心脏机械瓣膜置换术广泛应用于心脏瓣膜疾病治疗[1-2]，术后抗凝治疗在预防血栓形成和减少并发症方面至关重要，而华法林作为术后唯一口服抗凝药物[3]，尽管其抗凝效果显著，但使用过程中存在多种问题。华法林的代谢和抗凝强度受多种因素的影响[4-7]，且治疗窗狭窄，剂量过高或过低都可能导致严重的不良事件[8]。个体患者对剂量的反应存在显著差异[9]，进一步增加了抗凝治疗的难度。抗凝强度与出血、血栓等不良事件的发生密切相关，其主要的检测指标为国际标准化比值（international normalized ratio，INR），任何能引起患者INR增加的因素都可能导致出血[10]。在我国，心脏机械瓣膜置换术后患者一直遵循国际高强度治疗标准（INR：2.0～3.0）[11]。多项研究结果显示，亚洲人群相较于欧美人群对华法林更为敏感[12-14]，我国心脏瓣膜置换术后患者出血并发症发生率高于欧美国家（0.7%～10.4% vs. 1.4%～2.4%）[15]。研究[16]发现，高INR值是引起患者出血的独立危险因素。为降低不良事件发生率，我国逐渐采用低抗凝标准指导华法林治疗。
《模型引导的华法林精准用药-中国专家共识（2022版）》[17]对于主动脉瓣/二尖瓣置换术后患者，推荐目标INR范围为1.8～2.5，对于三尖瓣置换术后患者目标INR推荐范围为2.0～3.0。《心脏瓣膜外科抗凝治疗中国专家共识》[15]对心脏不同部位机械瓣膜置换术后华法林终身抗凝INR目标范围也做出了相应推荐，但均不高于3.0。有研究[18-20]对心脏机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝治疗患者的出血情况进行了分析，出血并发症发生率为10.5%～20.9%，发生出血时患者INR值均>2.0。对于心脏机械瓣膜置换术后接受华法林抗凝治疗患者，INR>3.0可能会增加出血风险，然而，目前鲜有研究讨论患者出现较高INR的影响因素。因此，有必要对相关临床影响因素进行深入探讨，以提供个体化抗凝治疗的参考，降低过度抗凝治疗风险和相关不良事件发生率，从而提高心脏机械瓣膜置换术后患者的生存质量。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为横断面研究，回顾性纳入2011年1月1日—2022年6月30日在四川大学华西医院HIS系统登记注册的心脏机械瓣膜置换术住院患者，术后服用华法林抗凝治疗，且INR为抗凝监测指标。纳入标准：（1）接受心脏机械瓣膜置换手术；（2）年龄≥18周岁；（3）住院期间接受3次及以上华法林抗凝治疗并监测INR。排除标准：（1）严重肾功能不全（肌酐>442 µmol/L；血尿素氮>17.9 mmol/L）；（2）严重肝功能障碍［男性：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）或谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）>320 IU/L；女性：ALT或AST>224 IU/L］；（3）既往有出血性疾病史。
1.2 资料收集
收集患者入院时基线资料：性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、心功能分级、合并症和术前检验指标；手术信息：瓣膜置换部位、射频消融术、左心耳处理、术后住院时间；术后华法林用药信息：首次给药剂量、平均每日用药剂量；出院INR等指标。
1.3 统计学分析
采用IBM SPSS Statistics 26.0进行数据分析，正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）描述，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数和上下四分位数［M（P25，P75）］描述，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用频数和百分比（%）描述，采用χ2检验进行两组间比较。将单因素分析中P≤0.1的变量纳入二元logistic逐步回归进行多因素分析，探讨患者出院INR＞3.0的危险因素。使用R语言（4.3.2）的K最近邻填补法对所有变量的缺失数据按照K=15进行填补。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
该研究方案经四川大学华西医院伦理委员会批准，批件号：2020（556）。由于本研究中使用的数据已去识别化，免除知情同意。
2 结果
2.1 患者基线资料
