新型冠状病毒（新冠）疫情对器官移植人群的影响尤为严重，移植候选者和移植受者容易感染新冠，死亡率高于一般人群[1-2]。除此之外，器官捐献和供体器官的分配流程也受到了影响，器官的相对短缺导致移植等待名单增加[3]。疫情早期，国际移植学会和器官获取组织建议不要使用新冠阳性供者的器官，限制性政策会减少大量可能挽救生命的器官，因此这些建议受到了批判性质疑[4-5]。然而由于缺乏新冠阳性供体安全性的相关证据，当移植术前筛查发现供体新冠呈现阳性时，大部分移植医师会暂停移植手术，而等待供体新冠转阴无疑会造成时间和经济成本增加，如果供体继发血流感染甚至可能导致供心的弃用[6-7]。为了增加移植率、挽救更多生命，有移植医师开始尝试应用新冠阳性供体进行心脏移植，但发表的多数研究[8-10]为单中心小样本量研究，预后指标也不尽相同，提供的证据有限。基于此，本研究检索新冠阳性供体在心脏移植中应用的相关文献，进行Meta分析，以评价阳性供体对心脏移植受者预后的影响，为临床提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 纳入标准
（1）研究内容包含新冠阳性供体在心脏移植中应用的前瞻性或回顾性研究，供体新冠阳性的诊断由聚合链式反应（polymerization chain reaction，PCR）或抗原检测确认；（2）成年患者（年龄≥18岁）；（3）发表语种为中文或英文。
1.1.2 排除标准
（1）重复报道；（2）个案报道、综述或系统综述、动物研究及会议摘要。
1.2 文献检索
参照Cochrane协作网制定的相关策略，对Medline、EMbase、CENTRAL、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库进行检索，检索时限为建库至2023年5月。为了提高查全率，本研究将检索范围扩大到了实体器官移植，并使用了同义词和Mesh主题词检索。中文检索词包括心脏移植、器官移植、移植、新冠、新型冠状病毒；英文检索词包括heart transplant、heart grafting、cardiac transplant、solid organ transplant、solid organ recipient、COVID-19、2019-nCoV、SARS-CoV-2、2019 novel coronavirus、2019 novel coronavirus disease、severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection。最后，对纳入文献和相关综述的参考文献进行追溯检索。
1.3 资料提取
使用EndNote X9软件进行文献管理，将检索到的所有文献题录从数据库中下载后导入软件，去重后根据文献的标题和摘要进行初步筛选。文献筛选和数据提取过程由两名作者独立完成，分歧均以协商的方式解决。研究提取数据：第一作者，发表年份，国家，研究类型，研究时期，样本量，新冠阴性供体对照情况，预后指标等，以及完成文献质量评价所需的信息。
1.4 文献质量评价
采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]对纳入研究在研究人群、可比性和结局方面可能存在的偏倚进行评估，为避免主观因素干扰，质量评价亦由两名作者独立完成。使用RevMan 5.3制作偏倚风险评估图。
1.5 统计学分析
分类变量以频率或比例表示，连续变量则以均数±标准差（x±s）或中位数（四分位数间距）表示。Meta分析由Stata 11.0软件的metan模块完成，二分类结局效应量的合并效应值使用比值比（odds ratio，OR）和其95%置信区间（confidence interval，CI），而连续变量的合并效应值使用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）。若异质性检验的I2＞50%，采用随机效应模型；反之使用固定效应模型。对异质性较大的研究进行敏感性分析，以评估结果的可靠性。 P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选
初步检索到3 454篇文献，最终共纳入10项原始研究[8,12-20]，发表语种均为英文。文献筛选过程见图1；文献基本特征见表1。
图1
文献筛选流程
Medline（
表1
纳入研究的基本特征（例）
2.2 质量评价
NOS量表评估见图2。纳入研究1项为前瞻性[16]，其余9项为回顾性[8,12-15,17-20]，NOS评分为5～9分。
图2
纳入研究偏倚风险评估
2.3 纳入研究的基本特征
