识予以指引。本文将对食管癌合并HIV/AIDS的流行病学特征及诊治进展进行综述。
1 流行病学特征
食管癌是国内外常见的消化道肿瘤，2020年全球癌症数据显示，食管癌发病率在全球恶性肿瘤中排第7位，死亡率排第6位[2]。中国是食管癌发病大国，我国食管癌患病率排第6位，死亡率排第4位[3]，由于我国庞大的人口基数，食管癌新发和死亡人数都占全球的50%左右。随着食管癌诊疗技术的进步，食管癌5年生存率有一定提升，但全球仍维持在10%～30%的较低水平，而我国食管癌5年生存率为30%左右[4]。
Kayamba等[5]的研究显示，相对于正常人群，HIV/AIDS会增加食管鳞癌的发病风险，且近期研究发现，HIV/AIDS患者罹患食管癌的危险性仍在增加。有关食管癌合并HIV/AIDS患者远期生存情况，目前尚无大样本的临床研究资料显示食管癌合并HIV/AIDS患者的5年生存率。Tanaka等[6]的研究中纳入了1 294例HIV/AIDS合并恶性肿瘤患者，研究发现HIV阳性合并恶性肿瘤患者5年总生存率为49.4%，而HIV阴性对照组为72.7%，对于大多数的恶性肿瘤，合并有HIV/AIDS死亡风险更高，但食道癌患者的生存率并没有受到HIV/AIDS的影响。国内学者[7-8]回顾性分析了354例HIV/AIDS合并恶性肿瘤病例，发现其5年生存率为55.31%，与其他研究报道的恶性肿瘤5年生存率基本一致。研究[9-10]发现，早期且规范化抗病毒治疗的单纯HIV/AIDS患者5年生存率能达到98%左右。对于病毒控制良好的恶性肿瘤合并HIV/AIDS患者，其生存率并不会比普通人群明显降低，此类患者早期启动HAART有助于长期生存[11]。
在肿瘤构成比方面，食管癌合并HIV/AIDS患者在不同国家和地域发病特征不同。Mremi等[12]回顾性分析了非洲坦桑尼亚地区医院3 398例HIV/AIDS患者，有9%的患者确诊癌症，ADCs和NADCs的比例分别为28%和72%，食道癌是最常见的NADCs（11.1%）。Gheorghiță等[13]回顾性评估了罗马尼亚110例恶性肿瘤合并HIV/AIDS患者，ADCs和NADCs的比例分别为62.7%和37.3%，其中食管癌占3例（7.32%）。2014—2016年，经四川大学华西医院HIV抗体初筛阳性确诊HIV/AIDS患者1 607例，其中合并肿瘤的患者共64例（3.98%），食管癌4例（6.25%）[14]。2005年2月—2011年5月于四川省肿瘤医院就治肿瘤患者57 916例，HIV阳性41例，HIV阳性的肿瘤患者中食管癌居第6位（7.3%）[15]。我国食管癌高发地区河南省2016年食管癌新发病例数4.01万例，死亡2.93万例，占全部恶性肿瘤新发病例的13.46%，位居恶性肿瘤发病和死亡的第3位[16]，该地区食管癌合并HIV/AIDS患者的发病情况暂未见报道。就目前国内外数据来看，食管癌合并HIV/AIDS在恶性肿瘤中的构成比与正常人群无明显差异。
2 发病机制
研究[17]显示，HIV/AIDS使机体的免疫功能受损，免疫监视功能低下,从而导致恶性肿瘤的患病风险升高。来自美国一项关于男性退伍军人的大型回顾性队列研究[18]（n=44 075）发现HIV感染导致食管鳞癌风险明显增加，CD4+T淋巴计数≤200/µL的HIV阳性患者与HIV阴性对照组相比，患食管鳞癌风险增加2.2倍。
