食管鳞状细胞癌（鳞癌）由于缺乏浆膜，很容易穿透食管壁侵犯邻近器官。cT4b期肿瘤累及主动脉、椎体、气管或支气管邻近器官被认为不可切除。对于不可切除的食管鳞癌，推荐行根治性放化疗或化疗，然而，治疗效果欠佳。随着转化手术的提出，对于最初因邻近器官浸润或远处转移而无法切除的食管肿瘤患者经诱导治疗后可行手术切除。本文就近年来关于不可切除食管鳞癌的转化手术研究作一综述，旨在探讨转化手术的临床应用前景。
引用本文： 冉兴强, 施贵冬, 周瑜, 杨毫, 丁浩, 付茂勇. 不可切除食管鳞癌转化手术的研究进展及前景. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024, 31(7): 1050-1057. doi: 10.7507/1007-4848.202305052 复制
食管癌作为常见的恶性消化道肿瘤之一，其发病率居全球第7位，死亡率居第6位。鳞状细胞癌（鳞癌）是最常见的组织学类型，占全球食管癌的85%。在我国，约90%的食管癌组织学类型为鳞癌[1-2]。食管鳞癌由于缺乏浆膜，很容易穿透食管壁侵犯邻近器官。根据美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[3-4]，cT4b期肿瘤累及主动脉、椎体、气管或支气管邻近器官被认为不可切除。对于不可切除的食管鳞癌，推荐行根治性放化疗或化疗，然而，治疗效果欠佳[5-8]。
转化治疗被定义为因邻近器官受侵犯或远处转移无法切除的肿瘤进行治疗干预后可以行根治性手术或放化疗[9]。初始治疗干预后可以R0切除肿瘤在不可切除胃癌的治疗中有很好的表现，改善了患者生存结局[10]。近些年，免疫抑制剂的出现，为不可切除晚期食管癌的治疗注入了新活力。对于最初因邻近器官浸润或远处转移而无法切除的食管肿瘤患者，初始治疗包括化疗联合/不联合免疫治疗或放化疗。初始治疗后，可行根治性手术或放化疗治愈的局部治疗定义为食管癌的转化治疗。当手术作为放化疗后的转化治疗时，也称为挽救性手术[9-10]；见图1。
图1
转化治疗的定义
1 诱导治疗方案
诱导治疗是确定最终治疗方案前进行的一系列辅助治疗，包括诱导化疗、放化疗及化疗联合免疫治疗。其根本目的是使最初无法切除的肿瘤经辅助治疗后转化为可根治性切除或放化疗治愈，从而改善患者生存预后；见表1。
表1
近10年不同医疗中心诱导治疗及转化手术的基本情况［n/%/%（n/N）］
1.1 诱导化疗
对于局部晚期可切除食管癌，基于日本临床肿瘤组JCOG9907研究[26]结果，顺铂和5-氟尿嘧啶的新辅助化疗后手术成为日本临床Ⅱ期或Ⅲ期食管癌的标准治疗方案。随着研究深入，JCOG1109研究[27]证实多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶（DCF）方案优于顺铂和5-氟尿嘧啶方案，新辅助DCF方案在治疗可手术切除的食管鳞癌患者中有显著的生存优势。而对于初始不可切除的食管癌，DCF诱导化疗后手术（DCF-ICT）可能是初始不可切除局部晚期食管癌转化治疗的一种选择。Yokota等[28-29]的Ⅱ期多中心前瞻性试验显示，DCF-ICT方案使得R0切除率为39.6%，1年生存率67.7%，高于JCOG0303试验[19]中标准剂量顺铂和5-氟尿嘧啶联合放疗组（CF-RT）的55.9%。值得注意的是，3年生存率为46.6%［95%CI（34.2%，63.5%）］，优于既往报道的治疗不可切除晚期食管癌（T4或M1淋巴结）的临床研究[5,7-8, 30]。目前正在进行的一项Ⅲ期随机对照研究（JCOG1510）[31]，旨在证实 DCF-ICT 相对于传统根治性放化疗诱导局部晚期不可切除食管癌转化治疗的优势。
1.2 诱导放化疗