10篇文献共纳入了643例新冠阳性供体的心脏移植受者。新冠检测方法多采用PCR检测，随访时间为30 d～1年，大部分研究使用死亡作为结局指标，其他预后指标包括移植失败、排斥及住院时间等。其中有6项研究[8,13-14,17-19]同时纳入了新冠阴性供体作为对照。
2.4 Meta分析
2.4.1 死亡率和复合结局
共纳入8项研究[12-14,16-20]，包括436例接受新冠阳性供心的移植受者，合并死亡率为4%［95%CI（2%，5%）］。另外，本Meta分析使用移植失败、排斥和死亡作为预后不良的复合结局，共纳入9项研究[8, 12-14,16-20]，包括635例受者，复合结局发生率为7%［95%CI（5%，9%）］；见表2。
表2
新冠阳性供体的心脏移植受者合并效应量
2.4.2 新冠阳性和新冠阴性供体的心脏移植预后比较
与接受阴性供体的心脏移植受者相比，新冠阳性的心脏移植受者死亡事件合并OR值为0.68［95%CI（0.38，1.22，Z=1.28，P=0.200］，差异无统计学意义；有3项研究[8,13,19]对排斥发生率进行了比较，Meta分析后OR值为0.41［95%CI（0.27，0.64，Z=3.97，P＜0.005］；在复合结局方面，5项研究[8,13-14, 18-19]的合并OR值为0.50［95%CI（0.37，0.69，Z=4.30，P＜0.005］；此外，研究结果提示，在移植后住院时间方面，新冠阳性供体的心脏移植受者与阴性供体的受者差异无统计学意义［SMD=–0.03，95%CI（–0.22，0.15，Z=0.36，P=0.720］；见表3。
表3
新冠阳性供体和阴性供体对照的心脏移植受者预后合并效应量（例）
2.5 敏感性分析
考虑到研究类型等因素可能对Meta分析结果造成偏倚，本研究使用了逐一剔除法对死亡和复合结局的合并效应量进行敏感性分析，结果提示纳入和排除任一研究后，合并效应量未发生较大变化。另外，由于在住院时间方面，研究间异质性较大（I2=75.4%）。我们对纳入的4项研究也进行了敏感性分析，结果提示Meta分析结果较为稳健；见图3。
图3
敏感性分析
3 讨论
新冠大流行以来，随着疫情常态化管理及诊治经验的增加，国内外器官移植中心对新冠阳性供体的应用观念在逐步发生改变，从最初的坚决拒绝阳性器官，至如今，使用新冠阳性供者肾、肝和心脏等非肺器官的移植屡有报道。但由于缺乏阳性供心移植受者临床结局的相关资料，心脏移植医师对使用新冠阳性供体仍抱有迟疑态度[21]，器官移植学会的相关建议也是基于专家意见驱动[9]，缺少循证医学证据。因此，本研究对应用新冠阳性供体的心脏移植受者预后进行了Meta分析。
我们的研究结果表明，接受新冠阳性供体的心脏移植受者合并死亡率为4%［95%CI（2%，5%）］，复合不良结局发生率为7%［95%CI（5%，9%）］。与既往报道的心脏移植术后受者短期死亡率相比[22-22]，未有明显增加。有部分研究设置了新冠阴性供体的心脏移植受者作为同期对照，本Meta分析结果显示，使用新冠阳性供体的心脏移植受者，在死亡率和移植后住院时间方面，与对照组差异无统计学意义（P值分别为0.200和0.720）。而在移植排斥和复合结局方面，新冠阳性供体相对阴性供体的OR均＜1，P＜0.05，提示阳性供体并非心脏移植受者预后的危险因素，并且异质性分析发现排斥和复合结局作为效应指标时，各研究间异质性较小。与新冠阴性供体相比，现有证据未发现使用阳性供体的心脏移植受者排斥和复合不良结局发生率增加。上述结果均表明，使用新冠阳性供体并未给心脏移植受者带来不良预后。
新冠累及心脏的具体机制尚不明确，一方面可能与病毒的直接侵袭作用有关，另一方面可能与病毒感染所致的全身炎症及免疫风暴相关[23]。有研究[24]提示新冠阳性患者的心脏组织中存在大量炎症浸润物，表明新冠感染肺部的同时可能会引起心肌细胞的炎症反应，但目前尚未有新冠通过移植心脏传播的病例报道[9]。本研究结果也表明，新冠阳性供体在心脏移植中的应用是安全的。
本研究也存在一定的局限性。纳入的研究大部分为回顾性研究，部分研究样本数较少，但总体纳入了超过600例样本量，研究结果相对可靠；大部分原始研究未提供新冠阳性供体核酸检测的循环阈值（CT值），因此无法对不同CT值的供体进行进一步分析；除此之外，纳入研究的随访时间相对较短。但本研究各效应指标的异质性较低，并且对可能存在异质性的效应指标进行了敏感性分析，分析结果表明Meta结果较为稳定和可靠。
了解新冠阳性供者应用于心脏移植的安全性和可行性，将有助于我们在疫情肆虐之际制定适当的策略。本Meta分析基于现有研究的结果表明，使用新冠阳性供者的心脏移植是安全的，但未来还需要前瞻性、随访时间更长的研究来进一步确定其对长期预后的影响。
利益冲突：无。
作者贡献：王真珍、郭琳、郑华、曾东负责文献筛选、数据提取、统计分析、论文撰写及修改；郑鸿翔、张绵负责研究设计、审阅与修改。