Holleczek等[19]认为，幽门螺杆菌可能会影响食道微生物对肿瘤的免疫反应，导致食管腺癌的患病风险降低。在HIV/AIDS患者中幽门螺杆菌感染的患病率较普通人群显著降低[20]，CD4+T淋巴细胞计数较低的HIV/AIDS患者幽门螺杆菌患病率则更低[21]。Vohlonen等[22]研究发现，在幽门螺杆菌感染的12 016例患者中，随访20年后发现食管腺癌风险降低了0.78倍，并且观察到食管鳞癌的风险也显著降低，即认为HIV/AIDS患者以及CD4+T淋巴细胞计数较低的HIV阳性患者感染幽门螺杆菌风险较普通人群降低，而致食管癌风险升高。
3 诊断及鉴别诊断
食管镜检查加病理活检为食管癌诊断的“金标准”。除常规与食管癌进行鉴别的食管良性疾病外，食管癌合并HIV/AIDS患者主要需与真菌性食管炎及食管溃疡相鉴别。HIV/AIDS患者因机体免疫力下降可导致真菌性食管炎，出现食管壁增厚及食管溃疡形成导致吞咽困难。研究[23]显示，真菌性食管炎已被确认为HIV/AIDS患者吞咽困难的最常见原因。
4 治疗
高效抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）的发展使HIV/AIDS从危及生命的疾病发展为慢性疾病，此类患者生存期延长，罹患恶性肿瘤风险升高，医疗需求也随之升高[24]。与对症治疗相比，抗肿瘤联合抗逆转录病毒治疗（anti-retroviral therapy，ART）更有利于延长该类患者的生命[25]。HIV/AIDS合并恶性肿瘤时，恶性肿瘤成为威胁患者生命的主要因素，需根据肿瘤特征来制定相关治疗计划，如化疗、放疗或手术等[26]。食管癌治疗提倡多学科诊治模式，体现肿瘤个体化和规范化治疗原则，以延长患者生存时间、提高生活质量[27]。
4.1 手术治疗
食管癌提倡以手术为主的综合治疗，根治性手术切除是临床治愈的最佳治疗方式，有关食管癌合并HIV/AIDS实施手术的报道并不多见。肯尼亚一家医院对2009—2014年的9例接受手术治疗的食管癌合并HIV/AIDS患者进行回顾性研究[28]，认为对食管癌合并HIV/AIDS患者实施手术安全可行，术后并发症与HIV阴性食管癌患者类似。食管癌微创手术在国内较大的医疗中心已成熟开展，微创手术的进步为食管癌合并HIV/AIDS提供了更多的手术治疗方式[29]，也减少了手术参与者职业暴露的风险。然而，目前仍缺乏食管癌合并HIV/AIDS实施手术治疗的大样本研究，以证实其安全性及有效性。
对于食管癌合并HIV/AIDS手术患者，围手术期抗病毒治疗非常关键，禁食状态下也需肠内馆饲保持抗病毒治疗的连续性[29]。如果不能管饲抗病毒药物，或术后肠道功能受限影响药物吸收，则推荐使用注射类抗病毒药物暂替口服用药方案，并在一周内或更早恢复联合口服抗病毒药物，提高手术安全性[30]。
在食管癌合并HIV/AIDS患者手术中，术前免疫状态对于评估HIV/AIDS患者的手术耐受性很重要。《中国人类免疫缺陷病毒感染者围手术期抗病毒治疗专家共识》[30]指出，当患者CD4+T淋巴细胞≥350/µL时，围手术期处理同其他患者；当200/µL≤CD4+T淋巴细胞＜350/µL时，需缩小手术范围，减少手术创伤。CD4+T淋巴细胞计数与术后并发症也有关，低CD4+T淋巴细胞并非手术绝对禁忌证。但有研究[31]显示，当CD4+T淋巴细胞＜200/µL时，患者术后出现感染等并发症的几率显著增加。临床经验认为，做好充足的围手术期准备，对食管癌合并HIV/AIDS患者实行手术治疗是安全可行的。
4.2 化疗
早期食管癌无特异性临床症状，多数食管癌患者确诊时已为中晚期，多采用联合化疗的综合治疗模式控制肿瘤发展，以延长患者生存期[32]。大量临床研究[33-36]表明，对于进展期食管癌，进行术前新辅助治疗可以显著改善食管癌患者的预后，其中包括了化疗、放疗、放化疗以及联合免疫治疗的多种新辅助治疗模式，而化疗占重要地位。Phakathi等[37]的研究表示对于合并HIV/AIDS的恶性肿瘤患者，在特定人群中进行化疗和/或放疗安全可行。Issa等[38]报道了1例食管癌合并HIV阳性患者行两个周期的新辅助放化疗，治疗期间患者无特殊的副反应发生，治疗结束后4周复查胸部CT显示肿瘤明显消退，且未见肿瘤转移征象。
