术后新发心房颤动(postoperative atrial fibrillation,POAF)是心脏术后最常见的并发症之一,不仅延长了住院时间,增加了医药与护理费用[1],更是与心血管疾病的发病风险和死亡风险直接相关[2]。既往相关研究表明心脏术后POAF发生率约为10%~60%[3-5],其中单纯主动脉瓣置换术(aortic valve replacement,AVR)术后POAF发生率约为28%~60%[6-8]。因此,早期识别POAF患者并积极预防显得尤为重要。据报道,POAF为急性心房颤动(atrial fibrillation,AF)的一种,其与心肌细胞炎症、心房纤维化、局部机械应激、氧化应激、电解质失衡和自主神经张力的改变等有关[9-10]。POAF病理生理机制复杂,目前未能完全阐明,所以临床较难以对POAF进行预测。根据既往研究[11-13],常见的预测因素为年龄、性别、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、左室射血分数、再次心脏手术等。
现有的POAF预测模型(如POAF-AF评分、CHA2DS2-VASc评分、AF风险指数等),因研究对象接受心脏手术类型不同,它们的预测能力差异很大[14-16]。目前POAF预测研究多集中在冠状动脉粥样硬化性心脏病或二尖瓣疾病上,对单纯AVR患者的研究较少。没有简单、有效的单纯AVR术后POAF的预测模型。本研究结合患者基线资料、术前血液指标、心脏彩色超声和7 d动态心电图中心率变异率(heart rate variability,HRV)指标,建立了一个有效的列线图模型,旨在提前识别POAF患者并积极干预,降低POAF发生率。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性收集2020年6月—2022年6月在北部战区总医院心血管外科接受单纯AVR患者的临床资料。纳入标准为:行单纯AVR;年龄>18岁且≤80岁;有7 d动态心电图结果。排除标准:入院前有AF或其他心律失常病史;植入心脏起搏器或除颤器;同期需要二尖瓣手术或主动脉-冠状动脉搭桥手术;临床资料不完整。根据术后7 d内是否出现POAF,将单纯AVR术后患者分为POAF组与非POAF组。
1.2 诊断及定义
全组患者术前和术后都接受了连续7 d的动态心电图监测。POAF定义为术前为正常窦性心律,但术后7 d内出现POAF。AF定义为心律不规则,P波消失,持续至少30 s。POAF 评分由年龄、慢性阻塞性肺疾病、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<15 mL/(min·1.73m2)或透析、紧急操作、术前主动脉内球囊泵、左室射血分数<30%和任何心脏瓣膜手术组成。POAF评分总分为0~9分,年龄60~69岁计1分;70~79岁计2分;≥80岁计3分;慢性阻塞性肺疾病计1分;eGFR<15 mL/(min·1.73m2)或透析计1分;紧急操作计1分;术前使用主动脉内球囊反搏术计1分;左室射血分数<30%计1分;任何心脏瓣膜手术计1分。
1.3 观察指标
观察并记录患者纽约心脏协会心功能分级,心率,体重指数(body mass index,BMI),吸烟史,饮酒史,合并高血压,糖尿病,脑血管病,慢性阻塞性肺疾病,术前心脏超声指标[左房内径、左室舒张末内径、左室收缩末内径、二尖瓣(mitral valve,MV)舒张早期峰值速度、MV舒张晚期峰值速度、室间隔部(interventricular septum,IVS)舒张早期峰值速度、IVS舒张晚期峰值速度、左室射血分数],术前实验室指标(白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板压积、血尿素、血肌酐),7 d动态心电图中HRV指标[正常心搏间期标准差(standard deviation of all normal-to-normal intervals,SDNN)、相邻正常心搏间期差的均方根(root mean square of successive differences,RMSSD)、相邻正常心搏间期的差值>50 ms的心搏数占正常心搏间期总心搏数的百分比(percetange of adjacent normal-to-normal intervals differing by more than 50 ms,pNN50)、低频功率(low frequency power,LF)、高频功率(high frequency power,HF)、LF/HF]。
1.4 统计学分析
所有数据分析均采用SPSS软件(版本27.0)和R软件(版本4.2.2)。分类变量以频数和百分比(%)表示,分类变量比较采用χ2检验。连续变量以均数±标准差(±s)或中位数(上下四分位数)[M(P25,P75)]表示,两组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。通过单因素logistic回归分析探讨POAF的危险因素,将P<0.1的变量纳入多因素logistic回归,以研究POAF的独立危险因素。构造列线图模型,并通过十折交叉验证重采样对列线图模型进行内部验证,并计算重采样后的AUC和Kappa值。对模型的ROC曲线、校正程度、临床决策曲线、临床影响曲线进行了分析。同时进行了霍斯黙-莱梅肖拟合优度检验(Hosmer and Lemeshow test,H-L检验)。并比较列线图模型与POAF-AF评分之间的曲线下面积。根据样本数据,计算POAF-AF评分。所有检验均为双侧检验,P≤0.05为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已通过北部战区总医院伦理委员会批准,批号:伦审Y(2023)136号。
2 结果
2.1 患者一般资料
根据纳入排除标准,行单纯AVR且术前无AF患者369例,排除患者178例:植入心脏起搏器或除颤器(n=2);同期需要二尖瓣手术或主动脉-冠状动脉搭桥手术(n=170);临床资料不完整(n=4);年龄<18或>80岁(n=2)。共纳入191例患者,POAF组66例,非POAF组125例,两组间的基线特征见表1。POAF组患者平均年龄(60.97±8.41)岁,女16例(24%),高血压25例(38%),糖尿病4例(6%),平均BMI(24.00±2.77)kg/m2。非POAF组平均年龄(54.65±11.85)岁,女59例(47%),高血压44例(35%),糖尿病6例(5%),平均BMI(24.54±3.32)kg/m2。