共纳入患者9840例，排除年龄＜18岁患者74例、严重肝功能障碍患者80例、严重肾功能障碍患者89例、住院期间服用华法林少于3次或未监测INR患者696例，最终纳入8901例患者，其中男3409例（38.30%）、女5492例（61.70%），中位年龄49.3（43.5，55.6）岁。1235例（13.87%）患者合并心房纤颤，605例（6.80%）患者合并高血压，177例（1.99%）患者合并糖尿病。根据成人正常值范围，将ALT、AST、总蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐等连续变量转化为二分类变量，术前凝血酶原时间（prothrombin time，PT）转换为三分类变量后进行分析，使其结果解释更具有临床意义。相较于出院INR≤3.0组，出院INR＞3.0组男性、心功能分级Ⅱ级、合并高血压、AST≤40 IU/L、术前PT为11～15 s患者的构成比更低，心功能分级Ⅲ/Ⅳ级、术前PT＞15 s的患者构成比更高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。出院INR＞3.0组患者中位BMI更低（22.4 kg/m2 vs. 22.8 kg/m2，P＜0.001），术前中位INR更高（1.08 vs. 1.06，P=0.022）。其余指标差异无统计学意义（P>0.05）。患者基线资料见表1。
表1
8901例患者的基线资料［例（%）/M（P25，P75）］
2.2 患者手术资料
4991例（56.07%）患者行二尖瓣置换术，2157例（24.23%）患者行主动脉瓣置换术，1.39%的患者行左心耳处理，7.71%的患者行射频消融术。术后华法林中位首次给药剂量为2.5（2.5，2.5）mg，中位每日给药剂量为2.71（2.50，3.00）mg。患者中位出院INR为1.70（1.40，2.11），出院INR≤3.0组的中位INR为1.67（1.39，2.05），INR＞3.0组的中位INR为3.33（3.14，3.67）。4941例（55.51%）患者出院INR为1.5～2.5，2947例（33.11%）患者出院INR＜1.5，1013例（11.38%）患者出院INR>2.5。INR＞3.0组行主动脉瓣置换术的患者构成比更低，行二尖瓣置换术的患者构成比更高（P=0.005）。患者术后中位住院时间为8.0（7.0，10.0）d；见表2。
表2
8901例患者手术资料［例（%）/M（P25，P75）］
2.3 患者出院INR＞3.0影响因素的单因素二元logistic回归分析
单因素二元logistic回归显示，女性、术前PT＞15 s患者出院INR＞3.0的风险更高（P<0.05）；患者BMI越高，出院INR＞3.0的风险越低（P<0.001）；术前INR越高，出院INR＞3.0的风险越高（P=0.006）；心功能Ⅱ级患者出院INR＞3.0的风险低于心功能Ⅰ级患者（P<0.001），而心功能Ⅲ、Ⅳ级患者与心功能Ⅰ级患者出院INR＞3.0的风险差异无统计学意义（P>0.05）；合并高血压、AST≤40 IU/L的患者出院INR＞3.0的风险更低（P<0.05）。相较于主动脉瓣置换术，行二尖瓣置换、双瓣膜置换和多瓣膜置换患者出院INR＞3.0的风险更高。年龄、糖尿病、心房纤颤、ALT、总蛋白、白蛋白、肌酐、射频消融术、左心耳处理、华法林首次给药剂量、华法林平均每日给药剂量、术后住院时间不是患者出院INR＞3.0的影响因素（P>0.05）；见表3。
表3
患者出院INR>3.0影响因素的单因素二元logistic回归分析
2.4 患者出院INR＞3.0影响因素的多因素二元logistic回归分析
在根据单因素分析结果筛选变量进入多因素分析模型时，为避免漏掉一些重要因素，可以将P值适当放宽，比如0.1或0.15等。本研究将单因素分析中P<0.1的变量进一步纳入多因素二元logistic回归模型进行分析，包括性别、BMI、心功能分级、高血压、AST、PT、术前INR、手术部位、术后住院时间。使用Box-Tidwell方法检验连续自变量与因变量logit转换值间是否存在线性关系，结果显示，本研究所有连续自变量与因变量的logit转换值间存在线性关系（共有13项纳入模型分析，包括3个连续自变量，6个分类自变量，3个交互作用项和截距项。本研究中显著性水平应为α=0.05/13=0.004。根据该显著性水平，本研究所有交互项的P值最低为0.375，均>0.004）。容忍度均>0.1（最小0.855），方差膨胀因子均<10（最大1.170），提示自变量之间不存在多重共线性。部分观测值的学生化残差大于标准差的2.5倍，核查符合临床实际，保留在分析中。可以用二元logistic回归模型探讨心脏机械瓣膜置换术后患者出院INR＞3.0的影响因素。
最终，得到的logistic模型具有统计学意义（χ2=27.967，P<0.001）。该模型能够正确分类96.1%的研究对象。模型纳入的9个自变量中，BMI、心功能分级、术前PT和手术部位差异有统计学意义（P<0.05）；见表4。
表4