化疗最常见的毒性反应为骨髓抑制、消化道症状、脱发及肝肾功能损害等。在ART和化疗之间，需要注意药物之间的相互作用，尽量选用骨髓抑制作用及药物间相互作用小的ART治疗方案[11]。常用的ART方案中核苷酸抗逆转录酶抑制剂这类药物被细胞色素P450（Cytochrome P450）系统广泛代谢并诱导或抑制，许多抗肿瘤药也被细胞色素P450系统代谢，所以抗肿瘤药和抗逆转录病毒治疗的共同给药可能会导致药物蓄积和药物的功效降低[26]，需个体化调控患者抗肿瘤药和抗病毒药物的剂量[11]。此外，化疗前需评估患者的免疫功能状态[39]，若免疫功能损害轻，CD4+T淋巴细胞>200/µL，可给予ART加化疗及对症支持治疗；若免疫功能损害重，CD4+T淋巴细胞<200/µL，则予以免疫功能重建，ART治疗及对症支持治疗，不宜进行化疗，因为抗癌药物将加剧免疫功能损害并造成机会性感染。目前针对食管癌合并HIV/AIDS患者的规范化治疗尚未达到统一的临床共识，仍需大量临床数据进一步印证其长期有效性及安全性。
4.3 放疗
我国70%的食管癌患者就诊时已属中晚期，且90%以上为鳞癌，对放疗敏感，术前及术后放疗联合手术或根治性放化疗的综合治疗可显著改善患者生存率[40]。
HIV/AIDS合并恶性肿瘤患者，放疗是重要的局部治疗方式，安全可行[17]。研究[41-43]发现，HIV阳性的恶性肿瘤患者对放疗的敏感性增加，其疗效可能要优于HIV阴性的肿瘤患者。也有研究[44]显示，具有免疫功能且存在肿瘤特异性T细胞的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗，其预后得到改善。而使用局部放疗似乎可以促进肿瘤特异性T细胞的诱导和对免疫疗法的反应[45]。也有单中心小样本临床试验[46]发现，对HIV阳性的恶性肿瘤患者进行放疗，临床观察到放疗后急性放射反应较HIV阴性人群偏早，且更重。
参考国际原子能机构（International Atomic Energy，IAEA）报告[47]，以CD4+T淋巴细胞计数对肿瘤合并HIV/AIDS患者进行分类：CD4+T淋巴细胞＞200/µL则认为患者有较好的免疫功能，常规放疗技术无需更改；50/µL<CD4+T淋巴细胞<200/µL，患者免疫功能轻度受损，考虑标准治疗，但要谨慎（注意耐受性和感染）；CD4+T淋巴细胞<50/µL，患者免疫功能严重受损，考虑姑息放疗。治疗前CD4+T淋巴细胞＞200/µL的HIV/AIDS患者，具有良好的生理状态及规范HAART治疗，其耐受性和转归与HIV阴性患者相似，而CD4+T淋巴细胞＜200/µL的HIV/AIDS患者，在接受化疗和放射后，产生毒性的可能性增加[17]。
4.4 分子靶向治疗
食管癌的靶向治疗包括针对人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）单克隆抗体、上皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、EGFR单抗、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体等[48]。有研究[49-50]报道HER-2阳性与肿瘤侵袭、淋巴结转移相关，提示预后不良。目前，几种靶向治疗药物，曲妥珠单抗、派姆单抗等已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于晚期食管癌。最新食管癌指南中提到，ToGA试验为第1个评估曲妥珠单抗在HER-2过表达阳性的晚期胃和食管胃交界部腺癌中的疗效和安全性的随机前瞻性Ⅲ期试验，研究确定曲妥珠单抗联合顺铂和氟嘧啶作为HER-2过表达阳性晚期胃食管腺癌患者的标准治疗方案[51]。