2.2 术后AF预测因素
单因素分析结果显示,年龄、性别、饮酒史、吸烟史、脑血管病、慢性阻塞性肺疾病、白细胞计数、单核细胞计数、血小板压积、左心房内径、MV舒张早期峰值速度、IVS舒张早期峰值速度、HF与单纯AVR患者发生POAF的风险相关。将上述因素进一步进行多因素logistic回归,结果显示年龄、性别、饮酒史、慢性阻塞性肺疾病、血小板压积、HF是孤立性心脏瓣膜手术患者发生POAF的独立影响因素(P<0.05);见表2。其中年龄、饮酒史、COPD、HF为患者术后POAF发生的危险因素(OR>1),而性别为女性、血小板压积则为保护因素(OR<1)。

2.3 预测模型的建立
基于研究结果,我们构建了列线图模型,我们使用以下6个变量预测单纯AVR术后患者POAF的发生:年龄、性别、饮酒史、慢性阻塞性肺疾病、血小板压积、HF。观察每个独立预测因子向上投影到列线图顶部的值点,得到单项得分,然后通过记录总赋分,得到POAF的发生概率;见图1。ROC曲线分析显示,AUC=0.812,95%CI(0.7493,0.8752);见图2a。通过十折交叉验证重采样,对模型进行内部验证,AUC=0.757,Kappa=0.438。

HF:高频功率;COPD:慢性阻塞性肺疾病;PCT:血小板压积

a:列线图的ROC曲线;b:POAF-AF评分的ROC曲线;ROC:受试者工作特征;POAF:术后新发心房颤动;AF:心房颤动
模型的校准曲线显示列线图模型的预测概率和观测概率之间有很好的一致性(图3),同时进行H-L检验,P=0.496,表示模型拟合良好。此外,该列线图ROC曲线下面积为0.81,而POAF-AF评分仅为0.66,就单纯AVR术后POAF而言,该列线图模型比POAF-AF评分有更强的预测能力;见图2。决策曲线分析及临床影响曲线分析显示,该模型可有效适用于临床;见图4~5。


