引用本文： 朱坤, 林宏远, 龚嘉淼, 安康, 郑哲, 侯剑峰. 基于LASSO-logistic回归的老年瓣膜病患者术后院内死亡风险预测模型. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(1): 35-43. doi: 10.7507/1007-4848.202301032 复制
心脏瓣膜病是最常见的心血管疾病之一，随着人口老龄化的加剧，退行性病变已逐渐替代风湿性病变成为瓣膜病的首要病因，需要接受心脏瓣膜手术治疗的患者数量逐年攀升[1-2]。世界范围内每年心脏瓣膜手术约27万例，占所有心脏外科手术的20%～35%，在美国及欧洲发达国家，术后住院期间死亡率为2.6%～6.8%，如同期行多瓣膜手术或联合冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG），死亡率高达13.29%以上[3-4]。我国每年心脏瓣膜手术约8万例，术后死亡率约2.3%[5]。当前心脏瓣膜病发病率高，手术合并症多，技术难度大，术后并发症及死亡风险高，给个人、家庭及社会带来了沉重的医疗负担[6]。
随着心脏瓣膜病发病率升高，手术例数增加，外科医生重视程度提高，logistic回归等研究方法的成熟和应用，国内外基于大型心脏瓣膜手术患者数据库的建立及术后并发症、死亡风险因素分析结果的发布，已建立了一系列适用于接受心脏瓣膜病手术患者的风险预测模型，例如STS-NCD评分[7]、EuroSCORE评分[8-9]及SinoSCORE风险评估系统[10]等，但是仍存在区分度、准确度、适用性欠佳等问题[11]。目前有较多研究验证了LASSO-logistic回归在心脏瓣膜手术中的相关应用前景。本研究拟通过回顾性分析中国心血管外科注册登记研究数据库（Chinese Cardiac Surgery Registry，CCSR）[12]老年患者的临床资料，探索心脏瓣膜术后死亡率及风险因素，采用LASSO-logistic回归及多种机器学习算法构建预测模型，并与传统的EuroSCOREⅡ等模型进行比较，为心脏瓣膜术后死亡风险评估提供新思路。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
选取2016—2018年CCSR数据库老年患者为研究对象，纳入标准：（1）接受心脏瓣膜手术患者，包括二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣手术；（2）年龄≥65岁。排除标准：（1）未完成手术治疗；（2）重要临床数据不完整影响研究，如缺少术前年龄、左室射血分数等心脏超声结果、化验结果、手术时间、体外循环时间等临床变量数据。将2016年1月—2018年6月期间手术患者纳入训练队列，2018年7—12月期间手术患者纳入测试队列。
1.2 资料收集
所有患者术前均行心脏超声检查，记录术前射血分数、左室舒张期末内径、左房内径、瓣膜病变情况等，所记录的临床资料包括患者年龄、性别、身高、体重、合并症、术前用药、烟酒嗜好、营养状态、纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）分级、既往心脏病史，既往手术史、术前危重状态、手术状态、手术方式、体外循环时间、主动脉阻断时间、累计辅助通气时间、术中出血量、输血量、麻醉用药、住院时间、重症监护室（intensive care unit，ICU）停留时间、并发症、引流量等围手术期资料，以及手术前后总胆固醇、低密度脂蛋白、血糖、血清肌酐等化验结果。合并症病史如高血压病［收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压≥90 mm Hg且除外继发因素所致高血压］、糖尿病、脂代谢紊乱、脑血管事件、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、周围血管病、心功能不全、心律失常、冠心病、既往手术史等。研究终点为患者院内死亡，即心脏瓣膜术后患者住院期间任何原因导致的死亡。
1.3 统计学分析
本研究采用SPSS 26.0及GraphPad Prism 9.3.1软件进行统计学分析，LASSO-logistic回归采用R 4.2.1软件进行开发。分类变量以频数（百分比）表示，无序分类变量组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；有序分类变量（等级变量）组间比较采用秩和检验。将连续变量采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验，若服从正态分布，以均数±标准差（
±s）描述，组间比较采用t检验；不服从正态正态分布以中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。