新型冠状病毒（新冠）疫情对器官移植人群的影响尤为严重，移植候选者和移植受者容易感染新冠，死亡率高于一般人群[1-2]。除此之外，器官捐献和供体器官的分配流程也受到了影响，器官的相对短缺导致移植等待名单增加[3]。疫情早期，国际移植学会和器官获取组织建议不要使用新冠阳性供者的器官，限制性政策会减少大量可能挽救生命的器官，因此这些建议受到了批判性质疑[4-5]。然而由于缺乏新冠阳性供体安全性的相关证据，当移植术前筛查发现供体新冠呈现阳性时，大部分移植医师会暂停移植手术，而等待供体新冠转阴无疑会造成时间和经济成本增加，如果供体继发血流感染甚至可能导致供心的弃用[6-7]。为了增加移植率、挽救更多生命，有移植医师开始尝试应用新冠阳性供体进行心脏移植，但发表的多数研究[8-10]为单中心小样本量研究，预后指标也不尽相同，提供的证据有限。基于此，本研究检索新冠阳性供体在心脏移植中应用的相关文献，进行Meta分析，以评价阳性供体对心脏移植受者预后的影响，为临床提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 纳入标准
（1）研究内容包含新冠阳性供体在心脏移植中应用的前瞻性或回顾性研究，供体新冠阳性的诊断由聚合链式反应（polymerization chain reaction，PCR）或抗原检测确认；（2）成年患者（年龄≥18岁）；（3）发表语种为中文或英文。
1.1.2 排除标准
（1）重复报道；（2）个案报道、综述或系统综述、动物研究及会议摘要。
1.2 文献检索
参照Cochrane协作网制定的相关策略，对Medline、EMbase、CENTRAL、中国知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库进行检索，检索时限为建库至2023年5月。为了提高查全率，本研究将检索范围扩大到了实体器官移植，并使用了同义词和Mesh主题词检索。中文检索词包括心脏移植、器官移植、移植、新冠、新型冠状病毒；英文检索词包括heart transplant、heart grafting、cardiac transplant、solid organ transplant、solid organ recipient、COVID-19、2019-nCoV、SARS-CoV-2、2019 novel coronavirus、2019 novel coronavirus disease、severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection。最后，对纳入文献和相关综述的参考文献进行追溯检索。
1.3 资料提取
使用EndNote X9软件进行文献管理，将检索到的所有文献题录从数据库中下载后导入软件，去重后根据文献的标题和摘要进行初步筛选。文献筛选和数据提取过程由两名作者独立完成，分歧均以协商的方式解决。研究提取数据：第一作者，发表年份，国家，研究类型，研究时期，样本量，新冠阴性供体对照情况，预后指标等，以及完成文献质量评价所需的信息。
1.4 文献质量评价
采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]对纳入研究在研究人群、可比性和结局方面可能存在的偏倚进行评估，为避免主观因素干扰，质量评价亦由两名作者独立完成。使用RevMan 5.3制作偏倚风险评估图。
1.5 统计学分析
分类变量以频率或比例表示，连续变量则以均数±标准差（x±s）或中位数（四分位数间距）表示。Meta分析由Stata 11.0软件的metan模块完成，二分类结局效应量的合并效应值使用比值比（odds ratio，OR）和其95%置信区间（confidence interval，CI），而连续变量的合并效应值使用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）。若异质性检验的I2＞50%，采用随机效应模型；反之使用固定效应模型。对异质性较大的研究进行敏感性分析，以评估结果的可靠性。 P≤0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选
初步检索到3 454篇文献，最终共纳入10项原始研究[8,12-20]，发表语种均为英文。文献筛选过程见图1；文献基本特征见表1。
图1
文献筛选流程
Medline（
表1
纳入研究的基本特征（例）
2.2 质量评价
NOS量表评估见图2。纳入研究1项为前瞻性[16]，其余9项为回顾性[8,12-15,17-20]，NOS评分为5～9分。
图2
纳入研究偏倚风险评估
2.3 纳入研究的基本特征