目前，尚未查阅到食管癌合并HIV/AIDS患者中进行靶向治疗的相关报道，但在合并HIV/AIDS的恶性肿瘤患者中已有进行靶向治疗的成功病例，临床结果提示此类患者化疗联合靶向治疗具有一定的安全和有效性[52-53]，但还需大量临床数据证实其长期疗效。
4.5 免疫治疗
免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、肿瘤疫苗和细胞治疗等。程序性死亡因子1（programmed death-1，PD-1）是近年来发现的一种负性共刺激因子。PD-1及其配体PD-L1抑制剂可通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用，恢复T淋巴细胞抗肿瘤活性，增强免疫应答，减少肿瘤细胞的增殖及转移[35]。
既往研究[54-55]报道在可手术的局部晚期食管癌中，免疫治疗及免疫联合新辅助放化疗、术后辅助免疫治疗可显著改善患者生活质量及生存期，且具有良好的安全性。Guaitoli等[24]总结到已有较多文献报道了针对HIV/AIDS合并恶性肿瘤免疫治疗的案例。在一项26例肺癌患者的小型病例对照研究中，HIV阳性受试者（n=13）及HIV阴性受试者（n=13），肿瘤PD-L1的表达以及肿瘤浸润淋巴细胞中PD-1和PD-L1的表达在两组之间相似[56]，免疫治疗的疗效不会因HIV阳性受到明显影响。Guihot等[57]认为使用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPI）治疗可能对恶性肿瘤合并HIV/AIDS患者具有双重益处，因为它不仅可以作用于肿瘤，还有助于清除HIV病毒库。免疫治疗的引入代表了一种新兴的工具，可以改善肿瘤患者的生存率并增强HAART的疗效。有关食管癌合并HIV/AIDS的免疫治疗则未见相关研究。
5 总结与展望
HAART的高效普及，使HIV/AIDS患者生存期显著延长，罹患恶性肿瘤的患者数量明显增多，食管癌作为全球第七位常见的恶性肿瘤，在NADCs中亦占有较大比重，其发病率不容忽视。目前，越来越多的恶性肿瘤合并HIV/AIDS患者接受手术、放化疗、免疫及靶向等相关治疗，其治疗多参考同类HIV阴性恶性肿瘤，已取得临床疗效。然而并没有权威的指南或共识为临床医生对食管癌合并HIV/AIDS的治疗提供指引，也缺乏大样本的临床经验得以分享，其治疗更多参照食管癌的综合治疗模式及肿瘤合并HIV/AIDS的多学科治疗规范与共识，但仍有一定局限性。因此，需要加强对食管癌合并HIV/AIDS的基础与临床研究，向精准个体化治疗进一步迈进。
利益冲突：无。
作者贡献：李丹负责论文设计与初稿撰写；姚晓军负责论文审阅与修改。
人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）起源于非洲，在我国也广泛流行。近年来，我国人类免疫缺陷病毒感染及其导致的获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者人数持续增长。