在训练队列中，采用单因素分析进行变量筛选，基于LASSO回归得到可用于模型拟合的变量并应用Forward LR法构建LASSO-logistic回归模型。根据logistic回归模型的结果，进行系数转化和赋分后，生成列线图。在测试队列中，对上述模型进行验证。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算模型ROC曲线下面积（area under the curve，AUC），评估预测模型的区分度，应用校准曲线及Brier评分分析其校准度。采用Delong检验比较列线图模型与EuroSCOREⅡ。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已经通过阜外医院伦理委员会批准，批准编号：2021-1477。
2 结果
2.1 患者基线资料
共纳入7 163例接受心脏瓣膜手术的老年患者，其中男3 939例（55.0%）、女3 224例（45.0%），平均年龄（69.8±4.5）岁。患者术前射血分数59.6%±8.8%，左室舒张期末内径（54.2±10.5）mm，左房内径（47.0±11.0）mm。3 757例接受主动脉瓣手术，4 354例接受二尖瓣手术，2 623例接受三尖瓣手术，1例患者接受肺动脉瓣手术，其中1 268例接受联合瓣膜手术。2016年患者2 073例（28.9%），2017年2 325例（32.5%），2018年2 765例（38.6%）。
290例（4.0%）患者术后院内死亡。死亡组和非死亡组相比，年龄、吸烟史、高脂血症、卒中史、充血性心力衰竭（心衰）史、加拿大心血管病（Canadian Cardiovascular Society，CCS）分级等变量差异有统计学意义（P<0.05）；见表1。
表1
死亡与未死亡患者的临床资料比较［例（%）/
/M（P25，P75）］
2.2 预测模型自变量的筛选结果
根据变量的临床意义及是否有既往研究支持，共筛选出以下可能的预测自变量，供模型的初步构建：年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、吸烟史、高血压病、糖尿病、高脂血症、COPD、外周血管病、既往卒中史、充血性心衰史、CCS分级、NYHA分级、心房颤动（房颤）、既往心肌梗死史、既往心脏手术史、术前肌酐值、肌酐清除率、胆固醇、低密度脂蛋白、血糖、左室射血分数、左室舒张期末内径、体外循环时间、阻断时间、合并CABG手术等术前及术中变量。
2.3 LASSO-logistic回归预测模型的构建
训练队列5 774例患者中，以患者心脏瓣膜术后院内是否死亡作为应变量，使用LASSO回归算法进行变量筛选；见图1～2。通过交叉验证选择最佳λ值，折叠次数为10次。在保证拟合度的同时纳入最少变量，以得到最精简的预测模型。本研究选取lambda.1se作为最佳λ值，LASSO回归筛选后的变量包括年龄、左室射血分数、合并CABG手术、肌酐清除率、既往心脏手术史、体外循环时间、NYHA分级；见表2。
图1
Log（λ）值与模型误差
图中2条虚线分别表示lambda.min及lambda.1se，lambda.min表示模型误差最小时的λ值，lambda.1se表示模型误差一个标准误差范围内的λ值
图2
Log（λ）值与LASSO回归系数
表2
LASSO回归变量筛选
LASSO-logistic回归方程为logit（P）=−5.669+0.036×年龄（岁）+0.928×既往心脏手术−0.026×左室射血分数（%）+0.01×体外循环时间（min）+0.389×CABG手术−0.021×肌酐清除率［mL/（min·1.73 m2）］+0.328×NYHA分级。训练队列中LASSO-logistic预测模型的AUC为0.785［95%CI（0.746，0.824）］。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=10.731，P=0.217。EuroSCOREⅡ预测模型的AUC为0.627［95%CI（0.582，0.672）］。测试队列（1 389例）中LASSO-logistic预测模型的AUC为0.739［95%CI（0.673，0.805）］。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=6.640，P=0.576。EuroSCOREⅡ预测模型的AUC为0.642［95%CI（0.562，0.722）］。LASSO-logistic回归模型的区分度、校准度方面均优于EuroSCOREⅡ预测模型；见图3～4。
图3
预测模型的ROC曲线