红色曲线代表不同心房颤动危险程度患者的临床获益,横线表示所有样本均为阴性的情况,斜线表示所有样本均为阳性的情况

红色表示各个阈值概率下,被模型划分为阳性的人数,而蓝色曲线表示各个阈概率下真阳性人数
3 讨论
本研究POAF发生率为34.55%,与既往单纯AVR研究[6-8]中28%~60%的POAF发生率一致,同样在心脏手术后POAF 10%~60%的发生率范围内[3-5]。本研究结合患者基线资料、术前血液指标、心脏彩色超声和7 d动态心电图指标,我们最终纳入了年龄、性别、饮酒史、慢性阻塞性肺疾病、血小板压积和HF建立了一个列线图模型,临床医生可在术前使用它对患者基本情况进行直观的评估,根据各危险因素评分的总和对患者POAF进行早期筛查,并提前预防。我们发现这比POAF-AF评分的预测价值更高,且变量易于获得。
年龄是POAF的独立危险因素,这已被多个研究[17-19]证实,在此列线图中年龄也是得分占比最高的因素。高龄同样也是多种心血管疾病的高危因素。这与衰老导致的心房心肌的退行性变及心肌纤维化有关,老年人对氧化应激及自主神经变化较差的适应能力同样会导致AF的发生[20-21]。越来越多的证据证明,AF与慢性阻塞性肺疾病相关,这已在Christos[22]的综述中有详细的阐述。我们的结果也显示,慢性阻塞性肺疾病是POAF的独立危险因素。其发病机制与慢性肺病导致的氧合降低、高碳酸血症、肺动脉高压、舒张功能障碍、氧化应激和炎症等有关[22]。
既往研究表明,自主神经系统的异常参与了POAF的发病机制。心脏迷走神经和交感神经相互协调和平衡维持心脏的正常活动,它们的异常变化会导致心律失常发生[23]。有研究[24]表明,AF可在心脏的自主神经的电刺激下被诱发。HRV是一种评估自主神经系统的无创方法,可在7 d动态心电图指标中获得。术前HRV频域指标HF与迷走神经活动有关。本研究结合动态心电图参数,首次发现术前7 d平均HF的升高与单纯AVR术后POAF风险的升高独立相关。可能是因为迷走神经受刺激会缩短动作电位持续时间和不应期,从而引起AF[25]。在单因素分析中,我们发现左房内径是一个潜在的危险因素,但独立预测分析显示左房内径差异无统计学意义。我们的结果与Andrea团队[26]对AVR术后研究结果相似,然而他们发现,左房内径为术后长期AF的独立危险因素。
既往相关文献报道,男性比女性更易发生POAF。Alam等[27]在对冠状动脉旁路移植术的研究中发现女性发生POAF的风险较低,Filardo等[28]也有相似的发现。这与我们的研究一致。我们确定男性为单纯AVR术后POAF的独立预测因子。饮酒同样也是POAF的独立预测因子。Kiran等[29]在一项大样本研究中指出,任何程度的饮酒史都与心血管风险增加有关。此外,多个临床研究[30-31]证实,饮酒同样也会增加POAF的风险。本研究发现术前血小板压积与POAF的发生呈负相关。血小板的压积越高,发生POAF的风险就越低。我们的结论与Ahmet等[32]在对冠状动脉旁路移植术研究中的结果一致,却与Ozge等[33]的研究中血小板压积是POAF的危险因素的结论不同,血小板压积与AF的关系有待进一步的研究。
有学者[29]认为,AF可能在手术之前就存在于个体中,其有AF易感性,因手术诱发不利因素如缺血、炎症、氧化应激和自主神经失衡才导致POAF发生,即AF患者可在术前被发现,因此该模型具有较高的临床应用价值,值得进一步临床推广应用。
本研究有许多局限性,首先,本研究是一项回顾性、单中心、小样本量的研究,可能会有一定的选择偏倚。其次,本研究缺乏外部验证。因受限于样本容量,已通过内部重采样进行验证。第三,我们暂未对患者进行远期随访,不能对AF发生的远期结果进行预测。
综上所述,我们认为年龄、性别、饮酒史、慢性阻塞性肺疾病、血小板压积、HF是单纯AVR术后POAF的独立预测因素,该列线图模型可以帮助临床医生直观地预测POAF的发生概率,并采取必要的预防措施。
利益冲突:无。
作者贡献:李瑞负责数据分析和论文撰写;梁汉青负责对文章的知识性内容作批评性审阅;韩劲松参与论文选题、设计和审阅。
术后新发心房颤动(postoperative atrial fibrillation,POAF)是心脏术后最常见的并发症之一,不仅延长了住院时间,增加了医药与护理费用[1],更是与心血管疾病的发病风险和死亡风险直接相关[2]。既往相关研究表明心脏术后POAF发生率约为10%~60%[3-5],其中单纯主动脉瓣置换术(aortic valve replacement,AVR)术后POAF发生率约为28%~60%[6-8]。因此,早期识别POAF患者并积极预防显得尤为重要。据报道,POAF为急性心房颤动(atrial fibrillation,AF)的一种,其与心肌细胞炎症、心房纤维化、局部机械应激、氧化应激、电解质失衡和自主神经张力的改变等有关[9-10]。POAF病理生理机制复杂,目前未能完全阐明,所以临床较难以对POAF进行预测。根据既往研究[11-13],常见的预测因素为年龄、性别、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、左室射血分数、再次心脏手术等。
