引用本文： 谭桐, 付冰奇, 魏培坚, 谢年谨, 刘浩忠, 李晓艺, 王圣文, 郭海江, 刘健, 陈寄梅, 庄建, 郭惠明. 国产KokaclipTM经导管缘对缘二尖瓣修复系统治疗重度退行性二尖瓣关闭不全早期临床疗效的单臂、前瞻性、单组目标值临床试验. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(2): 269-275. doi: 10.7507/1007-4848.202304083 复制
退行性二尖瓣关闭不全（degenerative mitral regurgitation，DMR）是原发性二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）的常见病因之一，以瓣环扩张、腱索断裂等结构异常表现多见，病情进展后伴随心力衰竭等并发症，对生活质量和生存构成严重威胁。尽管药物治疗可以改善MR引起的气促等症状，但并不能延长生存时间；对于严重DMR，外科二尖瓣成形术是治疗的首选方式[1]。然而，高龄、合并症多、心力衰竭使得大部分MR患者成为手术高危人群，从而放弃了手术治疗[2]。经导管二尖瓣缘对缘修复（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）技术借鉴了外科双孔法修复二尖瓣原理，同时具备创伤小、恢复快的优势，是解决MR患者外科手术高危痛点的介入治疗技术。随着TEER器械的更新迭代，众多国产TEER器械逐步开展了探索性的临床试验。本研究旨在分析国产KokaclipTM系统治疗DMR的早期临床疗效，为国产TEER器械的安全性和有效性提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 研究设计
本研究为一项单臂、前瞻性、单组目标值临床试验。按照MR反流程度分为轻度（1+）、中度（2+）、中重度（3+）及重度（4+），对术前≥3+ MR的患者及其家属充分告知治疗和研究方案，理解和签署知情同意书后，严格按照纳入与排除标准进行筛选，并按计划由单一手术团队进行TEER手术。住院诊疗期间通过临床评价系统记录病史、基线资料、检查报告等信息；术后按照1、3、6、12个月及此后每年频率返院门诊随访，完善超声心动图等检查；以上资料均由单一团队进行采集。
1.2 研究对象
纳入2022年6月—2023年1月于广东省人民医院（广东省心血管病研究所）心外科成功入组和接受KokaclipTM TEER系统治疗DMR患者。纳入标准为患者必须同时符合以下所有条件：（1）年龄≥18周岁；（2）由超声心动图证实至少为3+或4+的MR；（3） 左室射血分数≥25%，左心室收缩末期内径≤70 mm；（4）纽约心脏学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；（5）由两名外科手术专家判断不适于一般外科手术治疗或外科高危/禁忌，建议参考标准为：外科手术瓣膜置换美国胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeons，STS）评分≥8分或外科瓣膜修复STS评分≥6分或者存在其他高危因素，如虚弱、手术操作障碍及器官功能障碍等；（6）受试者愿意并遵守方案要求和数据收集程序；能够理解试验目的，本人或法定监护人自愿参加并签署知情同意书。排除标准：如符合下列任意一项条件则予排除：（1）合并中度以上主动脉瓣狭窄或反流；（2）未经治疗的严重冠状动脉狭窄，需血运重建或需要进行其他心脏外科手术；（3）二尖瓣瓣口面积＜4.0 cm2；（4）严重二尖瓣钙化；（5）瓣叶解剖结构不宜置入试验器械：双叶严重脱垂，缺一级腱索支持，瓣叶呈枷样改变且连枷宽度≥15 mm，连枷间隙>10 mm；（6）既往有二尖瓣手术史或置入人工瓣膜、左室辅助装置；（7）超声心动图测得肺动脉收缩压≥70 mm Hg（1 mm Hg=0.13 kPa）；（8）过去1个月内进行过血管介入治疗；过去3个月内发生过不稳定性心绞痛、心肌梗死、上消化道出血、活动性消化道溃疡、脑血管事件；（9）具有抗血小板制剂和抗凝剂治疗禁忌证者、无法进行抗栓治疗的受试者；（10）活动性心内膜炎、风湿性心脏病史；或因心内膜炎、风湿性心脏瓣膜病导致的二尖瓣瓣叶改变；（11）研究者认为患有严重疾病不适合参加本试验，或预期寿命<12个月，或其他经临床评估后认为不适合入组的受试者。