a：训练队列中LASSO-logistic回归模型及EuroSCOREⅡ的ROC曲线；b：测试队列中LASSO-logistic回归模型及EuroSCOREⅡ的ROC曲线；ROC：受试者工作特征
图4
模型的校准曲线
a：训练队列中LASSO-logistic回归模型的校准曲线；b：测试队列中LASSO-logistic回归模型的校准曲线
2.4 列线图预测模型的构建
根据LASSO-logistic回归分析结果，纳入年龄、左室射血分数、既往心脏手术史、体外循环时间、NYHA分级、肌酐清除率等风险因素，构建心脏瓣膜术后院内死亡风险预测列线图模型；见图5。
图5
老年瓣膜病患者术后死亡风险列线图预测模型
Age：年龄；LVEF：左室射血分数；CABG：冠状动脉旁路移植术；CPB：体外循环；CCr：肌酐清除率；Presurgery：既往心脏手术史；NYHA：纽约心脏协会
3 讨论
瓣膜性心脏病日益成为重要的公共卫生问题，总体患病率及需要接受手术治疗的患者比例较高，高收入国家以退行性病变及功能性病变为主要病因，中低收入国家仍以风湿性病变为主要病因。根据《中国心血管健康与疾病报告2021》，我国心血管病患病人数约3.3亿，其中，瓣膜疾病患病率为3.8%，约2 500万人受到瓣膜病影响[5]。建立心脏瓣膜病手术风险评估系统，可以精准识别高危病例、充分评估手术风险、有针对性地进行围术期管理，最终降低围术期风险，最大程度提高诊疗水平。
瓣膜性心脏病的患病率随年龄增长而明显增加，18～54岁人群患病率约0.7%～2.1%，在65岁老年患者中患病率可高达7.6%～15.9%[13]。随着我国人口老龄化的加剧，心脏瓣膜病疾病负担日益加重，需要接受手术治疗的患者尤其是老年患者数量明显增多。国外研究[1, 14]同样发现，主动脉瓣钙化、退行性二尖瓣病变患病率近年来呈明显上升趋势。研究[13, 15]显示，中度或重度瓣膜性心脏病的患病率估计为2.5%，65岁后显著增加。与中青年患者相比，老年患者的高血压、糖尿病、脑血管病、慢性肾脏病、房颤等合并症患病率高，耐受体外循环手术打击能力更弱，退行性病变比例高，瓣环钙化、瓣叶增厚、瓣叶脱垂等病理解剖更为复杂，手术方式多样，手术难度较大，术后死亡及相关并发症的发生风险远远高于其他患者[16]。接受心脏瓣膜手术的老年患者的围术期管理更需要引起我们的临床重视，同时既往以老年瓣膜病患者为研究对象的研究偏少，欠缺相应的死亡风险预测模型，因此本研究建立≥65岁老年患者心脏瓣膜术后死亡风险评估模型，为老年患者提供更为精准的治疗方案。
接受心脏瓣膜手术的患者尤其老年患者术后死亡率较高，一直受到心脏外科医生高度重视。本研究的老年患者中，接受心脏瓣膜手术术后死亡率约4.0%，明显高于总体人群的死亡率（2.16%～2.64%），略低于既往研究[13,15]报道的老年患者死亡率（8%～20%）。研究[15]报道≥65岁老年患者瓣膜术后死亡率为9.6%，而在<65岁患者中，死亡率为3.2%。Kodali等[13]分析发现80岁以上瓣膜手术患者术后死亡率可高达20%，如多个瓣膜受累或合并CABG手术，这一比例可能更高，患者年龄升高意味着更高的合并症患病率及术后死亡率。本研究中纳入患者的平均年龄为69.8岁，4 470例（62.4%）患者处于65～70岁内，因此老年患者死亡率偏低，一方面得益于国内大型心脏中心诊疗水平的进步。Hu等[17]发现，随着心脏外科手术的进步及政府改善人口健康的努力，我国心脏外科手术的死亡率持续降低，现有SinoSCORE风险模型高估了术后死亡率，需要进一步更新。另一方面纳入本研究患者年龄并不太高，死亡风险相对较低。研究[18]发现，国内45.29%的>60岁二尖瓣关闭不全患者未行手术治疗，在>80岁患者中这一比例约10%，高龄、左室射血分数下降、反流程度较低、EuroSCOREⅡ高风险分层及合并糖尿病是未行手术治疗的影响因素。对于高龄患者，手术决策的制定更为谨慎。
心脏瓣膜术后死亡风险因素一直是心脏外科研究中的重点和热点，既往研究较多的影响因素包括：年龄、左室射血分数、手术方式、既往心脏手术史，术前肾功能、急诊手术、合并CABG、NYHA分级、外周血管病史等。本研究采用了LASSO回归进行变量筛选，纳入年龄、术前左室射血分数、合并CABG手术、肌酐清除率、既往心脏手术史、体外循环时间、NYHA分级。相较于既往研究，本研究纳入了2个既往预测模型纳入较少的变量。其一，本研究发现既往心脏手术史是瓣膜术后患者死亡的独立风险因素［OR=2.529，95%CI（1.572，4.070），P<0.001］，总体患者而言，既往接受心脏手术的比例为5.5%，在死亡组患者中，这一比例为12.1%，大多数患者曾接受过瓣膜手术，少部分患者接受过CABG手术。2004年，Nowicki等[19]收集分析北新英格兰心血管疾病研究组数据库中1991—2001年8 943例心脏瓣膜手术患者的资料，应用logistic回归分析建立了主动脉瓣、二尖瓣手术的院内死亡风险预测模型，纳入了既往心脏手术史这一危险因素。