新辅助放化疗可以缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期，从而提高R0切除率、控制微转移灶、改善预后。CROSS研究[32-33]中化疗方案为卡铂、紫杉醇，同步放疗剂量为41.4 Gy。与单纯手术相比，R0切除率从69%提高到92%，病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率达29%，其中鳞癌pCR率达49%。10年总生存（overall survival，OS）率为46%，生存显著获益。NEOCRTEC5010研究[34-35]中化疗方案为长春瑞滨、顺铂，同步放疗剂量为40 Gy。与单纯手术相比，R0切除率从91.2%提高到98.4%，pCR率为43.2%，5年生存率59.9%，生存显著获益。基于CROSS研究与NEOCRTEC5010研究，新辅助放化疗后手术成为局部晚期食管癌的标准治疗方案。
对于不可切除T4期食管癌，根治性放化疗是主要手段之一，但部分患者接受根治性放化疗时出现残留及复发肿瘤，挽救性手术一定程度上可以改善生存预后[36]。一项多中心随机前瞻性Ⅱ期试验[18]比较放化疗与化疗作为临床 T4b 期食管癌转化手术的初始诱导治疗。99例 T4b 期食管癌患者被随机分配为A组（n=49）和B组（n=50），分别接受放化疗、化疗作为初始诱导治疗。其中A组方案为顺铂和5-氟尿嘧啶，放疗剂量 50.4 Gy。B组化疗方案为DCF。治疗后评估如果可切除则行手术。如果无法切除，患者接受其他治疗后且再次评估是否可手术切除。主要终点是2年OS率。在 A 组中，34例（69%）和7例（14%）患者在初始和二次治疗后进行了转化手术。在 B 组中，初次和二次治疗后分别有25例（50%）和17例（34%）进行了转化手术。初始和二次治疗后的 R0 切除率相似（78% vs. 76%，P=1.000）。前期研究结果表明放化疗优于化疗。中位随访43.8个月，A组的2年生存率（55.1%）高于B组（34.7%），但差异无统计学意义（P=0.11）。B组接受R0切除患者的局部和区域淋巴结复发率显著高于A 组。一项Meta分析[37]显示在1年、3年和5年时，T4N（任何）M0期食管癌接受放化疗后手术患者的 OS率分别为65%、36%和20%。接受放化疗患者的 OS率在1年、3年和5年时分别为30%、11%和10%。亚组分析显示，放化疗与手术间隔>2个月与1年、3年和5年 OS率显著改善相关。
NCCN指南建议对cT4a期食管鳞癌进行新辅助治疗后手术或根治性放化疗，对不可切除的cT4b 期进行根治性放化疗。该建议仍然存在争议，因为引用的临床研究中cT4 期患者的比例低于10%，cT4 期食管鳞癌患者的生存率未单独列举。基于上述情况，Gao等[14]的研究比较了接受根治性放化疗/放疗与新辅助放化疗/放疗后手术治疗（nCRT/RT+S）的cT4期食管鳞癌患者的长期结果。726例患者中，308例（42.4%）达到临床完全缓解/部分缓解。而74例患者接受后续手术，234例患者接受根治性放疗，结果显示nCRT/RT+S的1年、3年和5年OS率和中位生存时间分别为86.2%、54.0%、47.7%和46.4个月，根治性放化疗/放疗组分别为83.7%、50.8%、41.9%和36.9个月，差异无统计学意义（P=0.15）。但两组之间校正的1年、3年和5年无进展生存率差异有统计学意义（分别为74.7% vs. 49.0%、46.2% vs. 65.1%、38.3% vs. 27.6%，P=0.004 91），R0切除率95.9%（74/71），R2 切除3例（4.1%）。而另一项回顾性研究[13]中显示，对于临床T4期不可切除食管鳞癌的转化治疗中，放化疗后手术方案在OS率和无进展生存期方面均优于根治性放化疗方案。后续有待大样本随机对照研究证实诱导放化疗后转化手术的生存优势以及确定临床T4期不可切除食管鳞癌的标准治疗。
1.3 诱导化疗联合免疫治疗