现有的POAF预测模型(如POAF-AF评分、CHA2DS2-VASc评分、AF风险指数等),因研究对象接受心脏手术类型不同,它们的预测能力差异很大[14-16]。目前POAF预测研究多集中在冠状动脉粥样硬化性心脏病或二尖瓣疾病上,对单纯AVR患者的研究较少。没有简单、有效的单纯AVR术后POAF的预测模型。本研究结合患者基线资料、术前血液指标、心脏彩色超声和7 d动态心电图中心率变异率(heart rate variability,HRV)指标,建立了一个有效的列线图模型,旨在提前识别POAF患者并积极干预,降低POAF发生率。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性收集2020年6月—2022年6月在北部战区总医院心血管外科接受单纯AVR患者的临床资料。纳入标准为:行单纯AVR;年龄>18岁且≤80岁;有7 d动态心电图结果。排除标准:入院前有AF或其他心律失常病史;植入心脏起搏器或除颤器;同期需要二尖瓣手术或主动脉-冠状动脉搭桥手术;临床资料不完整。根据术后7 d内是否出现POAF,将单纯AVR术后患者分为POAF组与非POAF组。
1.2 诊断及定义
全组患者术前和术后都接受了连续7 d的动态心电图监测。POAF定义为术前为正常窦性心律,但术后7 d内出现POAF。AF定义为心律不规则,P波消失,持续至少30 s。POAF 评分由年龄、慢性阻塞性肺疾病、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<15 mL/(min·1.73m2)或透析、紧急操作、术前主动脉内球囊泵、左室射血分数<30%和任何心脏瓣膜手术组成。POAF评分总分为0~9分,年龄60~69岁计1分;70~79岁计2分;≥80岁计3分;慢性阻塞性肺疾病计1分;eGFR<15 mL/(min·1.73m2)或透析计1分;紧急操作计1分;术前使用主动脉内球囊反搏术计1分;左室射血分数<30%计1分;任何心脏瓣膜手术计1分。
1.3 观察指标
观察并记录患者纽约心脏协会心功能分级,心率,体重指数(body mass index,BMI),吸烟史,饮酒史,合并高血压,糖尿病,脑血管病,慢性阻塞性肺疾病,术前心脏超声指标[左房内径、左室舒张末内径、左室收缩末内径、二尖瓣(mitral valve,MV)舒张早期峰值速度、MV舒张晚期峰值速度、室间隔部(interventricular septum,IVS)舒张早期峰值速度、IVS舒张晚期峰值速度、左室射血分数],术前实验室指标(白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板压积、血尿素、血肌酐),7 d动态心电图中HRV指标[正常心搏间期标准差(standard deviation of all normal-to-normal intervals,SDNN)、相邻正常心搏间期差的均方根(root mean square of successive differences,RMSSD)、相邻正常心搏间期的差值>50 ms的心搏数占正常心搏间期总心搏数的百分比(percetange of adjacent normal-to-normal intervals differing by more than 50 ms,pNN50)、低频功率(low frequency power,LF)、高频功率(high frequency power,HF)、LF/HF]。
1.4 统计学分析
所有数据分析均采用SPSS软件(版本27.0)和R软件(版本4.2.2)。分类变量以频数和百分比(%)表示,分类变量比较采用χ2检验。连续变量以均数±标准差(±s)或中位数(上下四分位数)[M(P25,P75)]表示,两组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。通过单因素logistic回归分析探讨POAF的危险因素,将P<0.1的变量纳入多因素logistic回归,以研究POAF的独立危险因素。构造列线图模型,并通过十折交叉验证重采样对列线图模型进行内部验证,并计算重采样后的AUC和Kappa值。对模型的ROC曲线、校正程度、临床决策曲线、临床影响曲线进行了分析。同时进行了霍斯黙-莱梅肖拟合优度检验(Hosmer and Lemeshow test,H-L检验)。并比较列线图模型与POAF-AF评分之间的曲线下面积。根据样本数据,计算POAF-AF评分。所有检验均为双侧检验,P≤0.05为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已通过北部战区总医院伦理委员会批准,批号:伦审Y(2023)136号。
2 结果
2.1 患者一般资料
根据纳入排除标准,行单纯AVR且术前无AF患者369例,排除患者178例:植入心脏起搏器或除颤器(n=2);同期需要二尖瓣手术或主动脉-冠状动脉搭桥手术(n=170);临床资料不完整(n=4);年龄<18或>80岁(n=2)。共纳入191例患者,POAF组66例,非POAF组125例,两组间的基线特征见表1。POAF组患者平均年龄(60.97±8.41)岁,女16例(24%),高血压25例(38%),糖尿病4例(6%),平均BMI(24.00±2.77)kg/m2。非POAF组平均年龄(54.65±11.85)岁,女59例(47%),高血压44例(35%),糖尿病6例(5%),平均BMI(24.54±3.32)kg/m2。