由于初次手术造成了严重的心包及纵隔粘连，再次手术时技术难度更高，出血量增加，手术时间延长，心脏损伤的风险增高，由此引起的术后死亡风险增加易于理解。随着心脏手术后总体寿命的延长和生存率的提高，需要治疗的复杂先天性心脏病成年患者增加，冠状动脉疾病的持续存在，生物瓣膜的大量使用，尤其是二尖瓣成形术的快速发展，增加了二次手术的可能性。Lin等[20]发现CCSR数据库中，二尖瓣成形术比例呈现快速增长趋势，3年内上涨11.9%。总体而言，接受再次切开术进行心脏再手术的患者人数仍在继续增加。这提醒我们需要对再次心脏手术的患者予以足够重视，术前做好充分评估及准备，术中可采用不同入路、插管方式及更恰当的手术设备以减少再次手术的并发症发生及死亡风险。其二，本研究的预测模型纳入了研究较少的体外循环时间，体外循环时间是瓣膜术中重要的影响因素，死亡组患者平均体外循环时间为196.4 min，未死亡组为126.4 min，体外循环时间每增加1 min，死亡风险升高1%［OR=1.010，95%CI（1.009，1.012），P<0.001］。Salis等[21]分析5006例接受体外循环心脏手术患者的临床资料，发现以30 min作为增量分组，体外循环时间是术后死亡的独立危险因素［OR=1.57，95%CI（1.43，1.73），P<0.0001］，同时体外循环时间延长会导致肾脏、呼吸系统、神经系统并发症及多器官功能障碍、多次输血等并发症发生率明显增加。Lin等[22]的A型夹层术后30 d内死亡风险预测列线图同样纳入体外循环时间>4 h作为独立危险因素。目前认为体外循环时间与各种炎性介质释放所引起的炎症级联反应的激活有关，导致器官功能障碍及死亡风险升高[21, 23-24]。另一方面，体外循环时间延长意味着手术时间及辅助时间的延长，可以部分反映手术难度较大及患者病情较为危重。
本研究使用LASSO回归进行变量筛选，再将筛选后的变量应用于logistic回归分析建模，所构建的预测模型在训练队列及测试队列中的区分度、校准度等指标均优于传统的EuroSCOREⅡ预测模型（P<0.05），更适用于心脏瓣膜术后患者死亡风险的评估。本研究相较于EuroSCOREⅡ评分，有以下优势：（1）既往STS-NCD评分、EuroSCORE评分等预测模型的建立均基于西方人群的数据，不同地域人群的疾病特点、诊疗策略、手术水平等均存在明显差异。本研究依托于CCSR数据库，该数据库成立于2013年，是一个全国性的多中心注册登记中心，用于中国成人心脏手术的风险评估、结果评价和质量改进，具有参与中心多、代表性强、数据质量高的优势[12, 17]，因此本研究能更好地反映中国心脏外科诊疗情况，对于瓣膜术后死亡风险的预测更为准确。（2）Nashef等[8]在1999年提出EuroSCOREⅠ评分系统，2012年更新为EuroSCOREⅡ[9]，基于10余年前患者的临床资料，随着过去10年心脏外科诊疗水平的提高及疾病特点的演变，既往研究中的瓣膜手术死亡风险及预测因素已无法代表当前临床实际。（3）EuroSCOREⅡ共纳入18个预测变量，本预测模型仅纳入7个预测变量，操作更为简便。总体而言，我们的预测模型可以作为评估中国老年人群心脏瓣膜术后死亡风险的评估工具，未来可以在其他地区或人群中研究其潜在的适用性。
自1999年Jamieson等[7]依托STS-NCD数据库建立第1个心脏瓣膜手术风险评估系统起，国内外已建立了10余个成熟的适用于不同人群的预测系统。上述传统模型的构建在技术层面多采用传统的logistic回归分析和additive叠加法等多因素分析的建模方法，属于逐步回归法的范畴，需要逐步加入或去掉变量，方差较大，且灵活度欠佳。近年来回归分析的一个重大突破就是引入了正则化回归的概念，其中应用最多的就是LASSO回归，可以对所有独立变量进行同时处理，运算速度快，建模稳定性高，可以用于处理大量共线性变量的数据。本研究使用LASSO回归进行变量筛选，再将筛选后的变量应用于logistic回归分析建模，所构建的预测模型在训练队列及测试队列中的区分度、校准度等指标均优于EuroSCOREⅡ预测模型，更适用于中国心脏瓣膜术后患者死亡风险的评估。
当然，本研究存在部分局限性，首先，由于CCSR数据库的限制，我们的主要终点事件为瓣膜术后住院期间死亡率，而不是其他研究采用较多的术后30 d内死亡率；其次，我们的预测模型纳入了体外循环时间这一术中变量，因此在临床应用中有所受限；第三，本研究依托CCSR数据库，构建了老年患者心脏瓣膜术后死亡风险预测，而心脏瓣膜手术占心脏外科手术的20%～35%左右，未来仍需应用LASSO-logistic回归分析建立CABG等其他手术方式的预测模型；第四，我们的研究受到缺乏生存情况和其他主要结果的随访数据的限制，未来有进一步改进的空间。
利益冲突：无。