免疫检查点抑制剂的出现改变了晚期食管癌的治疗策略[38-46]。为了评价术前免疫治疗的安全性及有效性，大量关于局部晚期食管癌的新辅助免疫治疗也在积极探索中[47-64]。基于大规模Ⅲ期随机对照研究结果，NCCN指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐免疫治疗联合化疗作为不可切除局部晚期食管癌及远处转移性疾病的一线治疗。Fan等[15]的研究纳入36例不可切除的局部晚期食管癌，化疗方案为顺铂和白蛋白紫杉醇，免疫方案为程序性死亡受体1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制剂。至少用药2个周期，转化治疗后进行影像学评价，若可切除则行手术切除。94.4%（34/36）完成计划的转化治疗。客观有效率为71.4%（25/35），完成转化治疗的患者中75%（27/36）行手术治疗。R0切除率为81.5%（22/27），22.2%（6/22）pCR。一项多中心回顾性研究[12]纳入155例患者。116例患者接受了食管切除术，转化率为74.8%。R0 切除率为94%。对于老年高龄患者，术前免疫治疗参与的转化手术是否可行值得进一步研究。Kawazoe等[65]报道了1例80岁老年女性患者，诊断为食管鳞癌，下腔静脉背侧淋巴结及左锁骨上淋巴结远处转移。接受帕博利珠单抗、顺铂和5-氟尿嘧啶治疗。4个周期后行胸腔镜食管次全切除术及区域淋巴结清扫术。未切除下腔静脉背侧淋巴结，切除左锁骨上淋巴结。组织学检查提示完全缓解，无肿瘤残留及淋巴结转移。患者术后10个月无复发，未辅助化疗。即使在老年患者中，术前诱导化疗联合免疫治疗后的转化手术也可能是改善食管鳞癌患者生存率的有效治疗策略。
2 诱导治疗后手术方式
尽管局部晚期不可切除食管癌根治性放化疗后手术存在较多术后并发症及较高手术相关死亡风险，然而大部分患者在根治性放化疗后因局部复发行挽救性手术[66-67]。右侧开胸行食管切除被视为转化手术的标准术式，但随着微创腔镜食管切除术普及，对于转化手术，微创手术切除是否存在一定的优势？据报道，与开胸食管切除术相比，微创食管切除的手术创伤更小、呼吸系统疾病更少、住院时间更短，可降低术后炎症标志物，包括 C反应蛋白（CRP） 水平[68-69]。Akiyama等[70]的研究表明，DCF方案化疗后胸腔镜食管切除术治疗初始不可切除食管鳞癌是安全的。另外在Kubo等[71]的研究中，开胸食管切除组手术时间明显长于腔镜食管切除组。开胸食管切除组中位失血量大于腔镜食管切除组。两组总并发症无显著差异（包括术后肺炎、吻合口漏、喉返神经麻痹和淋巴漏）。两组术后住院时间无差异，但腔镜食管切除组的胸腔引流时间明显更短。术后CRP 水平更低。Hoshino等[72]提出的胸腔镜、开胸小切口途径既能够对组织有高分辨率的清晰放大作用，又能够对潜在的出血和器官损伤做出快速反应。
3 诱导治疗不良反应事件及转化手术的围术期并发症
在Yokota等[28-29]的研究中，诱导治疗中与DCF方案诱导化疗相关的不良反应事件主要是白细胞减少、中性粒细胞减少，尽管使用抗生素预防，但与顺铂和5-氟尿嘧啶两药方案比较，发热性中性粒细胞减少发生率较高。DCF并发症包括喉返神经麻痹、肺部感染、伤口感染、肺瘘和吞咽困难，未发生手术相关的严重并发症。1例患者接受DCF治疗后序贯顺铂和氟尿嘧啶方案与放疗（60 Gy）后死亡，死亡原因为顺铂和氟尿嘧啶方案与放疗终止后7 d出现呼吸道出血。相比于诱导化疗，虽然诱导放化疗有更高的手术转化率及更好的生存预后，但不可避免增加了DCF并发症[18,37,73]。在JCOG0303研究[7]中，22%的患者发生了放化疗相关食管瘘。根治性手术作为放化疗后的一种治疗手段是否有利于患者存在争议。在Gao等[14]的研究中， 新辅助放化疗/放疗后手术与根治性放化疗/放疗治疗不可切除T4期食管鳞癌相比，并未增加OS获益。此外，24.3%的患者发生了术后并发症：5例（7.1%）术后呼吸衰竭，4例（5.7%）吻合口狭窄，8例（11.4%）吻合口瘘，6例（8.6%）其他并发症（肺炎、胸腔积液和出血）。