10篇文献共纳入了643例新冠阳性供体的心脏移植受者。新冠检测方法多采用PCR检测，随访时间为30 d～1年，大部分研究使用死亡作为结局指标，其他预后指标包括移植失败、排斥及住院时间等。其中有6项研究[8,13-14,17-19]同时纳入了新冠阴性供体作为对照。
2.4 Meta分析
2.4.1 死亡率和复合结局
共纳入8项研究[12-14,16-20]，包括436例接受新冠阳性供心的移植受者，合并死亡率为4%［95%CI（2%，5%）］。另外，本Meta分析使用移植失败、排斥和死亡作为预后不良的复合结局，共纳入9项研究[8, 12-14,16-20]，包括635例受者，复合结局发生率为7%［95%CI（5%，9%）］；见表2。
表2
新冠阳性供体的心脏移植受者合并效应量
2.4.2 新冠阳性和新冠阴性供体的心脏移植预后比较
与接受阴性供体的心脏移植受者相比，新冠阳性的心脏移植受者死亡事件合并OR值为0.68［95%CI（0.38，1.22，Z=1.28，P=0.200］，差异无统计学意义；有3项研究[8,13,19]对排斥发生率进行了比较，Meta分析后OR值为0.41［95%CI（0.27，0.64，Z=3.97，P＜0.005］；在复合结局方面，5项研究[8,13-14, 18-19]的合并OR值为0.50［95%CI（0.37，0.69，Z=4.30，P＜0.005］；此外，研究结果提示，在移植后住院时间方面，新冠阳性供体的心脏移植受者与阴性供体的受者差异无统计学意义［SMD=–0.03，95%CI（–0.22，0.15，Z=0.36，P=0.720］；见表3。
表3
新冠阳性供体和阴性供体对照的心脏移植受者预后合并效应量（例）
2.5 敏感性分析
考虑到研究类型等因素可能对Meta分析结果造成偏倚，本研究使用了逐一剔除法对死亡和复合结局的合并效应量进行敏感性分析，结果提示纳入和排除任一研究后，合并效应量未发生较大变化。另外，由于在住院时间方面，研究间异质性较大（I2=75.4%）。我们对纳入的4项研究也进行了敏感性分析，结果提示Meta分析结果较为稳健；见图3。
图3
敏感性分析
3 讨论
新冠大流行以来，随着疫情常态化管理及诊治经验的增加，国内外器官移植中心对新冠阳性供体的应用观念在逐步发生改变，从最初的坚决拒绝阳性器官，至如今，使用新冠阳性供者肾、肝和心脏等非肺器官的移植屡有报道。但由于缺乏阳性供心移植受者临床结局的相关资料，心脏移植医师对使用新冠阳性供体仍抱有迟疑态度[21]，器官移植学会的相关建议也是基于专家意见驱动[9]，缺少循证医学证据。因此，本研究对应用新冠阳性供体的心脏移植受者预后进行了Meta分析。
我们的研究结果表明，接受新冠阳性供体的心脏移植受者合并死亡率为4%［95%CI（2%，5%）］，复合不良结局发生率为7%［95%CI（5%，9%）］。与既往报道的心脏移植术后受者短期死亡率相比[22-22]，未有明显增加。有部分研究设置了新冠阴性供体的心脏移植受者作为同期对照，本Meta分析结果显示，使用新冠阳性供体的心脏移植受者，在死亡率和移植后住院时间方面，与对照组差异无统计学意义（P值分别为0.200和0.720）。而在移植排斥和复合结局方面，新冠阳性供体相对阴性供体的OR均＜1，P＜0.05，提示阳性供体并非心脏移植受者预后的危险因素，并且异质性分析发现排斥和复合结局作为效应指标时，各研究间异质性较小。与新冠阴性供体相比，现有证据未发现使用阳性供体的心脏移植受者排斥和复合不良结局发生率增加。上述结果均表明，使用新冠阳性供体并未给心脏移植受者带来不良预后。
新冠累及心脏的具体机制尚不明确，一方面可能与病毒的直接侵袭作用有关，另一方面可能与病毒感染所致的全身炎症及免疫风暴相关[23]。有研究[24]提示新冠阳性患者的心脏组织中存在大量炎症浸润物，表明新冠感染肺部的同时可能会引起心肌细胞的炎症反应，但目前尚未有新冠通过移植心脏传播的病例报道[9]。本研究结果也表明，新冠阳性供体在心脏移植中的应用是安全的。
本研究也存在一定的局限性。纳入的研究大部分为回顾性研究，部分研究样本数较少，但总体纳入了超过600例样本量，研究结果相对可靠；大部分原始研究未提供新冠阳性供体核酸检测的循环阈值（CT值），因此无法对不同CT值的供体进行进一步分析；除此之外，纳入研究的随访时间相对较短。但本研究各效应指标的异质性较低，并且对可能存在异质性的效应指标进行了敏感性分析，分析结果表明Meta结果较为稳定和可靠。
了解新冠阳性供者应用于心脏移植的安全性和可行性，将有助于我们在疫情肆虐之际制定适当的策略。本Meta分析基于现有研究的结果表明，使用新冠阳性供者的心脏移植是安全的，但未来还需要前瞻性、随访时间更长的研究来进一步确定其对长期预后的影响。
利益冲突：无。
作者贡献：王真珍、郭琳、郑华、曾东负责文献筛选、数据提取、统计分析、论文撰写及修改；郑鸿翔、张绵负责研究设计、审阅与修改。