1.3 围术期管理
患者在筛选期完善检查的同时，启动围术期针对DMR的治疗。根据患者病史病情、心脏功能、MR反流程度以及症状严重程度，优化药物治疗。对有液体潴留的心力衰竭患者使用呋噻米一类利尿剂，降低左室负荷。药物种类和剂量根据患者药物敏感性、血压、使用效果调节。警惕DMR诱发的反复急性心力衰竭发作，尽可能避免诱发危险因素，如重症肺炎、容量负荷加重；出现急性心力衰竭时积极药物治疗，争取渡过急性期后尽快手术。针对患者病情，围术期需进行个体化的管理措施，如重度肺功能通气障碍患者，术前应行呼吸锻炼，预防肺炎，术后争取行麻醉快通道拔管，避免呼吸机依赖。术后根据患者是否合并冠心病、房颤等因素由研究者决定采用华法林、双抗、新型抗凝药等不同抗凝方案。
1.4 手术方法
手术采用超声引导下经股静脉-房间隔穿刺路径置入KokaclipTM TEER 系统。患者行全身麻醉后，予食管超声再次确定二尖瓣脱垂位置和解剖结构，评估输送夹和器型号。患者取平卧位，消毒铺巾，暴露右侧股静脉，行股静脉穿刺，在食管超声双房、双腔切面引导下穿刺房间隔，交换导丝，置入22F导管鞘。切换四腔心和短轴切面，将大小合适的夹合器沿导管鞘送入左心房，调整夹合器角度、观察夹合器在目标置入区域的位置，操作手柄使夹合器跨瓣捕获瓣叶，夹合，使用食管超声和三维切面观察瓣叶长度及反流区域、程度，若MR改善满意，释放夹合器；若有残余脱垂或中重度以上MR，则再次于食管超声引导下评估和置入第2枚或更多的夹合器（图1）。操作完成后，确认MR反流情况，回撤输送系统及导管，闭合右股静脉，包扎压迫伤口，送出手术室。
图1
置入2枚KokaclipTM夹合器示意图
a：三维食管超声；b：二维食管超声
1.5 终点事件和定义
为验证夹合器的安全性和有效性，本研究的主要终点设置为复合终点，包括术后即刻技术成功率（定义为试验器械成功植入且输送系统顺利回撤，无手术死亡，无需任何紧急手术或二次干预）、术后即刻器械成功率（定义为在技术成功的基础上，超声心动图提示MR等级≤2+级）、术后早期手术成功率［定义为术后（3±1）个月内入组患者无死亡、无器械相关的再次二尖瓣手术以及超声心动图检查提示无3+及以上等级的MR发生］。
1.6 统计学分析
呈正态分布的计量资料采用均数±标准差（
±s）或中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，计数资料采用例（%）描述。组间计量资料比较采用配对t检验或Wilcoxon秩和检验，组间计数资料率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。P0.05为差异有统计学意义。本研究统计分析和数据可视化由SPSS 26.0、Rstudio 4.0.2软件完成。
1.7 伦理审查
本研究获得广东省人民医院伦理委员会批准（QX2022-002-02）。所有入选患者及家属均理解本研究方案，愿意参加、配合并签署知情同意书。
2 结果
2.1 基线资料
入组患者的基线资料见表1。本研究共入组28例患者，14例（50.0%）女性，平均年龄（70.9±5.4）岁，体重指数（22.1±2.9）kg/m2。术前患者NYHA分级均≥Ⅲ级，均为外科手术高危，中位STS评分8.1%（8.0%，9.3%）。术前患者合并多种合并症，包括高血压17例，2型糖尿病6例，心房颤动11例，非手术指征（狭窄程度<50%）冠心病20例，慢性阻塞性肺疾病10例。术前经胸超声心动图确认所有患者为DMR，诊断Ⅱ型MR，其中中央区（A2/P2）脱垂占比最高（57.1%），另外包括9例（32.1%）1区或3区脱垂，及3例（10.7%）交界区的脱垂。