2例（2.9%）患者在术后30 d内死于呼吸衰竭、吻合口狭窄等严重并发症。FFCD9102 研究[74]中手术组的3个月死亡率为9.3%，而单纯放化疗组为0.8%（P=0.02）。放化疗会对胸部组织产生辐射诱导的纤维化以及对患者体能状态的影响。这些因素可能与严重DCF并发症增加相关，如吻合口漏和肺部事件，导致食管切除术后死亡[75]。因此，放化疗后食管切除术的潜在风险仍存在问题。有待大样本随机试验验证。Fan等[15]的研究中术后并发症发生率为51.9%（14/27），≥3级并发症发生率为29.6%（8/27），未发生与免疫治疗相关的术后并发症。
4 转化手术的前景
大部分食管癌患者因出现症状就诊时已处于局部晚期或晚期。食管癌多学科治疗的发展使得治疗策略综合化。传统的单纯手术在局部晚期食管癌治疗策略中成为过去，新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助放化疗和新辅助免疫治疗联合化疗，在局部晚期食管癌的治疗中扮演着越来越重要的角色。当然，随着免疫检查点抑制剂的出现，免疫治疗也成为治疗晚期食管癌的重要策略。根据最新NCCN、ESMO及CSCO，化疗联合免疫治疗成为晚期食管癌的一线治疗。
转化治疗及转化手术概念的提出及应用使不可切除晚期食管癌过渡为根治性切除，从而改善患者生存预后。随着研究深入，术前诱导化疗、放化疗和化疗联合免疫治疗及转化手术改变着不可切除晚期食管癌的治疗策略。诱导化疗的转化率为41.7%～65.5%[16-19,21,24,76]，R0切除率为35.8%～94.9%[16-17,19,21,24,76]，诱导化疗后转化手术的患者1年生存率为67.7%～85%[17,19]，3年生存率为46.6%～60.6%[17, 19]，5年生存率为42.1%～53.8%[17,21,24,76]。Yokota等[29]的研究表明DCF诱导化疗后手术在生存预后方面优于传统根治性放化疗。诱导放化疗的转化率为42.4%～69%[14, 18]，R0切除率为76.8%～95.9%[14, 18]，1年生存率为65%～86.2%[14,37]，3年生存率为36%～54%[14,37]，5年生存率为20%～47.7%[14,37]。然而，相比于诱导化疗后手术，虽然诱导放化疗后提高了手术转化率及R0切除率，但在长期生存方面并未显示出明显优势。而且放疗、化疗毒副反应叠加、组织纤维化及对患者体能状态影响在一定程度上增加了DCF的并发症。诱导化疗联合免疫治疗的转化率为75%～94%，R0切除率为81.5%～94%[12,15]，诱导化疗联合免疫治疗手术转化率及R0切除率的提高似乎成为了有前景的转化治疗手段，可能使更多患者受益。此外，在新辅助免疫治疗的背景下，其安全性可控。在已报道的研究[15]中诱导化疗联合免疫治疗后接受手术的患者中并未发生与免疫治疗相关的术后并发症。研究[15]表明诱导化疗联合免疫治疗后食管外膜发生致密纤维化，增加了手术难度。但在RICE-retro多中心、现实世界的研究[12]中，瘢痕组织形成并未增加手术难度，反而因为原发肿瘤的显著缩小降低了手术难度。考虑到大部分研究为小样本回顾性研究，转化治疗及转化手术是否可以代替传统全身性治疗有待大样本前瞻性随机对照研究证实。不同诱导治疗方案的疗效具有差异，筛选合适的患者人群及个体化治疗仍需要探索。
5 小结与展望
转化手术作为治疗晚期食管癌的一种策略，使最初因邻近器官浸润或远处转移而无法切除的食管肿瘤经诱导治疗后可以根治性切除从而改善患者的生存预后。不同的诱导治疗方案产生不同的疗效及转化效率，诱导治疗后手术R0切除肿瘤可以使患者生存显著获益。但既往研究大部分都是回顾性小样本研究，具体情况还有待大样本随机对照研究证实。免疫治疗的兴起，打开了肿瘤领域新的治疗格局。从晚期食管癌的二线到一线治疗以及新辅助免疫治疗的探索研究，给我们带来了全新的治疗策略。诱导免疫治疗转化手术同样让我们充满期待。同时，关于转化手术的问题值得我们思考：（1）转化手术是否可以改善结局？（2）选择何种诱导治疗方案；（3）转化治疗的手术适应证？（4）转化手术淋巴结清扫范围？（5）转化手术的后期随访策略及跟进治疗？未来还需要更多的大数据研究结果论证。