患者出院INR>3.0影响因素的多因素二元logistic回归分析
3 讨论
我国对INR指导的心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝标准仍在不断探究中，诸多研究[21-23]显示，采用低抗凝标准（INR≤2.0）能有效降低出血事件发生率，但栓塞和血栓发生率会增加。部分研究[24-28]结果显示INR值在1.5～2.5范围内能取得相对安全的抗凝效果，且栓塞和血栓发生率无明显增加。在“中国人心脏瓣膜置换术后抗凝治疗数据库”中登记注册的来自18个省市35家三甲医院中的31家医院采用INR 1.5～2.5的目标抗凝范围[27]。《心脏瓣膜外科抗凝治疗中国专家共识》[15]对于主动脉瓣机械瓣置换术后无其他栓塞风险患者以及二尖瓣置换术后患者，建议华法林抗凝目标INR为1.8～2.5，对于机械瓣膜置换术后合并其他血栓高危风险者以及三尖瓣机械瓣置换者，建议华法林抗凝目标INR为2.0～3.0。目前我国对于心脏机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝治疗患者，其目标INR范围均不建议>3.0，当患者INR＞3.0时，可能存在过度抗凝的情况。
本研究共纳入8901例患者，二尖瓣置换（56.07%）是最常见的机械瓣膜置换术类型，其次是主动脉瓣置换（24.23%），这与既往研究[27]报道的结果一致。《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[11]建议华法林初始计量为1～3 mg，本研究患者术后首次华法林给药剂量多为2.5 mg，这可能与我院使用的华法林剂型为2.5 mg有关。
多因素二元logistic回归结果显示，BMI较低、术前PT＞15 s、二尖瓣置换是心脏机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝治疗患者出院INR＞3.0的独立危险因素。研究[29-32]表明，华法林用药剂量与BMI呈正相关，患者BMI越大，所需的华法林剂量越大。因此相同华法林给药剂量对于BMI较低患者，其出院INR＞3.0的风险更高。成年人的正常PT范围为11～15 s[33]，PT延长可能表明凝血系统中某些凝血因子的活动水平较低，出血风险增加，相较于PT在正常范围或低于正常范围的患者，PT延长的患者出院INR＞3.0的风险更高。《2020 ACC/AHA心脏瓣膜疾病患者管理指南》[3]推荐主动脉瓣机械瓣置换术后抗凝治疗目标INR为2.5，二尖瓣机械瓣置换术后抗凝治疗目标INR为3.0。有研究[21,34]也推荐二尖瓣置换患者比主动脉瓣置换患者采用更高的目标INR。更高的华法林抗凝治疗目标INR可能是导致二尖瓣置换术患者相较于主动脉瓣患者出院INR＞3.0风险更高的原因。本研究中心功能Ⅱ级的患者相较于心功能Ⅰ级患者出院INR＞3.0的风险更低，这一发现尚无明确的文献支持，该差异可能是由于两组患者存在异质性，建议未来进一步研究探讨不同心功能分级对患者INR的影响，这对于制定更为个体化、符合患者实际情况的抗凝治疗策略具有重要的临床意义。本研究缺乏药物遗传学数据，因此未探讨药物遗传学因素对出院INR的影响。尽管药物遗传学与华法林维持剂量有关，但基因检测在减少出血和血栓形成方面的价值仍未得到证实，成本效益尚未确定，仔细考虑影响剂量的临床因素仍然是华法林治疗的首要任务[35]。
综上所述，对于心脏机械瓣膜置换术后接受华法林抗凝治疗患者，BMI较低、术前PT＞15 s以及二尖瓣置换是患者出院INR＞3.0的独立危险因素。BMI较低的患者可能需要较小的华法林剂量。术前PT延长可能增加患者出院INR＞3.0的风险，提示患者抗凝治疗前的凝血状态可影响INR。而二尖瓣置换患者由于推荐更高目标INR可能增加了出院INR＞3.0的风险。对于BMI较低、术前PT＞15 s以及接受二尖瓣置换患者，可能需要更频繁的INR检测以降低过度抗凝的风险。
利益冲突：无。
作者贡献：赵圣敏、陈进、董力负责论文设计；赵圣敏负责论文初稿撰写；张凤英、麻伟杰、黄守瑞、李倩、陶欢负责数据整理与分析；付博、陈进负责论文审阅与修改。
心脏机械瓣膜置换术广泛应用于心脏瓣膜疾病治疗[1-2]，术后抗凝治疗在预防血栓形成和减少并发症方面至关重要，而华法林作为术后唯一口服抗凝药物[3]，尽管其抗凝效果显著，但使用过程中存在多种问题。华法林的代谢和抗凝强度受多种因素的影响[4-7]，且治疗窗狭窄，剂量过高或过低都可能导致严重的不良事件[8]。个体患者对剂量的反应存在显著差异[9]，进一步增加了抗凝治疗的难度。抗凝强度与出血、血栓等不良事件的发生密切相关，其主要的检测指标为国际标准化比值（international normalized ratio，INR），任何能引起患者INR增加的因素都可能导致出血[10]。在我国，心脏机械瓣膜置换术后患者一直遵循国际高强度治疗标准（INR：2.0～3.0）[11]。多项研究结果显示，亚洲人群相较于欧美人群对华法林更为敏感[12-14]，我国心脏瓣膜置换术后患者出血并发症发生率高于欧美国家（0.7%～10.4% vs. 1.4%～2.4%）[15]。研究[16]发现，高INR值是引起患者出血的独立危险因素。为降低不良事件发生率，我国逐渐采用低抗凝标准指导华法林治疗。