作者贡献：朱坤负责数据采集、分析，论文设计、撰写；林宏远和侯剑峰负责论文设计和审阅；龚嘉淼和安康负责数据分析整理和论文审阅；郑哲和侯剑峰负责对文章的知识性内容作批评性审阅。
心脏瓣膜病是最常见的心血管疾病之一，随着人口老龄化的加剧，退行性病变已逐渐替代风湿性病变成为瓣膜病的首要病因，需要接受心脏瓣膜手术治疗的患者数量逐年攀升[1-2]。世界范围内每年心脏瓣膜手术约27万例，占所有心脏外科手术的20%～35%，在美国及欧洲发达国家，术后住院期间死亡率为2.6%～6.8%，如同期行多瓣膜手术或联合冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG），死亡率高达13.29%以上[3-4]。我国每年心脏瓣膜手术约8万例，术后死亡率约2.3%[5]。当前心脏瓣膜病发病率高，手术合并症多，技术难度大，术后并发症及死亡风险高，给个人、家庭及社会带来了沉重的医疗负担[6]。
随着心脏瓣膜病发病率升高，手术例数增加，外科医生重视程度提高，logistic回归等研究方法的成熟和应用，国内外基于大型心脏瓣膜手术患者数据库的建立及术后并发症、死亡风险因素分析结果的发布，已建立了一系列适用于接受心脏瓣膜病手术患者的风险预测模型，例如STS-NCD评分[7]、EuroSCORE评分[8-9]及SinoSCORE风险评估系统[10]等，但是仍存在区分度、准确度、适用性欠佳等问题[11]。目前有较多研究验证了LASSO-logistic回归在心脏瓣膜手术中的相关应用前景。本研究拟通过回顾性分析中国心血管外科注册登记研究数据库（Chinese Cardiac Surgery Registry，CCSR）[12]老年患者的临床资料，探索心脏瓣膜术后死亡率及风险因素，采用LASSO-logistic回归及多种机器学习算法构建预测模型，并与传统的EuroSCOREⅡ等模型进行比较，为心脏瓣膜术后死亡风险评估提供新思路。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
选取2016—2018年CCSR数据库老年患者为研究对象，纳入标准：（1）接受心脏瓣膜手术患者，包括二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣手术；（2）年龄≥65岁。排除标准：（1）未完成手术治疗；（2）重要临床数据不完整影响研究，如缺少术前年龄、左室射血分数等心脏超声结果、化验结果、手术时间、体外循环时间等临床变量数据。将2016年1月—2018年6月期间手术患者纳入训练队列，2018年7—12月期间手术患者纳入测试队列。
1.2 资料收集
所有患者术前均行心脏超声检查，记录术前射血分数、左室舒张期末内径、左房内径、瓣膜病变情况等，所记录的临床资料包括患者年龄、性别、身高、体重、合并症、术前用药、烟酒嗜好、营养状态、纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）分级、既往心脏病史，既往手术史、术前危重状态、手术状态、手术方式、体外循环时间、主动脉阻断时间、累计辅助通气时间、术中出血量、输血量、麻醉用药、住院时间、重症监护室（intensive care unit，ICU）停留时间、并发症、引流量等围手术期资料，以及手术前后总胆固醇、低密度脂蛋白、血糖、血清肌酐等化验结果。合并症病史如高血压病［收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压≥90 mm Hg且除外继发因素所致高血压］、糖尿病、脂代谢紊乱、脑血管事件、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、周围血管病、心功能不全、心律失常、冠心病、既往手术史等。研究终点为患者院内死亡，即心脏瓣膜术后患者住院期间任何原因导致的死亡。
1.3 统计学分析
本研究采用SPSS 26.0及GraphPad Prism 9.3.1软件进行统计学分析，LASSO-logistic回归采用R 4.2.1软件进行开发。分类变量以频数（百分比）表示，无序分类变量组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；有序分类变量（等级变量）组间比较采用秩和检验。将连续变量采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验，若服从正态分布，以均数±标准差（±s）描述，组间比较采用t检验；不服从正态正态分布以中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。