表1
28例患者的临床资料［
/ M（P25，P75）/例（%）/例］
2.2 围术期结果
手术即刻至出院前的资料总结见表1。术中在超声引导下，成功植入1～3个KokaclipTM夹合器， 18例（64.3%），1例（3.6%）患者分别接受了2个、3个夹合器。术后即刻技术成功率达100.0%，所有夹合器顺利植入并回撤输送系统，围术期无死亡，无再次手术。术后即刻器械成功率达100.0%，术后即刻MR等级均改善至≤2+级，无肺静脉逆流。测量即刻二尖瓣瓣口平均压差2.5（2.0，3.0）mm Hg，最高压差5.0 mm Hg。平均手术时间（1.8±0.7）h，患者ICU停留时间（33.7±21.5）h，术后住院时间（4.4±1.6）d，期间无不良心血管事件，包括严重出血、周围血管并发症、脑卒中、心肌梗死等。
2.3 随访结果
所有患者均如期完成至少术后3个月的随访，平均随访时间为5.9（3.6，6.8）个月，随访结果见表2。经胸超声心动图提示所有患者的MR维持在2+等级及以下（图2），中位数为1.0（1.0，2.0）+，较术前仍显著改善（P<0.001）；无新发的肺静脉逆流、二尖瓣狭窄。左室射血分数为66.0%（63.0%，67.0%），与术前无显著差异；而左房内径较术前显著减小［（39.8±5.8） mm vs. （45.9±6.3）mm，P<0.001］；左室舒张期末内径较术前显著减小［（46.6±4.4） mm vs.（53.4±5.9）mm，P<0.001］；肺动脉收缩压较术前显著降低［（31.4±4.9）mm Hg vs. （41.3±11.9） mm Hg，P=0.006］。28例患者在随访期间均无不良心血管事件，无器械相关并发症，无再次手术或因心力衰竭再次住院。22例（78.6%）患者心功能恢复至Ⅰ或Ⅱ级。
图2
28例患者围术期、随访期间二尖瓣反流分级情况
表2
28例患者围术期及随访期间超声心动图结果［
/ M（P25，P75）/例（%）/例］
3 讨论
我国人口基数庞大，据估测，我国需干预和治疗的MR患者约750万人，其中重度MR约550万[3]。针对原发性的MR，2021年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）指南建议有症状的重度MR、手术风险适中的患者接受手术治疗[4]。然而，这在高发病率和大量患者人群面前却是极低的治疗率，欧美国家前瞻性的研究发现中度以上MR的患者治疗率<5%，约50%的患者因手术风险高而未能接受手术治疗[2, 5]。我国MR的治疗现状与国际情况相似，在老年MR患者中仅14.8%接受了手术治疗[6]。DMR的发病率在欧美人群中较高，占据了七成以上的器质性MR，而在我国DMR的发病率受人口老龄化等因素影响逐渐增高，甚至可能取代风湿性病变，成为导致二尖瓣疾病的首要原因[7-9]。二尖瓣成形术治疗DMR效果显著，尤其在一些简单的瓣叶脱垂病例中，成形术既简单可行，修复成功率接近100.0%，又有持久的手术效果，预后良好。但多数患者却错过最佳手术时机，直至病情进展出现肺动脉高压、房颤、左室功能障碍等合并症时，症状加重、反复，此时患者面临着手术风险剧增，且术后生存时间劣于无症状或轻度症状患者的局面[10]。