利益冲突：无。
作者贡献：冉兴强负责论文设计和撰写；施贵冬负责论文内容调整、修改；周瑜、杨毫、丁浩参与选题及设计；付茂勇负责总体设计及审校。
食管癌作为常见的恶性消化道肿瘤之一，其发病率居全球第7位，死亡率居第6位。鳞状细胞癌（鳞癌）是最常见的组织学类型，占全球食管癌的85%。在我国，约90%的食管癌组织学类型为鳞癌[1-2]。食管鳞癌由于缺乏浆膜，很容易穿透食管壁侵犯邻近器官。根据美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[3-4]，cT4b期肿瘤累及主动脉、椎体、气管或支气管邻近器官被认为不可切除。对于不可切除的食管鳞癌，推荐行根治性放化疗或化疗，然而，治疗效果欠佳[5-8]。
转化治疗被定义为因邻近器官受侵犯或远处转移无法切除的肿瘤进行治疗干预后可以行根治性手术或放化疗[9]。初始治疗干预后可以R0切除肿瘤在不可切除胃癌的治疗中有很好的表现，改善了患者生存结局[10]。近些年，免疫抑制剂的出现，为不可切除晚期食管癌的治疗注入了新活力。对于最初因邻近器官浸润或远处转移而无法切除的食管肿瘤患者，初始治疗包括化疗联合/不联合免疫治疗或放化疗。初始治疗后，可行根治性手术或放化疗治愈的局部治疗定义为食管癌的转化治疗。当手术作为放化疗后的转化治疗时，也称为挽救性手术[9-10]；见图1。
图1
转化治疗的定义
1 诱导治疗方案
诱导治疗是确定最终治疗方案前进行的一系列辅助治疗，包括诱导化疗、放化疗及化疗联合免疫治疗。其根本目的是使最初无法切除的肿瘤经辅助治疗后转化为可根治性切除或放化疗治愈，从而改善患者生存预后；见表1。
表1
近10年不同医疗中心诱导治疗及转化手术的基本情况［n/%/%（n/N）］
1.1 诱导化疗
对于局部晚期可切除食管癌，基于日本临床肿瘤组JCOG9907研究[26]结果，顺铂和5-氟尿嘧啶的新辅助化疗后手术成为日本临床Ⅱ期或Ⅲ期食管癌的标准治疗方案。随着研究深入，JCOG1109研究[27]证实多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶（DCF）方案优于顺铂和5-氟尿嘧啶方案，新辅助DCF方案在治疗可手术切除的食管鳞癌患者中有显著的生存优势。而对于初始不可切除的食管癌，DCF诱导化疗后手术（DCF-ICT）可能是初始不可切除局部晚期食管癌转化治疗的一种选择。Yokota等[28-29]的Ⅱ期多中心前瞻性试验显示，DCF-ICT方案使得R0切除率为39.6%，1年生存率67.7%，高于JCOG0303试验[19]中标准剂量顺铂和5-氟尿嘧啶联合放疗组（CF-RT）的55.9%。值得注意的是，3年生存率为46.6%［95%CI（34.2%，63.5%）］，优于既往报道的治疗不可切除晚期食管癌（T4或M1淋巴结）的临床研究[5,7-8, 30]。目前正在进行的一项Ⅲ期随机对照研究（JCOG1510）[31]，旨在证实 DCF-ICT 相对于传统根治性放化疗诱导局部晚期不可切除食管癌转化治疗的优势。
1.2 诱导放化疗
新辅助放化疗可以缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期，从而提高R0切除率、控制微转移灶、改善预后。CROSS研究[32-33]中化疗方案为卡铂、紫杉醇，同步放疗剂量为41.4 Gy。与单纯手术相比，R0切除率从69%提高到92%，病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率达29%，其中鳞癌pCR率达49%。10年总生存（overall survival，OS）率为46%，生存显著获益。NEOCRTEC5010研究[34-35]中化疗方案为长春瑞滨、顺铂，同步放疗剂量为40 Gy。与单纯手术相比，R0切除率从91.2%提高到98.4%，pCR率为43.2%，5年生存率59.9%，生存显著获益。基于CROSS研究与NEOCRTEC5010研究，新辅助放化疗后手术成为局部晚期食管癌的标准治疗方案。