在训练队列中，采用单因素分析进行变量筛选，基于LASSO回归得到可用于模型拟合的变量并应用Forward LR法构建LASSO-logistic回归模型。根据logistic回归模型的结果，进行系数转化和赋分后，生成列线图。在测试队列中，对上述模型进行验证。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算模型ROC曲线下面积（area under the curve，AUC），评估预测模型的区分度，应用校准曲线及Brier评分分析其校准度。采用Delong检验比较列线图模型与EuroSCOREⅡ。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已经通过阜外医院伦理委员会批准，批准编号：2021-1477。
2 结果
2.1 患者基线资料
共纳入7 163例接受心脏瓣膜手术的老年患者，其中男3 939例（55.0%）、女3 224例（45.0%），平均年龄（69.8±4.5）岁。患者术前射血分数59.6%±8.8%，左室舒张期末内径（54.2±10.5）mm，左房内径（47.0±11.0）mm。3 757例接受主动脉瓣手术，4 354例接受二尖瓣手术，2 623例接受三尖瓣手术，1例患者接受肺动脉瓣手术，其中1 268例接受联合瓣膜手术。2016年患者2 073例（28.9%），2017年2 325例（32.5%），2018年2 765例（38.6%）。
290例（4.0%）患者术后院内死亡。死亡组和非死亡组相比，年龄、吸烟史、高脂血症、卒中史、充血性心力衰竭（心衰）史、加拿大心血管病（Canadian Cardiovascular Society，CCS）分级等变量差异有统计学意义（P<0.05）；见表1。
表1
死亡与未死亡患者的临床资料比较［例（%）//M（P25，P75）］
2.2 预测模型自变量的筛选结果
根据变量的临床意义及是否有既往研究支持，共筛选出以下可能的预测自变量，供模型的初步构建：年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、吸烟史、高血压病、糖尿病、高脂血症、COPD、外周血管病、既往卒中史、充血性心衰史、CCS分级、NYHA分级、心房颤动（房颤）、既往心肌梗死史、既往心脏手术史、术前肌酐值、肌酐清除率、胆固醇、低密度脂蛋白、血糖、左室射血分数、左室舒张期末内径、体外循环时间、阻断时间、合并CABG手术等术前及术中变量。
2.3 LASSO-logistic回归预测模型的构建
训练队列5 774例患者中，以患者心脏瓣膜术后院内是否死亡作为应变量，使用LASSO回归算法进行变量筛选；见图1～2。通过交叉验证选择最佳λ值，折叠次数为10次。在保证拟合度的同时纳入最少变量，以得到最精简的预测模型。本研究选取lambda.1se作为最佳λ值，LASSO回归筛选后的变量包括年龄、左室射血分数、合并CABG手术、肌酐清除率、既往心脏手术史、体外循环时间、NYHA分级；见表2。
图1
Log（λ）值与模型误差
图中2条虚线分别表示lambda.min及lambda.1se，lambda.min表示模型误差最小时的λ值，lambda.1se表示模型误差一个标准误差范围内的λ值
图2
Log（λ）值与LASSO回归系数
表2
LASSO回归变量筛选
LASSO-logistic回归方程为logit（P）=−5.669+0.036×年龄（岁）+0.928×既往心脏手术−0.026×左室射血分数（%）+0.01×体外循环时间（min）+0.389×CABG手术−0.021×肌酐清除率［mL/（min·1.73 m2）］+0.328×NYHA分级。训练队列中LASSO-logistic预测模型的AUC为0.785［95%CI（0.746，0.824）］。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=10.731，P=0.217。EuroSCOREⅡ预测模型的AUC为0.627［95%CI（0.582，0.672）］。测试队列（1 389例）中LASSO-logistic预测模型的AUC为0.739［95%CI（0.673，0.805）］。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=6.640，P=0.576。EuroSCOREⅡ预测模型的AUC为0.642［95%CI（0.562，0.722）］。LASSO-logistic回归模型的区分度、校准度方面均优于EuroSCOREⅡ预测模型；见图3～4。
图3
预测模型的ROC曲线
a：训练队列中LASSO-logistic回归模型及EuroSCOREⅡ的ROC曲线；b：测试队列中LASSO-logistic回归模型及EuroSCOREⅡ的ROC曲线；ROC：受试者工作特征
图4
模型的校准曲线