TEER技术恰好满足高危MR患者的临床需求。自世界首例临床MitraClip成功植入以来，TEER的器械和研究日渐丰富，目前TEER技术已广泛普及成为治疗高危MR的推荐手段[11]。ACCESS-EUROPE的真实世界早中期数据表明，高危或不能外科手术的MR患者中接受TEER治疗在院死亡率为2%，而术后2年内76.6%±7%的患者维持了3+以下的MR[12]。EVERESTⅡ高危人群队列研究中1年随访数据则表明患者在1年后MR显著改善的同时，左室显著缩小，NYHA心功能分级较前显著改善[13]；该系列研究随后的5年随访研究[14]则凸显出TEERCF MR和心功能的改善是持久的。以上研究均一致说明TEER手术治疗DMR具有良好的安全性和有效性，因此TEER愈来愈得到重视，2021年ESC/EACTS制定的瓣膜性心脏病管理指南已将TEER手术列为外科高危或不适合手术患者的选择（Ⅱb级推荐）[4]。
MitraClip是目前循证医学证据最充足，也是唯一一款已获得美国食品药品监督管理局认证的TEER系统，而国内外均有不同的新型TEER系统处于临床试验和探索阶段。本研究报道的KokaclipTM系统是我国自主研发的经股、自锁式的新型TEER系统，该系统在早期的首次临床应用中展现出良好的临床效果[15]；本研究则在此基础上，结合临床实践，针对该系统在更大样本量和经历更长随访时间的DMR患者中的应用进行总结，也是国内若干自主研发TEER系统中率先完成早期临床试验和报道的研究之一。研究结果表明，该系统在治疗高危的、解剖条件合适的DMR患者临床效果良好，主要表现为手术安全性高、术后即刻100.0%将4+ 的MR改善至2+或以下，并在早期随访维持这一手术效果，无并发症或不良心血管事件，肺动脉压、左房内径、左室大小较术前显著改善（P<0.001）。随访期间10例患者的MR等级为2+，与出院前的差异无统计学意义，但这提示患者仍需进行更长期随访，监测有无3+及以上的MR复发，同时建议患者积极进行药物治疗以控制症状和避免反流加重。KokaclipTM系统有三段操作手柄，共同完成调弯、位移、跨瓣、瓣叶捕获夹合等操作，系统操作简便、直接，手术时间短，在超声X-plane、三维超声等切面的辅助下，术者可直观地对夹合器进行调整以更好地改善MR。夹合器拥有单边瓣叶捕获功能，且捕获片倒刺结构的设计可稳定将瓣叶夹持，降低了该系统在复杂案例中（如脱垂宽度较大）应用的手术难度。另外，对于夹合后MR改善不满意或位置需再次调整的情形，该系统为术者提供了释放瓣叶再次捕获夹持的机会，但是为避免瓣叶撕裂或损伤，我们仍然建议在首次行瓣叶捕获时，利用超声图像反馈将弹道调整至反流中心，捕获瓣叶长度应＞7 mm，避免夹合器的反复操作。其次，KokaclipTM系统提供了4款不同臂展和长度的夹子型号，大部分患者适用1～2枚夹子（多数为长宽型）以解决主要的MR；为进一步改善MR和保证长期疗效，在部分二尖瓣瓣口面积足够和跨瓣压差小的患者中，利用食管超声采取“clip by clip”指导策略可再植入1枚夹子。我国TEER手术专家共识[16]指出，A2/P2的脱垂为适宜操作的解剖，而非中央区的脱垂并不是禁忌，仍可操作。早期MitraClip已应用于非中央区脱垂病例中，且其术后生存率、免于再次住院率以及MR、心功能的改善程度均与中央区脱垂病例无明显差别[17]。目前MitraClip的产品已迭代至G4 system，进一步拓宽了TEER技术在非中央区脱垂病变中的应用[18]。由于非中央区的瓣下结构相对复杂，容易产生腱索缠绕等问题，操作技术难度较中央区病例增大，需要夹合器跨瓣前明确瓣叶脱垂和MR最主要来源位置，并事先调整好角度，避免跨瓣后的大幅度移动。本研究另一创新处在于纳入12例非中央区脱垂引起的MR，包括3例位于交界区的脱垂；从结果而言，KokaclipTM系统的设计允许其应用于非中央区脱垂病例中，搭配使用不同型号大小的夹合器后同样表现出优异的改善MR效果。随着技术经验积累和产品、型号的丰富，我国国产TEER器械有望于继续向解剖黄区，甚至红区的病变拓展。
国产KokaclipTM TEER系统在经选择的DMR患者中临床应用早期结果良好，安全性高，可显著改善MR。期待未来更多的大样本量、前瞻性、多中心研究和长期随访以验证该系统的有效性。
利益冲突：无。