对于不可切除T4期食管癌，根治性放化疗是主要手段之一，但部分患者接受根治性放化疗时出现残留及复发肿瘤，挽救性手术一定程度上可以改善生存预后[36]。一项多中心随机前瞻性Ⅱ期试验[18]比较放化疗与化疗作为临床 T4b 期食管癌转化手术的初始诱导治疗。99例 T4b 期食管癌患者被随机分配为A组（n=49）和B组（n=50），分别接受放化疗、化疗作为初始诱导治疗。其中A组方案为顺铂和5-氟尿嘧啶，放疗剂量 50.4 Gy。B组化疗方案为DCF。治疗后评估如果可切除则行手术。如果无法切除，患者接受其他治疗后且再次评估是否可手术切除。主要终点是2年OS率。在 A 组中，34例（69%）和7例（14%）患者在初始和二次治疗后进行了转化手术。在 B 组中，初次和二次治疗后分别有25例（50%）和17例（34%）进行了转化手术。初始和二次治疗后的 R0 切除率相似（78% vs. 76%，P=1.000）。前期研究结果表明放化疗优于化疗。中位随访43.8个月，A组的2年生存率（55.1%）高于B组（34.7%），但差异无统计学意义（P=0.11）。B组接受R0切除患者的局部和区域淋巴结复发率显著高于A 组。一项Meta分析[37]显示在1年、3年和5年时，T4N（任何）M0期食管癌接受放化疗后手术患者的 OS率分别为65%、36%和20%。接受放化疗患者的 OS率在1年、3年和5年时分别为30%、11%和10%。亚组分析显示，放化疗与手术间隔>2个月与1年、3年和5年 OS率显著改善相关。
NCCN指南建议对cT4a期食管鳞癌进行新辅助治疗后手术或根治性放化疗，对不可切除的cT4b 期进行根治性放化疗。该建议仍然存在争议，因为引用的临床研究中cT4 期患者的比例低于10%，cT4 期食管鳞癌患者的生存率未单独列举。基于上述情况，Gao等[14]的研究比较了接受根治性放化疗/放疗与新辅助放化疗/放疗后手术治疗（nCRT/RT+S）的cT4期食管鳞癌患者的长期结果。726例患者中，308例（42.4%）达到临床完全缓解/部分缓解。而74例患者接受后续手术，234例患者接受根治性放疗，结果显示nCRT/RT+S的1年、3年和5年OS率和中位生存时间分别为86.2%、54.0%、47.7%和46.4个月，根治性放化疗/放疗组分别为83.7%、50.8%、41.9%和36.9个月，差异无统计学意义（P=0.15）。但两组之间校正的1年、3年和5年无进展生存率差异有统计学意义（分别为74.7% vs. 49.0%、46.2% vs. 65.1%、38.3% vs. 27.6%，P=0.004 91），R0切除率95.9%（74/71），R2 切除3例（4.1%）。而另一项回顾性研究[13]中显示，对于临床T4期不可切除食管鳞癌的转化治疗中，放化疗后手术方案在OS率和无进展生存期方面均优于根治性放化疗方案。后续有待大样本随机对照研究证实诱导放化疗后转化手术的生存优势以及确定临床T4期不可切除食管鳞癌的标准治疗。
1.3 诱导化疗联合免疫治疗
免疫检查点抑制剂的出现改变了晚期食管癌的治疗策略[38-46]。为了评价术前免疫治疗的安全性及有效性，大量关于局部晚期食管癌的新辅助免疫治疗也在积极探索中[47-64]。基于大规模Ⅲ期随机对照研究结果，NCCN指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐免疫治疗联合化疗作为不可切除局部晚期食管癌及远处转移性疾病的一线治疗。Fan等[15]的研究纳入36例不可切除的局部晚期食管癌，化疗方案为顺铂和白蛋白紫杉醇，免疫方案为程序性死亡受体1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制剂。