高效抗反转录病毒（highly active anti-retroviral therapy，HAART）的普及，使HIV/AIDS患者生存时间显著延长，HIV感染者疾病谱随之变化，卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤作为艾滋病相关肿瘤（AIDS defining cancers，ADCs）发病率有所下降，而非艾滋病相关肿瘤（non-AIDS defining cancers，NADCs）的发病率明显升高，成为HIV/AIDS患者死亡的重要原因[1]，食管癌合并HIV/AIDS的诊出率也随之升高。然而，目前对于食管癌合并HIV/AIDS如何规范化诊断与治疗，尚无权威指南及共识予以指引。本文将对食管癌合并HIV/AIDS的流行病学特征及诊治进展进行综述。
1 流行病学特征
食管癌是国内外常见的消化道肿瘤，2020年全球癌症数据显示，食管癌发病率在全球恶性肿瘤中排第7位，死亡率排第6位[2]。中国是食管癌发病大国，我国食管癌患病率排第6位，死亡率排第4位[3]，由于我国庞大的人口基数，食管癌新发和死亡人数都占全球的50%左右。随着食管癌诊疗技术的进步，食管癌5年生存率有一定提升，但全球仍维持在10%～30%的较低水平，而我国食管癌5年生存率为30%左右[4]。
Kayamba等[5]的研究显示，相对于正常人群，HIV/AIDS会增加食管鳞癌的发病风险，且近期研究发现，HIV/AIDS患者罹患食管癌的危险性仍在增加。有关食管癌合并HIV/AIDS患者远期生存情况，目前尚无大样本的临床研究资料显示食管癌合并HIV/AIDS患者的5年生存率。Tanaka等[6]的研究中纳入了1 294例HIV/AIDS合并恶性肿瘤患者，研究发现HIV阳性合并恶性肿瘤患者5年总生存率为49.4%，而HIV阴性对照组为72.7%，对于大多数的恶性肿瘤，合并有HIV/AIDS死亡风险更高，但食道癌患者的生存率并没有受到HIV/AIDS的影响。国内学者[7-8]回顾性分析了354例HIV/AIDS合并恶性肿瘤病例，发现其5年生存率为55.31%，与其他研究报道的恶性肿瘤5年生存率基本一致。研究[9-10]发现，早期且规范化抗病毒治疗的单纯HIV/AIDS患者5年生存率能达到98%左右。对于病毒控制良好的恶性肿瘤合并HIV/AIDS患者，其生存率并不会比普通人群明显降低，此类患者早期启动HAART有助于长期生存[11]。
在肿瘤构成比方面，食管癌合并HIV/AIDS患者在不同国家和地域发病特征不同。Mremi等[12]回顾性分析了非洲坦桑尼亚地区医院3 398例HIV/AIDS患者，有9%的患者确诊癌症，ADCs和NADCs的比例分别为28%和72%，食道癌是最常见的NADCs（11.1%）。Gheorghiță等[13]回顾性评估了罗马尼亚110例恶性肿瘤合并HIV/AIDS患者，ADCs和NADCs的比例分别为62.7%和37.3%，其中食管癌占3例（7.32%）。2014—2016年，经四川大学华西医院HIV抗体初筛阳性确诊HIV/AIDS患者1 607例，其中合并肿瘤的患者共64例（3.98%），食管癌4例（6.25%）[14]。2005年2月—2011年5月于四川省肿瘤医院就治肿瘤患者57 916例，HIV阳性41例，HIV阳性的肿瘤患者中食管癌居第6位（7.3%）[15]。我国食管癌高发地区河南省2016年食管癌新发病例数4.01万例，死亡2.93万例，占全部恶性肿瘤新发病例的13.46%，位居恶性肿瘤发病和死亡的第3位[16]，该地区食管癌合并HIV/AIDS患者的发病情况暂未见报道。就目前国内外数据来看，食管癌合并HIV/AIDS在恶性肿瘤中的构成比与正常人群无明显差异。
2 发病机制