作者贡献：谭桐负责研究计、围术期管理、随访和数据整理、撰写初稿；付冰奇、魏培坚、刘浩忠负责围术期管理、随访和数据整理；李晓艺、王圣文负责数据分析；谢年谨、郭海江负责临床诊治和手术操作；刘健负责研究设计、临床诊治和手术操作；陈寄梅、庄建负责论文修改；郭惠明负责临床诊治和手术操作、全文审校。
退行性二尖瓣关闭不全（degenerative mitral regurgitation，DMR）是原发性二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）的常见病因之一，以瓣环扩张、腱索断裂等结构异常表现多见，病情进展后伴随心力衰竭等并发症，对生活质量和生存构成严重威胁。尽管药物治疗可以改善MR引起的气促等症状，但并不能延长生存时间；对于严重DMR，外科二尖瓣成形术是治疗的首选方式[1]。然而，高龄、合并症多、心力衰竭使得大部分MR患者成为手术高危人群，从而放弃了手术治疗[2]。经导管二尖瓣缘对缘修复（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）技术借鉴了外科双孔法修复二尖瓣原理，同时具备创伤小、恢复快的优势，是解决MR患者外科手术高危痛点的介入治疗技术。随着TEER器械的更新迭代，众多国产TEER器械逐步开展了探索性的临床试验。本研究旨在分析国产KokaclipTM系统治疗DMR的早期临床疗效，为国产TEER器械的安全性和有效性提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 研究设计
本研究为一项单臂、前瞻性、单组目标值临床试验。按照MR反流程度分为轻度（1+）、中度（2+）、中重度（3+）及重度（4+），对术前≥3+ MR的患者及其家属充分告知治疗和研究方案，理解和签署知情同意书后，严格按照纳入与排除标准进行筛选，并按计划由单一手术团队进行TEER手术。住院诊疗期间通过临床评价系统记录病史、基线资料、检查报告等信息；术后按照1、3、6、12个月及此后每年频率返院门诊随访，完善超声心动图等检查；以上资料均由单一团队进行采集。
1.2 研究对象
纳入2022年6月—2023年1月于广东省人民医院（广东省心血管病研究所）心外科成功入组和接受KokaclipTM TEER系统治疗DMR患者。纳入标准为患者必须同时符合以下所有条件：（1）年龄≥18周岁；（2）由超声心动图证实至少为3+或4+的MR；（3） 左室射血分数≥25%，左心室收缩末期内径≤70 mm；（4）纽约心脏学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；（5）由两名外科手术专家判断不适于一般外科手术治疗或外科高危/禁忌，建议参考标准为：外科手术瓣膜置换美国胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeons，STS）评分≥8分或外科瓣膜修复STS评分≥6分或者存在其他高危因素，如虚弱、手术操作障碍及器官功能障碍等；（6）受试者愿意并遵守方案要求和数据收集程序；能够理解试验目的，本人或法定监护人自愿参加并签署知情同意书。排除标准：如符合下列任意一项条件则予排除：（1）合并中度以上主动脉瓣狭窄或反流；（2）未经治疗的严重冠状动脉狭窄，需血运重建或需要进行其他心脏外科手术；（3）二尖瓣瓣口面积＜4.0 cm2；（4）严重二尖瓣钙化；（5）瓣叶解剖结构不宜置入试验器械：双叶严重脱垂，缺一级腱索支持，瓣叶呈枷样改变且连枷宽度≥15 mm，连枷间隙>10 mm；（6）既往有二尖瓣手术史或置入人工瓣膜、左室辅助装置；（7）超声心动图测得肺动脉收缩压≥70 mm Hg（1 mm Hg=0.13 kPa）；（8）过去1个月内进行过血管介入治疗；过去3个月内发生过不稳定性心绞痛、心肌梗死、上消化道出血、活动性消化道溃疡、脑血管事件；（9）具有抗血小板制剂和抗凝剂治疗禁忌证者、无法进行抗栓治疗的受试者；（10）活动性心内膜炎、风湿性心脏病史；或因心内膜炎、风湿性心脏瓣膜病导致的二尖瓣瓣叶改变；（11）研究者认为患有严重疾病不适合参加本试验，或预期寿命<12个月，或其他经临床评估后认为不适合入组的受试者。