a：训练队列中LASSO-logistic回归模型的校准曲线；b：测试队列中LASSO-logistic回归模型的校准曲线
2.4 列线图预测模型的构建
根据LASSO-logistic回归分析结果，纳入年龄、左室射血分数、既往心脏手术史、体外循环时间、NYHA分级、肌酐清除率等风险因素，构建心脏瓣膜术后院内死亡风险预测列线图模型；见图5。
图5
老年瓣膜病患者术后死亡风险列线图预测模型
Age：年龄；LVEF：左室射血分数；CABG：冠状动脉旁路移植术；CPB：体外循环；CCr：肌酐清除率；Presurgery：既往心脏手术史；NYHA：纽约心脏协会
3 讨论
瓣膜性心脏病日益成为重要的公共卫生问题，总体患病率及需要接受手术治疗的患者比例较高，高收入国家以退行性病变及功能性病变为主要病因，中低收入国家仍以风湿性病变为主要病因。根据《中国心血管健康与疾病报告2021》，我国心血管病患病人数约3.3亿，其中，瓣膜疾病患病率为3.8%，约2 500万人受到瓣膜病影响[5]。建立心脏瓣膜病手术风险评估系统，可以精准识别高危病例、充分评估手术风险、有针对性地进行围术期管理，最终降低围术期风险，最大程度提高诊疗水平。
瓣膜性心脏病的患病率随年龄增长而明显增加，18～54岁人群患病率约0.7%～2.1%，在65岁老年患者中患病率可高达7.6%～15.9%[13]。随着我国人口老龄化的加剧，心脏瓣膜病疾病负担日益加重，需要接受手术治疗的患者尤其是老年患者数量明显增多。国外研究[1, 14]同样发现，主动脉瓣钙化、退行性二尖瓣病变患病率近年来呈明显上升趋势。研究[13, 15]显示，中度或重度瓣膜性心脏病的患病率估计为2.5%，65岁后显著增加。与中青年患者相比，老年患者的高血压、糖尿病、脑血管病、慢性肾脏病、房颤等合并症患病率高，耐受体外循环手术打击能力更弱，退行性病变比例高，瓣环钙化、瓣叶增厚、瓣叶脱垂等病理解剖更为复杂，手术方式多样，手术难度较大，术后死亡及相关并发症的发生风险远远高于其他患者[16]。接受心脏瓣膜手术的老年患者的围术期管理更需要引起我们的临床重视，同时既往以老年瓣膜病患者为研究对象的研究偏少，欠缺相应的死亡风险预测模型，因此本研究建立≥65岁老年患者心脏瓣膜术后死亡风险评估模型，为老年患者提供更为精准的治疗方案。
接受心脏瓣膜手术的患者尤其老年患者术后死亡率较高，一直受到心脏外科医生高度重视。本研究的老年患者中，接受心脏瓣膜手术术后死亡率约4.0%，明显高于总体人群的死亡率（2.16%～2.64%），略低于既往研究[13,15]报道的老年患者死亡率（8%～20%）。研究[15]报道≥65岁老年患者瓣膜术后死亡率为9.6%，而在<65岁患者中，死亡率为3.2%。Kodali等[13]分析发现80岁以上瓣膜手术患者术后死亡率可高达20%，如多个瓣膜受累或合并CABG手术，这一比例可能更高，患者年龄升高意味着更高的合并症患病率及术后死亡率。本研究中纳入患者的平均年龄为69.8岁，4 470例（62.4%）患者处于65～70岁内，因此老年患者死亡率偏低，一方面得益于国内大型心脏中心诊疗水平的进步。Hu等[17]发现，随着心脏外科手术的进步及政府改善人口健康的努力，我国心脏外科手术的死亡率持续降低，现有SinoSCORE风险模型高估了术后死亡率，需要进一步更新。另一方面纳入本研究患者年龄并不太高，死亡风险相对较低。研究[18]发现，国内45.29%的>60岁二尖瓣关闭不全患者未行手术治疗，在>80岁患者中这一比例约10%，高龄、左室射血分数下降、反流程度较低、EuroSCOREⅡ高风险分层及合并糖尿病是未行手术治疗的影响因素。对于高龄患者，手术决策的制定更为谨慎。
心脏瓣膜术后死亡风险因素一直是心脏外科研究中的重点和热点，既往研究较多的影响因素包括：年龄、左室射血分数、手术方式、既往心脏手术史，术前肾功能、急诊手术、合并CABG、NYHA分级、外周血管病史等。本研究采用了LASSO回归进行变量筛选，纳入年龄、术前左室射血分数、合并CABG手术、肌酐清除率、既往心脏手术史、体外循环时间、NYHA分级。相较于既往研究，本研究纳入了2个既往预测模型纳入较少的变量。其一，本研究发现既往心脏手术史是瓣膜术后患者死亡的独立风险因素［OR=2.529，95%CI（1.572，4.070），P<0.001］，总体患者而言，既往接受心脏手术的比例为5.5%，在死亡组患者中，这一比例为12.1%，大多数患者曾接受过瓣膜手术，少部分患者接受过CABG手术。2004年，Nowicki等[19]收集分析北新英格兰心血管疾病研究组数据库中1991—2001年8 943例心脏瓣膜手术患者的资料，应用logistic回归分析建立了主动脉瓣、二尖瓣手术的院内死亡风险预测模型，纳入了既往心脏手术史这一危险因素。由于初次手术造成了严重的心包及纵隔粘连，再次手术时技术难度更高，出血量增加，手术时间延长，心脏损伤的风险增高，由此引起的术后死亡风险增加易于理解。