2.2 术后AF预测因素
单因素分析结果显示,年龄、性别、饮酒史、吸烟史、脑血管病、慢性阻塞性肺疾病、白细胞计数、单核细胞计数、血小板压积、左心房内径、MV舒张早期峰值速度、IVS舒张早期峰值速度、HF与单纯AVR患者发生POAF的风险相关。将上述因素进一步进行多因素logistic回归,结果显示年龄、性别、饮酒史、慢性阻塞性肺疾病、血小板压积、HF是孤立性心脏瓣膜手术患者发生POAF的独立影响因素(P<0.05);见表2。其中年龄、饮酒史、COPD、HF为患者术后POAF发生的危险因素(OR>1),而性别为女性、血小板压积则为保护因素(OR<1)。

2.3 预测模型的建立
基于研究结果,我们构建了列线图模型,我们使用以下6个变量预测单纯AVR术后患者POAF的发生:年龄、性别、饮酒史、慢性阻塞性肺疾病、血小板压积、HF。观察每个独立预测因子向上投影到列线图顶部的值点,得到单项得分,然后通过记录总赋分,得到POAF的发生概率;见图1。ROC曲线分析显示,AUC=0.812,95%CI(0.7493,0.8752);见图2a。通过十折交叉验证重采样,对模型进行内部验证,AUC=0.757,Kappa=0.438。

HF:高频功率;COPD:慢性阻塞性肺疾病;PCT:血小板压积

a:列线图的ROC曲线;b:POAF-AF评分的ROC曲线;ROC:受试者工作特征;POAF:术后新发心房颤动;AF:心房颤动
模型的校准曲线显示列线图模型的预测概率和观测概率之间有很好的一致性(图3),同时进行H-L检验,P=0.496,表示模型拟合良好。此外,该列线图ROC曲线下面积为0.81,而POAF-AF评分仅为0.66,就单纯AVR术后POAF而言,该列线图模型比POAF-AF评分有更强的预测能力;见图2。决策曲线分析及临床影响曲线分析显示,该模型可有效适用于临床;见图4~5。