1.3 围术期管理
患者在筛选期完善检查的同时，启动围术期针对DMR的治疗。根据患者病史病情、心脏功能、MR反流程度以及症状严重程度，优化药物治疗。对有液体潴留的心力衰竭患者使用呋噻米一类利尿剂，降低左室负荷。药物种类和剂量根据患者药物敏感性、血压、使用效果调节。警惕DMR诱发的反复急性心力衰竭发作，尽可能避免诱发危险因素，如重症肺炎、容量负荷加重；出现急性心力衰竭时积极药物治疗，争取渡过急性期后尽快手术。针对患者病情，围术期需进行个体化的管理措施，如重度肺功能通气障碍患者，术前应行呼吸锻炼，预防肺炎，术后争取行麻醉快通道拔管，避免呼吸机依赖。术后根据患者是否合并冠心病、房颤等因素由研究者决定采用华法林、双抗、新型抗凝药等不同抗凝方案。
1.4 手术方法
手术采用超声引导下经股静脉-房间隔穿刺路径置入KokaclipTM TEER 系统。患者行全身麻醉后，予食管超声再次确定二尖瓣脱垂位置和解剖结构，评估输送夹和器型号。患者取平卧位，消毒铺巾，暴露右侧股静脉，行股静脉穿刺，在食管超声双房、双腔切面引导下穿刺房间隔，交换导丝，置入22F导管鞘。切换四腔心和短轴切面，将大小合适的夹合器沿导管鞘送入左心房，调整夹合器角度、观察夹合器在目标置入区域的位置，操作手柄使夹合器跨瓣捕获瓣叶，夹合，使用食管超声和三维切面观察瓣叶长度及反流区域、程度，若MR改善满意，释放夹合器；若有残余脱垂或中重度以上MR，则再次于食管超声引导下评估和置入第2枚或更多的夹合器（图1）。操作完成后，确认MR反流情况，回撤输送系统及导管，闭合右股静脉，包扎压迫伤口，送出手术室。
图1
置入2枚KokaclipTM夹合器示意图
a：三维食管超声；b：二维食管超声
1.5 终点事件和定义
为验证夹合器的安全性和有效性，本研究的主要终点设置为复合终点，包括术后即刻技术成功率（定义为试验器械成功植入且输送系统顺利回撤，无手术死亡，无需任何紧急手术或二次干预）、术后即刻器械成功率（定义为在技术成功的基础上，超声心动图提示MR等级≤2+级）、术后早期手术成功率［定义为术后（3±1）个月内入组患者无死亡、无器械相关的再次二尖瓣手术以及超声心动图检查提示无3+及以上等级的MR发生］。
1.6 统计学分析
呈正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）或中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，计数资料采用例（%）描述。组间计量资料比较采用配对t检验或Wilcoxon秩和检验，组间计数资料率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。P0.05为差异有统计学意义。本研究统计分析和数据可视化由SPSS 26.0、Rstudio 4.0.2软件完成。
1.7 伦理审查
本研究获得广东省人民医院伦理委员会批准（QX2022-002-02）。所有入选患者及家属均理解本研究方案，愿意参加、配合并签署知情同意书。
2 结果
2.1 基线资料
入组患者的基线资料见表1。本研究共入组28例患者，14例（50.0%）女性，平均年龄（70.9±5.4）岁，体重指数（22.1±2.9）kg/m2。术前患者NYHA分级均≥Ⅲ级，均为外科手术高危，中位STS评分8.1%（8.0%，9.3%）。术前患者合并多种合并症，包括高血压17例，2型糖尿病6例，心房颤动11例，非手术指征（狭窄程度<50%）冠心病20例，慢性阻塞性肺疾病10例。术前经胸超声心动图确认所有患者为DMR，诊断Ⅱ型MR，其中中央区（A2/P2）脱垂占比最高（57.1%），另外包括9例（32.1%）1区或3区脱垂，及3例（10.7%）交界区的脱垂。