研究[17]显示，HIV/AIDS使机体的免疫功能受损，免疫监视功能低下,从而导致恶性肿瘤的患病风险升高。来自美国一项关于男性退伍军人的大型回顾性队列研究[18]（n=44 075）发现HIV感染导致食管鳞癌风险明显增加，CD4+T淋巴计数≤200/µL的HIV阳性患者与HIV阴性对照组相比，患食管鳞癌风险增加2.2倍。
Holleczek等[19]认为，幽门螺杆菌可能会影响食道微生物对肿瘤的免疫反应，导致食管腺癌的患病风险降低。在HIV/AIDS患者中幽门螺杆菌感染的患病率较普通人群显著降低[20]，CD4+T淋巴细胞计数较低的HIV/AIDS患者幽门螺杆菌患病率则更低[21]。Vohlonen等[22]研究发现，在幽门螺杆菌感染的12 016例患者中，随访20年后发现食管腺癌风险降低了0.78倍，并且观察到食管鳞癌的风险也显著降低，即认为HIV/AIDS患者以及CD4+T淋巴细胞计数较低的HIV阳性患者感染幽门螺杆菌风险较普通人群降低，而致食管癌风险升高。
3 诊断及鉴别诊断
食管镜检查加病理活检为食管癌诊断的“金标准”。除常规与食管癌进行鉴别的食管良性疾病外，食管癌合并HIV/AIDS患者主要需与真菌性食管炎及食管溃疡相鉴别。HIV/AIDS患者因机体免疫力下降可导致真菌性食管炎，出现食管壁增厚及食管溃疡形成导致吞咽困难。研究[23]显示，真菌性食管炎已被确认为HIV/AIDS患者吞咽困难的最常见原因。
4 治疗
高效抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）的发展使HIV/AIDS从危及生命的疾病发展为慢性疾病，此类患者生存期延长，罹患恶性肿瘤风险升高，医疗需求也随之升高[24]。与对症治疗相比，抗肿瘤联合抗逆转录病毒治疗（anti-retroviral therapy，ART）更有利于延长该类患者的生命[25]。HIV/AIDS合并恶性肿瘤时，恶性肿瘤成为威胁患者生命的主要因素，需根据肿瘤特征来制定相关治疗计划，如化疗、放疗或手术等[26]。食管癌治疗提倡多学科诊治模式，体现肿瘤个体化和规范化治疗原则，以延长患者生存时间、提高生活质量[27]。
4.1 手术治疗
食管癌提倡以手术为主的综合治疗，根治性手术切除是临床治愈的最佳治疗方式，有关食管癌合并HIV/AIDS实施手术的报道并不多见。肯尼亚一家医院对2009—2014年的9例接受手术治疗的食管癌合并HIV/AIDS患者进行回顾性研究[28]，认为对食管癌合并HIV/AIDS患者实施手术安全可行，术后并发症与HIV阴性食管癌患者类似。食管癌微创手术在国内较大的医疗中心已成熟开展，微创手术的进步为食管癌合并HIV/AIDS提供了更多的手术治疗方式[29]，也减少了手术参与者职业暴露的风险。然而，目前仍缺乏食管癌合并HIV/AIDS实施手术治疗的大样本研究，以证实其安全性及有效性。
对于食管癌合并HIV/AIDS手术患者，围手术期抗病毒治疗非常关键，禁食状态下也需肠内馆饲保持抗病毒治疗的连续性[29]。如果不能管饲抗病毒药物，或术后肠道功能受限影响药物吸收，则推荐使用注射类抗病毒药物暂替口服用药方案，并在一周内或更早恢复联合口服抗病毒药物，提高手术安全性[30]。
在食管癌合并HIV/AIDS患者手术中，术前免疫状态对于评估HIV/AIDS患者的手术耐受性很重要。《中国人类免疫缺陷病毒感染者围手术期抗病毒治疗专家共识》[30]指出，当患者CD4+T淋巴细胞≥350/µL时，围手术期处理同其他患者；当200/µL≤CD4+T淋巴细胞＜350/µL时，需缩小手术范围，减少手术创伤。CD4+T淋巴细胞计数与术后并发症也有关，低CD4+T淋巴细胞并非手术绝对禁忌证。但有研究[31]显示，当CD4+T淋巴细胞＜200/µL时，患者术后出现感染等并发症的几率显著增加。临床经验认为，做好充足的围手术期准备，对食管癌合并HIV/AIDS患者实行手术治疗是安全可行的。