随着心脏手术后总体寿命的延长和生存率的提高，需要治疗的复杂先天性心脏病成年患者增加，冠状动脉疾病的持续存在，生物瓣膜的大量使用，尤其是二尖瓣成形术的快速发展，增加了二次手术的可能性。Lin等[20]发现CCSR数据库中，二尖瓣成形术比例呈现快速增长趋势，3年内上涨11.9%。总体而言，接受再次切开术进行心脏再手术的患者人数仍在继续增加。这提醒我们需要对再次心脏手术的患者予以足够重视，术前做好充分评估及准备，术中可采用不同入路、插管方式及更恰当的手术设备以减少再次手术的并发症发生及死亡风险。其二，本研究的预测模型纳入了研究较少的体外循环时间，体外循环时间是瓣膜术中重要的影响因素，死亡组患者平均体外循环时间为196.4 min，未死亡组为126.4 min，体外循环时间每增加1 min，死亡风险升高1%［OR=1.010，95%CI（1.009，1.012），P<0.001］。Salis等[21]分析5006例接受体外循环心脏手术患者的临床资料，发现以30 min作为增量分组，体外循环时间是术后死亡的独立危险因素［OR=1.57，95%CI（1.43，1.73），P<0.0001］，同时体外循环时间延长会导致肾脏、呼吸系统、神经系统并发症及多器官功能障碍、多次输血等并发症发生率明显增加。Lin等[22]的A型夹层术后30 d内死亡风险预测列线图同样纳入体外循环时间>4 h作为独立危险因素。目前认为体外循环时间与各种炎性介质释放所引起的炎症级联反应的激活有关，导致器官功能障碍及死亡风险升高[21, 23-24]。另一方面，体外循环时间延长意味着手术时间及辅助时间的延长，可以部分反映手术难度较大及患者病情较为危重。
本研究使用LASSO回归进行变量筛选，再将筛选后的变量应用于logistic回归分析建模，所构建的预测模型在训练队列及测试队列中的区分度、校准度等指标均优于传统的EuroSCOREⅡ预测模型（P<0.05），更适用于心脏瓣膜术后患者死亡风险的评估。本研究相较于EuroSCOREⅡ评分，有以下优势：（1）既往STS-NCD评分、EuroSCORE评分等预测模型的建立均基于西方人群的数据，不同地域人群的疾病特点、诊疗策略、手术水平等均存在明显差异。本研究依托于CCSR数据库，该数据库成立于2013年，是一个全国性的多中心注册登记中心，用于中国成人心脏手术的风险评估、结果评价和质量改进，具有参与中心多、代表性强、数据质量高的优势[12, 17]，因此本研究能更好地反映中国心脏外科诊疗情况，对于瓣膜术后死亡风险的预测更为准确。（2）Nashef等[8]在1999年提出EuroSCOREⅠ评分系统，2012年更新为EuroSCOREⅡ[9]，基于10余年前患者的临床资料，随着过去10年心脏外科诊疗水平的提高及疾病特点的演变，既往研究中的瓣膜手术死亡风险及预测因素已无法代表当前临床实际。（3）EuroSCOREⅡ共纳入18个预测变量，本预测模型仅纳入7个预测变量，操作更为简便。总体而言，我们的预测模型可以作为评估中国老年人群心脏瓣膜术后死亡风险的评估工具，未来可以在其他地区或人群中研究其潜在的适用性。
自1999年Jamieson等[7]依托STS-NCD数据库建立第1个心脏瓣膜手术风险评估系统起，国内外已建立了10余个成熟的适用于不同人群的预测系统。上述传统模型的构建在技术层面多采用传统的logistic回归分析和additive叠加法等多因素分析的建模方法，属于逐步回归法的范畴，需要逐步加入或去掉变量，方差较大，且灵活度欠佳。近年来回归分析的一个重大突破就是引入了正则化回归的概念，其中应用最多的就是LASSO回归，可以对所有独立变量进行同时处理，运算速度快，建模稳定性高，可以用于处理大量共线性变量的数据。本研究使用LASSO回归进行变量筛选，再将筛选后的变量应用于logistic回归分析建模，所构建的预测模型在训练队列及测试队列中的区分度、校准度等指标均优于EuroSCOREⅡ预测模型，更适用于中国心脏瓣膜术后患者死亡风险的评估。
当然，本研究存在部分局限性，首先，由于CCSR数据库的限制，我们的主要终点事件为瓣膜术后住院期间死亡率，而不是其他研究采用较多的术后30 d内死亡率；其次，我们的预测模型纳入了体外循环时间这一术中变量，因此在临床应用中有所受限；第三，本研究依托CCSR数据库，构建了老年患者心脏瓣膜术后死亡风险预测，而心脏瓣膜手术占心脏外科手术的20%～35%左右，未来仍需应用LASSO-logistic回归分析建立CABG等其他手术方式的预测模型；第四，我们的研究受到缺乏生存情况和其他主要结果的随访数据的限制，未来有进一步改进的空间。
利益冲突：无。
作者贡献：朱坤负责数据采集、分析，论文设计、撰写；林宏远和侯剑峰负责论文设计和审阅；龚嘉淼和安康负责数据分析整理和论文审阅；郑哲和侯剑峰负责对文章的知识性内容作批评性审阅。