至少用药2个周期，转化治疗后进行影像学评价，若可切除则行手术切除。94.4%（34/36）完成计划的转化治疗。客观有效率为71.4%（25/35），完成转化治疗的患者中75%（27/36）行手术治疗。R0切除率为81.5%（22/27），22.2%（6/22）pCR。一项多中心回顾性研究[12]纳入155例患者。116例患者接受了食管切除术，转化率为74.8%。R0 切除率为94%。对于老年高龄患者，术前免疫治疗参与的转化手术是否可行值得进一步研究。Kawazoe等[65]报道了1例80岁老年女性患者，诊断为食管鳞癌，下腔静脉背侧淋巴结及左锁骨上淋巴结远处转移。接受帕博利珠单抗、顺铂和5-氟尿嘧啶治疗。4个周期后行胸腔镜食管次全切除术及区域淋巴结清扫术。未切除下腔静脉背侧淋巴结，切除左锁骨上淋巴结。组织学检查提示完全缓解，无肿瘤残留及淋巴结转移。患者术后10个月无复发，未辅助化疗。即使在老年患者中，术前诱导化疗联合免疫治疗后的转化手术也可能是改善食管鳞癌患者生存率的有效治疗策略。
2 诱导治疗后手术方式
尽管局部晚期不可切除食管癌根治性放化疗后手术存在较多术后并发症及较高手术相关死亡风险，然而大部分患者在根治性放化疗后因局部复发行挽救性手术[66-67]。右侧开胸行食管切除被视为转化手术的标准术式，但随着微创腔镜食管切除术普及，对于转化手术，微创手术切除是否存在一定的优势？据报道，与开胸食管切除术相比，微创食管切除的手术创伤更小、呼吸系统疾病更少、住院时间更短，可降低术后炎症标志物，包括 C反应蛋白（CRP） 水平[68-69]。Akiyama等[70]的研究表明，DCF方案化疗后胸腔镜食管切除术治疗初始不可切除食管鳞癌是安全的。另外在Kubo等[71]的研究中，开胸食管切除组手术时间明显长于腔镜食管切除组。开胸食管切除组中位失血量大于腔镜食管切除组。两组总并发症无显著差异（包括术后肺炎、吻合口漏、喉返神经麻痹和淋巴漏）。两组术后住院时间无差异，但腔镜食管切除组的胸腔引流时间明显更短。术后CRP 水平更低。Hoshino等[72]提出的胸腔镜、开胸小切口途径既能够对组织有高分辨率的清晰放大作用，又能够对潜在的出血和器官损伤做出快速反应。
3 诱导治疗不良反应事件及转化手术的围术期并发症
在Yokota等[28-29]的研究中，诱导治疗中与DCF方案诱导化疗相关的不良反应事件主要是白细胞减少、中性粒细胞减少，尽管使用抗生素预防，但与顺铂和5-氟尿嘧啶两药方案比较，发热性中性粒细胞减少发生率较高。DCF并发症包括喉返神经麻痹、肺部感染、伤口感染、肺瘘和吞咽困难，未发生手术相关的严重并发症。1例患者接受DCF治疗后序贯顺铂和氟尿嘧啶方案与放疗（60 Gy）后死亡，死亡原因为顺铂和氟尿嘧啶方案与放疗终止后7 d出现呼吸道出血。相比于诱导化疗，虽然诱导放化疗有更高的手术转化率及更好的生存预后，但不可避免增加了DCF并发症[18,37,73]。在JCOG0303研究[7]中，22%的患者发生了放化疗相关食管瘘。根治性手术作为放化疗后的一种治疗手段是否有利于患者存在争议。在Gao等[14]的研究中， 新辅助放化疗/放疗后手术与根治性放化疗/放疗治疗不可切除T4期食管鳞癌相比，并未增加OS获益。此外，24.3%的患者发生了术后并发症：5例（7.1%）术后呼吸衰竭，4例（5.7%）吻合口狭窄，8例（11.4%）吻合口瘘，6例（8.6%）其他并发症（肺炎、胸腔积液和出血）。2例（2.9%）患者在术后30 d内死于呼吸衰竭、吻合口狭窄等严重并发症。FFCD9102 研究[74]中手术组的3个月死亡率为9.3%，而单纯放化疗组为0.8%（P=0.02）。放化疗会对胸部组织产生辐射诱导的纤维化以及对患者体能状态的影响。这些因素可能与严重DCF并发症增加相关，如吻合口漏和肺部事件，导致食管切除术后死亡[75]。因此，放化疗后食管切除术的潜在风险仍存在问题。有待大样本随机试验验证。Fan等[15]的研究中术后并发症发生率为51.9%（14/27），≥3级并发症发生率为29.6%（8/27），未发生与免疫治疗相关的术后并发症。