4.2 化疗
早期食管癌无特异性临床症状，多数食管癌患者确诊时已为中晚期，多采用联合化疗的综合治疗模式控制肿瘤发展，以延长患者生存期[32]。大量临床研究[33-36]表明，对于进展期食管癌，进行术前新辅助治疗可以显著改善食管癌患者的预后，其中包括了化疗、放疗、放化疗以及联合免疫治疗的多种新辅助治疗模式，而化疗占重要地位。Phakathi等[37]的研究表示对于合并HIV/AIDS的恶性肿瘤患者，在特定人群中进行化疗和/或放疗安全可行。Issa等[38]报道了1例食管癌合并HIV阳性患者行两个周期的新辅助放化疗，治疗期间患者无特殊的副反应发生，治疗结束后4周复查胸部CT显示肿瘤明显消退，且未见肿瘤转移征象。
化疗最常见的毒性反应为骨髓抑制、消化道症状、脱发及肝肾功能损害等。在ART和化疗之间，需要注意药物之间的相互作用，尽量选用骨髓抑制作用及药物间相互作用小的ART治疗方案[11]。常用的ART方案中核苷酸抗逆转录酶抑制剂这类药物被细胞色素P450（Cytochrome P450）系统广泛代谢并诱导或抑制，许多抗肿瘤药也被细胞色素P450系统代谢，所以抗肿瘤药和抗逆转录病毒治疗的共同给药可能会导致药物蓄积和药物的功效降低[26]，需个体化调控患者抗肿瘤药和抗病毒药物的剂量[11]。此外，化疗前需评估患者的免疫功能状态[39]，若免疫功能损害轻，CD4+T淋巴细胞>200/µL，可给予ART加化疗及对症支持治疗；若免疫功能损害重，CD4+T淋巴细胞<200/µL，则予以免疫功能重建，ART治疗及对症支持治疗，不宜进行化疗，因为抗癌药物将加剧免疫功能损害并造成机会性感染。目前针对食管癌合并HIV/AIDS患者的规范化治疗尚未达到统一的临床共识，仍需大量临床数据进一步印证其长期有效性及安全性。
4.3 放疗
我国70%的食管癌患者就诊时已属中晚期，且90%以上为鳞癌，对放疗敏感，术前及术后放疗联合手术或根治性放化疗的综合治疗可显著改善患者生存率[40]。
HIV/AIDS合并恶性肿瘤患者，放疗是重要的局部治疗方式，安全可行[17]。研究[41-43]发现，HIV阳性的恶性肿瘤患者对放疗的敏感性增加，其疗效可能要优于HIV阴性的肿瘤患者。也有研究[44]显示，具有免疫功能且存在肿瘤特异性T细胞的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗，其预后得到改善。而使用局部放疗似乎可以促进肿瘤特异性T细胞的诱导和对免疫疗法的反应[45]。也有单中心小样本临床试验[46]发现，对HIV阳性的恶性肿瘤患者进行放疗，临床观察到放疗后急性放射反应较HIV阴性人群偏早，且更重。
参考国际原子能机构（International Atomic Energy，IAEA）报告[47]，以CD4+T淋巴细胞计数对肿瘤合并HIV/AIDS患者进行分类：CD4+T淋巴细胞＞200/µL则认为患者有较好的免疫功能，常规放疗技术无需更改；50/µL<CD4+T淋巴细胞<200/µL，患者免疫功能轻度受损，考虑标准治疗，但要谨慎（注意耐受性和感染）；CD4+T淋巴细胞<50/µL，患者免疫功能严重受损，考虑姑息放疗。治疗前CD4+T淋巴细胞＞200/µL的HIV/AIDS患者，具有良好的生理状态及规范HAART治疗，其耐受性和转归与HIV阴性患者相似，而CD4+T淋巴细胞＜200/µL的HIV/AIDS患者，在接受化疗和放射后，产生毒性的可能性增加[17]。
4.4 分子靶向治疗