《模型引导的华法林精准用药-中国专家共识（2022版）》[17]对于主动脉瓣/二尖瓣置换术后患者，推荐目标INR范围为1.8～2.5，对于三尖瓣置换术后患者目标INR推荐范围为2.0～3.0。《心脏瓣膜外科抗凝治疗中国专家共识》[15]对心脏不同部位机械瓣膜置换术后华法林终身抗凝INR目标范围也做出了相应推荐，但均不高于3.0。有研究[18-20]对心脏机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝治疗患者的出血情况进行了分析，出血并发症发生率为10.5%～20.9%，发生出血时患者INR值均>2.0。对于心脏机械瓣膜置换术后接受华法林抗凝治疗患者，INR>3.0可能会增加出血风险，然而，目前鲜有研究讨论患者出现较高INR的影响因素。因此，有必要对相关临床影响因素进行深入探讨，以提供个体化抗凝治疗的参考，降低过度抗凝治疗风险和相关不良事件发生率，从而提高心脏机械瓣膜置换术后患者的生存质量。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为横断面研究，回顾性纳入2011年1月1日—2022年6月30日在四川大学华西医院HIS系统登记注册的心脏机械瓣膜置换术住院患者，术后服用华法林抗凝治疗，且INR为抗凝监测指标。纳入标准：（1）接受心脏机械瓣膜置换手术；（2）年龄≥18周岁；（3）住院期间接受3次及以上华法林抗凝治疗并监测INR。排除标准：（1）严重肾功能不全（肌酐>442 µmol/L；血尿素氮>17.9 mmol/L）；（2）严重肝功能障碍［男性：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）或谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）>320 IU/L；女性：ALT或AST>224 IU/L］；（3）既往有出血性疾病史。
1.2 资料收集
收集患者入院时基线资料：性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、心功能分级、合并症和术前检验指标；手术信息：瓣膜置换部位、射频消融术、左心耳处理、术后住院时间；术后华法林用药信息：首次给药剂量、平均每日用药剂量；出院INR等指标。
1.3 统计学分析
采用IBM SPSS Statistics 26.0进行数据分析，正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）描述，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数和上下四分位数［M（P25，P75）］描述，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用频数和百分比（%）描述，采用χ2检验进行两组间比较。将单因素分析中P≤0.1的变量纳入二元logistic逐步回归进行多因素分析，探讨患者出院INR＞3.0的危险因素。使用R语言（4.3.2）的K最近邻填补法对所有变量的缺失数据按照K=15进行填补。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查
该研究方案经四川大学华西医院伦理委员会批准，批件号：2020（556）。由于本研究中使用的数据已去识别化，免除知情同意。
2 结果
2.1 患者基线资料
共纳入患者9840例，排除年龄＜18岁患者74例、严重肝功能障碍患者80例、严重肾功能障碍患者89例、住院期间服用华法林少于3次或未监测INR患者696例，最终纳入8901例患者，其中男3409例（38.30%）、女5492例（61.70%），中位年龄49.3（43.5，55.6）岁。1235例（13.87%）患者合并心房纤颤，605例（6.80%）患者合并高血压，177例（1.99%）患者合并糖尿病。根据成人正常值范围，将ALT、AST、总蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐等连续变量转化为二分类变量，术前凝血酶原时间（prothrombin time，PT）转换为三分类变量后进行分析，使其结果解释更具有临床意义。相较于出院INR≤3.0组，出院INR＞3.0组男性、心功能分级Ⅱ级、合并高血压、AST≤40 IU/L、术前PT为11～15 s患者的构成比更低，心功能分级Ⅲ/Ⅳ级、术前PT＞15 s的患者构成比更高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。出院INR＞3.0组患者中位BMI更低（22.4 kg/m2 vs. 22.8 kg/m2，P＜0.001），术前中位INR更高（1.08 vs. 1.06，P=0.022）。其余指标差异无统计学意义（P>0.05）。患者基线资料见表1。