4 转化手术的前景
大部分食管癌患者因出现症状就诊时已处于局部晚期或晚期。食管癌多学科治疗的发展使得治疗策略综合化。传统的单纯手术在局部晚期食管癌治疗策略中成为过去，新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助放化疗和新辅助免疫治疗联合化疗，在局部晚期食管癌的治疗中扮演着越来越重要的角色。当然，随着免疫检查点抑制剂的出现，免疫治疗也成为治疗晚期食管癌的重要策略。根据最新NCCN、ESMO及CSCO，化疗联合免疫治疗成为晚期食管癌的一线治疗。
转化治疗及转化手术概念的提出及应用使不可切除晚期食管癌过渡为根治性切除，从而改善患者生存预后。随着研究深入，术前诱导化疗、放化疗和化疗联合免疫治疗及转化手术改变着不可切除晚期食管癌的治疗策略。诱导化疗的转化率为41.7%～65.5%[16-19,21,24,76]，R0切除率为35.8%～94.9%[16-17,19,21,24,76]，诱导化疗后转化手术的患者1年生存率为67.7%～85%[17,19]，3年生存率为46.6%～60.6%[17, 19]，5年生存率为42.1%～53.8%[17,21,24,76]。Yokota等[29]的研究表明DCF诱导化疗后手术在生存预后方面优于传统根治性放化疗。诱导放化疗的转化率为42.4%～69%[14, 18]，R0切除率为76.8%～95.9%[14, 18]，1年生存率为65%～86.2%[14,37]，3年生存率为36%～54%[14,37]，5年生存率为20%～47.7%[14,37]。然而，相比于诱导化疗后手术，虽然诱导放化疗后提高了手术转化率及R0切除率，但在长期生存方面并未显示出明显优势。而且放疗、化疗毒副反应叠加、组织纤维化及对患者体能状态影响在一定程度上增加了DCF的并发症。诱导化疗联合免疫治疗的转化率为75%～94%，R0切除率为81.5%～94%[12,15]，诱导化疗联合免疫治疗手术转化率及R0切除率的提高似乎成为了有前景的转化治疗手段，可能使更多患者受益。此外，在新辅助免疫治疗的背景下，其安全性可控。在已报道的研究[15]中诱导化疗联合免疫治疗后接受手术的患者中并未发生与免疫治疗相关的术后并发症。研究[15]表明诱导化疗联合免疫治疗后食管外膜发生致密纤维化，增加了手术难度。但在RICE-retro多中心、现实世界的研究[12]中，瘢痕组织形成并未增加手术难度，反而因为原发肿瘤的显著缩小降低了手术难度。考虑到大部分研究为小样本回顾性研究，转化治疗及转化手术是否可以代替传统全身性治疗有待大样本前瞻性随机对照研究证实。不同诱导治疗方案的疗效具有差异，筛选合适的患者人群及个体化治疗仍需要探索。
5 小结与展望
转化手术作为治疗晚期食管癌的一种策略，使最初因邻近器官浸润或远处转移而无法切除的食管肿瘤经诱导治疗后可以根治性切除从而改善患者的生存预后。不同的诱导治疗方案产生不同的疗效及转化效率，诱导治疗后手术R0切除肿瘤可以使患者生存显著获益。但既往研究大部分都是回顾性小样本研究，具体情况还有待大样本随机对照研究证实。免疫治疗的兴起，打开了肿瘤领域新的治疗格局。从晚期食管癌的二线到一线治疗以及新辅助免疫治疗的探索研究，给我们带来了全新的治疗策略。诱导免疫治疗转化手术同样让我们充满期待。同时，关于转化手术的问题值得我们思考：（1）转化手术是否可以改善结局？（2）选择何种诱导治疗方案；（3）转化治疗的手术适应证？（4）转化手术淋巴结清扫范围？（5）转化手术的后期随访策略及跟进治疗？未来还需要更多的大数据研究结果论证。
利益冲突：无。
作者贡献：冉兴强负责论文设计和撰写；施贵冬负责论文内容调整、修改；周瑜、杨毫、丁浩参与选题及设计；付茂勇负责总体设计及审校。