食管癌的靶向治疗包括针对人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）单克隆抗体、上皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、EGFR单抗、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体等[48]。有研究[49-50]报道HER-2阳性与肿瘤侵袭、淋巴结转移相关，提示预后不良。目前，几种靶向治疗药物，曲妥珠单抗、派姆单抗等已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于晚期食管癌。最新食管癌指南中提到，ToGA试验为第1个评估曲妥珠单抗在HER-2过表达阳性的晚期胃和食管胃交界部腺癌中的疗效和安全性的随机前瞻性Ⅲ期试验，研究确定曲妥珠单抗联合顺铂和氟嘧啶作为HER-2过表达阳性晚期胃食管腺癌患者的标准治疗方案[51]。
目前，尚未查阅到食管癌合并HIV/AIDS患者中进行靶向治疗的相关报道，但在合并HIV/AIDS的恶性肿瘤患者中已有进行靶向治疗的成功病例，临床结果提示此类患者化疗联合靶向治疗具有一定的安全和有效性[52-53]，但还需大量临床数据证实其长期疗效。
4.5 免疫治疗
免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、肿瘤疫苗和细胞治疗等。程序性死亡因子1（programmed death-1，PD-1）是近年来发现的一种负性共刺激因子。PD-1及其配体PD-L1抑制剂可通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用，恢复T淋巴细胞抗肿瘤活性，增强免疫应答，减少肿瘤细胞的增殖及转移[35]。
既往研究[54-55]报道在可手术的局部晚期食管癌中，免疫治疗及免疫联合新辅助放化疗、术后辅助免疫治疗可显著改善患者生活质量及生存期，且具有良好的安全性。Guaitoli等[24]总结到已有较多文献报道了针对HIV/AIDS合并恶性肿瘤免疫治疗的案例。在一项26例肺癌患者的小型病例对照研究中，HIV阳性受试者（n=13）及HIV阴性受试者（n=13），肿瘤PD-L1的表达以及肿瘤浸润淋巴细胞中PD-1和PD-L1的表达在两组之间相似[56]，免疫治疗的疗效不会因HIV阳性受到明显影响。Guihot等[57]认为使用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPI）治疗可能对恶性肿瘤合并HIV/AIDS患者具有双重益处，因为它不仅可以作用于肿瘤，还有助于清除HIV病毒库。免疫治疗的引入代表了一种新兴的工具，可以改善肿瘤患者的生存率并增强HAART的疗效。有关食管癌合并HIV/AIDS的免疫治疗则未见相关研究。
5 总结与展望
HAART的高效普及，使HIV/AIDS患者生存期显著延长，罹患恶性肿瘤的患者数量明显增多，食管癌作为全球第七位常见的恶性肿瘤，在NADCs中亦占有较大比重，其发病率不容忽视。目前，越来越多的恶性肿瘤合并HIV/AIDS患者接受手术、放化疗、免疫及靶向等相关治疗，其治疗多参考同类HIV阴性恶性肿瘤，已取得临床疗效。然而并没有权威的指南或共识为临床医生对食管癌合并HIV/AIDS的治疗提供指引，也缺乏大样本的临床经验得以分享，其治疗更多参照食管癌的综合治疗模式及肿瘤合并HIV/AIDS的多学科治疗规范与共识，但仍有一定局限性。因此，需要加强对食管癌合并HIV/AIDS的基础与临床研究，向精准个体化治疗进一步迈进。
利益冲突：无。
作者贡献：李丹负责论文设计与初稿撰写；姚晓军负责论文审阅与修改。