表1
28例患者的临床资料［/ M（P25，P75）/例（%）/例］
2.2 围术期结果
手术即刻至出院前的资料总结见表1。术中在超声引导下，成功植入1～3个KokaclipTM夹合器， 18例（64.3%），1例（3.6%）患者分别接受了2个、3个夹合器。术后即刻技术成功率达100.0%，所有夹合器顺利植入并回撤输送系统，围术期无死亡，无再次手术。术后即刻器械成功率达100.0%，术后即刻MR等级均改善至≤2+级，无肺静脉逆流。测量即刻二尖瓣瓣口平均压差2.5（2.0，3.0）mm Hg，最高压差5.0 mm Hg。平均手术时间（1.8±0.7）h，患者ICU停留时间（33.7±21.5）h，术后住院时间（4.4±1.6）d，期间无不良心血管事件，包括严重出血、周围血管并发症、脑卒中、心肌梗死等。
2.3 随访结果
所有患者均如期完成至少术后3个月的随访，平均随访时间为5.9（3.6，6.8）个月，随访结果见表2。经胸超声心动图提示所有患者的MR维持在2+等级及以下（图2），中位数为1.0（1.0，2.0）+，较术前仍显著改善（P<0.001）；无新发的肺静脉逆流、二尖瓣狭窄。左室射血分数为66.0%（63.0%，67.0%），与术前无显著差异；而左房内径较术前显著减小［（39.8±5.8） mm vs. （45.9±6.3）mm，P<0.001］；左室舒张期末内径较术前显著减小［（46.6±4.4） mm vs.（53.4±5.9）mm，P<0.001］；肺动脉收缩压较术前显著降低［（31.4±4.9）mm Hg vs. （41.3±11.9） mm Hg，P=0.006］。28例患者在随访期间均无不良心血管事件，无器械相关并发症，无再次手术或因心力衰竭再次住院。22例（78.6%）患者心功能恢复至Ⅰ或Ⅱ级。
图2
28例患者围术期、随访期间二尖瓣反流分级情况
表2
28例患者围术期及随访期间超声心动图结果［/ M（P25，P75）/例（%）/例］
3 讨论
我国人口基数庞大，据估测，我国需干预和治疗的MR患者约750万人，其中重度MR约550万[3]。针对原发性的MR，2021年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）指南建议有症状的重度MR、手术风险适中的患者接受手术治疗[4]。然而，这在高发病率和大量患者人群面前却是极低的治疗率，欧美国家前瞻性的研究发现中度以上MR的患者治疗率<5%，约50%的患者因手术风险高而未能接受手术治疗[2, 5]。我国MR的治疗现状与国际情况相似，在老年MR患者中仅14.8%接受了手术治疗[6]。DMR的发病率在欧美人群中较高，占据了七成以上的器质性MR，而在我国DMR的发病率受人口老龄化等因素影响逐渐增高，甚至可能取代风湿性病变，成为导致二尖瓣疾病的首要原因[7-9]。二尖瓣成形术治疗DMR效果显著，尤其在一些简单的瓣叶脱垂病例中，成形术既简单可行，修复成功率接近100.0%，又有持久的手术效果，预后良好。但多数患者却错过最佳手术时机，直至病情进展出现肺动脉高压、房颤、左室功能障碍等合并症时，症状加重、反复，此时患者面临着手术风险剧增，且术后生存时间劣于无症状或轻度症状患者的局面[10]。
TEER技术恰好满足高危MR患者的临床需求。自世界首例临床MitraClip成功植入以来，TEER的器械和研究日渐丰富，目前TEER技术已广泛普及成为治疗高危MR的推荐手段[11]。ACCESS-EUROPE的真实世界早中期数据表明，高危或不能外科手术的MR患者中接受TEER治疗在院死亡率为2%，而术后2年内76.6%±7%的患者维持了3+以下的MR[12]。EVERESTⅡ高危人群队列研究中1年随访数据则表明患者在1年后MR显著改善的同时，左室显著缩小，NYHA心功能分级较前显著改善[13]；该系列研究随后的5年随访研究[14]则凸显出TEERCF MR和心功能的改善是持久的。以上研究均一致说明TEER手术治疗DMR具有良好的安全性和有效性，因此TEER愈来愈得到重视，2021年ESC/EACTS制定的瓣膜性心脏病管理指南已将TEER手术列为外科高危或不适合手术患者的选择（Ⅱb级推荐）[4]。