红色曲线代表不同心房颤动危险程度患者的临床获益,横线表示所有样本均为阴性的情况,斜线表示所有样本均为阳性的情况

红色表示各个阈值概率下,被模型划分为阳性的人数,而蓝色曲线表示各个阈概率下真阳性人数
3 讨论
本研究POAF发生率为34.55%,与既往单纯AVR研究[6-8]中28%~60%的POAF发生率一致,同样在心脏手术后POAF 10%~60%的发生率范围内[3-5]。本研究结合患者基线资料、术前血液指标、心脏彩色超声和7 d动态心电图指标,我们最终纳入了年龄、性别、饮酒史、慢性阻塞性肺疾病、血小板压积和HF建立了一个列线图模型,临床医生可在术前使用它对患者基本情况进行直观的评估,根据各危险因素评分的总和对患者POAF进行早期筛查,并提前预防。我们发现这比POAF-AF评分的预测价值更高,且变量易于获得。
年龄是POAF的独立危险因素,这已被多个研究[17-19]证实,在此列线图中年龄也是得分占比最高的因素。高龄同样也是多种心血管疾病的高危因素。这与衰老导致的心房心肌的退行性变及心肌纤维化有关,老年人对氧化应激及自主神经变化较差的适应能力同样会导致AF的发生[20-21]。越来越多的证据证明,AF与慢性阻塞性肺疾病相关,这已在Christos[22]的综述中有详细的阐述。我们的结果也显示,慢性阻塞性肺疾病是POAF的独立危险因素。其发病机制与慢性肺病导致的氧合降低、高碳酸血症、肺动脉高压、舒张功能障碍、氧化应激和炎症等有关[22]。
既往研究表明,自主神经系统的异常参与了POAF的发病机制。心脏迷走神经和交感神经相互协调和平衡维持心脏的正常活动,它们的异常变化会导致心律失常发生[23]。有研究[24]表明,AF可在心脏的自主神经的电刺激下被诱发。HRV是一种评估自主神经系统的无创方法,可在7 d动态心电图指标中获得。术前HRV频域指标HF与迷走神经活动有关。本研究结合动态心电图参数,首次发现术前7 d平均HF的升高与单纯AVR术后POAF风险的升高独立相关。可能是因为迷走神经受刺激会缩短动作电位持续时间和不应期,从而引起AF[25]。在单因素分析中,我们发现左房内径是一个潜在的危险因素,但独立预测分析显示左房内径差异无统计学意义。我们的结果与Andrea团队[26]对AVR术后研究结果相似,然而他们发现,左房内径为术后长期AF的独立危险因素。
既往相关文献报道,男性比女性更易发生POAF。Alam等[27]在对冠状动脉旁路移植术的研究中发现女性发生POAF的风险较低,Filardo等[28]也有相似的发现。这与我们的研究一致。我们确定男性为单纯AVR术后POAF的独立预测因子。饮酒同样也是POAF的独立预测因子。Kiran等[29]在一项大样本研究中指出,任何程度的饮酒史都与心血管风险增加有关。此外,多个临床研究[30-31]证实,饮酒同样也会增加POAF的风险。本研究发现术前血小板压积与POAF的发生呈负相关。血小板的压积越高,发生POAF的风险就越低。我们的结论与Ahmet等[32]在对冠状动脉旁路移植术研究中的结果一致,却与Ozge等[33]的研究中血小板压积是POAF的危险因素的结论不同,血小板压积与AF的关系有待进一步的研究。
有学者[29]认为,AF可能在手术之前就存在于个体中,其有AF易感性,因手术诱发不利因素如缺血、炎症、氧化应激和自主神经失衡才导致POAF发生,即AF患者可在术前被发现,因此该模型具有较高的临床应用价值,值得进一步临床推广应用。
本研究有许多局限性,首先,本研究是一项回顾性、单中心、小样本量的研究,可能会有一定的选择偏倚。其次,本研究缺乏外部验证。因受限于样本容量,已通过内部重采样进行验证。第三,我们暂未对患者进行远期随访,不能对AF发生的远期结果进行预测。
综上所述,我们认为年龄、性别、饮酒史、慢性阻塞性肺疾病、血小板压积、HF是单纯AVR术后POAF的独立预测因素,该列线图模型可以帮助临床医生直观地预测POAF的发生概率,并采取必要的预防措施。
利益冲突:无。
作者贡献:李瑞负责数据分析和论文撰写;梁汉青负责对文章的知识性内容作批评性审阅;韩劲松参与论文选题、设计和审阅。