MitraClip是目前循证医学证据最充足，也是唯一一款已获得美国食品药品监督管理局认证的TEER系统，而国内外均有不同的新型TEER系统处于临床试验和探索阶段。本研究报道的KokaclipTM系统是我国自主研发的经股、自锁式的新型TEER系统，该系统在早期的首次临床应用中展现出良好的临床效果[15]；本研究则在此基础上，结合临床实践，针对该系统在更大样本量和经历更长随访时间的DMR患者中的应用进行总结，也是国内若干自主研发TEER系统中率先完成早期临床试验和报道的研究之一。研究结果表明，该系统在治疗高危的、解剖条件合适的DMR患者临床效果良好，主要表现为手术安全性高、术后即刻100.0%将4+ 的MR改善至2+或以下，并在早期随访维持这一手术效果，无并发症或不良心血管事件，肺动脉压、左房内径、左室大小较术前显著改善（P<0.001）。随访期间10例患者的MR等级为2+，与出院前的差异无统计学意义，但这提示患者仍需进行更长期随访，监测有无3+及以上的MR复发，同时建议患者积极进行药物治疗以控制症状和避免反流加重。KokaclipTM系统有三段操作手柄，共同完成调弯、位移、跨瓣、瓣叶捕获夹合等操作，系统操作简便、直接，手术时间短，在超声X-plane、三维超声等切面的辅助下，术者可直观地对夹合器进行调整以更好地改善MR。夹合器拥有单边瓣叶捕获功能，且捕获片倒刺结构的设计可稳定将瓣叶夹持，降低了该系统在复杂案例中（如脱垂宽度较大）应用的手术难度。另外，对于夹合后MR改善不满意或位置需再次调整的情形，该系统为术者提供了释放瓣叶再次捕获夹持的机会，但是为避免瓣叶撕裂或损伤，我们仍然建议在首次行瓣叶捕获时，利用超声图像反馈将弹道调整至反流中心，捕获瓣叶长度应＞7 mm，避免夹合器的反复操作。其次，KokaclipTM系统提供了4款不同臂展和长度的夹子型号，大部分患者适用1～2枚夹子（多数为长宽型）以解决主要的MR；为进一步改善MR和保证长期疗效，在部分二尖瓣瓣口面积足够和跨瓣压差小的患者中，利用食管超声采取“clip by clip”指导策略可再植入1枚夹子。我国TEER手术专家共识[16]指出，A2/P2的脱垂为适宜操作的解剖，而非中央区的脱垂并不是禁忌，仍可操作。早期MitraClip已应用于非中央区脱垂病例中，且其术后生存率、免于再次住院率以及MR、心功能的改善程度均与中央区脱垂病例无明显差别[17]。目前MitraClip的产品已迭代至G4 system，进一步拓宽了TEER技术在非中央区脱垂病变中的应用[18]。由于非中央区的瓣下结构相对复杂，容易产生腱索缠绕等问题，操作技术难度较中央区病例增大，需要夹合器跨瓣前明确瓣叶脱垂和MR最主要来源位置，并事先调整好角度，避免跨瓣后的大幅度移动。本研究另一创新处在于纳入12例非中央区脱垂引起的MR，包括3例位于交界区的脱垂；从结果而言，KokaclipTM系统的设计允许其应用于非中央区脱垂病例中，搭配使用不同型号大小的夹合器后同样表现出优异的改善MR效果。随着技术经验积累和产品、型号的丰富，我国国产TEER器械有望于继续向解剖黄区，甚至红区的病变拓展。
国产KokaclipTM TEER系统在经选择的DMR患者中临床应用早期结果良好，安全性高，可显著改善MR。期待未来更多的大样本量、前瞻性、多中心研究和长期随访以验证该系统的有效性。
利益冲突：无。
作者贡献：谭桐负责研究计、围术期管理、随访和数据整理、撰写初稿；付冰奇、魏培坚、刘浩忠负责围术期管理、随访和数据整理；李晓艺、王圣文负责数据分析；谢年谨、郭海江负责临床诊治和手术操作；刘健负责研究设计、临床诊治和手术操作；陈寄梅、庄建负责论文修改；郭惠明负责临床诊治和手术操作、全文审校。