表1
8901例患者的基线资料［例（%）/M（P25，P75）］
2.2 患者手术资料
4991例（56.07%）患者行二尖瓣置换术，2157例（24.23%）患者行主动脉瓣置换术，1.39%的患者行左心耳处理，7.71%的患者行射频消融术。术后华法林中位首次给药剂量为2.5（2.5，2.5）mg，中位每日给药剂量为2.71（2.50，3.00）mg。患者中位出院INR为1.70（1.40，2.11），出院INR≤3.0组的中位INR为1.67（1.39，2.05），INR＞3.0组的中位INR为3.33（3.14，3.67）。4941例（55.51%）患者出院INR为1.5～2.5，2947例（33.11%）患者出院INR＜1.5，1013例（11.38%）患者出院INR>2.5。INR＞3.0组行主动脉瓣置换术的患者构成比更低，行二尖瓣置换术的患者构成比更高（P=0.005）。患者术后中位住院时间为8.0（7.0，10.0）d；见表2。
表2
8901例患者手术资料［例（%）/M（P25，P75）］
2.3 患者出院INR＞3.0影响因素的单因素二元logistic回归分析
单因素二元logistic回归显示，女性、术前PT＞15 s患者出院INR＞3.0的风险更高（P<0.05）；患者BMI越高，出院INR＞3.0的风险越低（P<0.001）；术前INR越高，出院INR＞3.0的风险越高（P=0.006）；心功能Ⅱ级患者出院INR＞3.0的风险低于心功能Ⅰ级患者（P<0.001），而心功能Ⅲ、Ⅳ级患者与心功能Ⅰ级患者出院INR＞3.0的风险差异无统计学意义（P>0.05）；合并高血压、AST≤40 IU/L的患者出院INR＞3.0的风险更低（P<0.05）。相较于主动脉瓣置换术，行二尖瓣置换、双瓣膜置换和多瓣膜置换患者出院INR＞3.0的风险更高。年龄、糖尿病、心房纤颤、ALT、总蛋白、白蛋白、肌酐、射频消融术、左心耳处理、华法林首次给药剂量、华法林平均每日给药剂量、术后住院时间不是患者出院INR＞3.0的影响因素（P>0.05）；见表3。
表3
患者出院INR>3.0影响因素的单因素二元logistic回归分析
2.4 患者出院INR＞3.0影响因素的多因素二元logistic回归分析
在根据单因素分析结果筛选变量进入多因素分析模型时，为避免漏掉一些重要因素，可以将P值适当放宽，比如0.1或0.15等。本研究将单因素分析中P<0.1的变量进一步纳入多因素二元logistic回归模型进行分析，包括性别、BMI、心功能分级、高血压、AST、PT、术前INR、手术部位、术后住院时间。使用Box-Tidwell方法检验连续自变量与因变量logit转换值间是否存在线性关系，结果显示，本研究所有连续自变量与因变量的logit转换值间存在线性关系（共有13项纳入模型分析，包括3个连续自变量，6个分类自变量，3个交互作用项和截距项。本研究中显著性水平应为α=0.05/13=0.004。根据该显著性水平，本研究所有交互项的P值最低为0.375，均>0.004）。容忍度均>0.1（最小0.855），方差膨胀因子均<10（最大1.170），提示自变量之间不存在多重共线性。部分观测值的学生化残差大于标准差的2.5倍，核查符合临床实际，保留在分析中。可以用二元logistic回归模型探讨心脏机械瓣膜置换术后患者出院INR＞3.0的影响因素。
最终，得到的logistic模型具有统计学意义（χ2=27.967，P<0.001）。该模型能够正确分类96.1%的研究对象。模型纳入的9个自变量中，BMI、心功能分级、术前PT和手术部位差异有统计学意义（P<0.05）；见表4。
表4
患者出院INR>3.0影响因素的多因素二元logistic回归分析
3 讨论
我国对INR指导的心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝标准仍在不断探究中，诸多研究[21-23]显示，采用低抗凝标准（INR≤2.0）能有效降低出血事件发生率，但栓塞和血栓发生率会增加。部分研究[24-28]结果显示INR值在1.5～2.5范围内能取得相对安全的抗凝效果，且栓塞和血栓发生率无明显增加。在“中国人心脏瓣膜置换术后抗凝治疗数据库”中登记注册的来自18个省市35家三甲医院中的31家医院采用INR 1.5～2.5的目标抗凝范围[27]。《心脏瓣膜外科抗凝治疗中国专家共识》[15]对于主动脉瓣机械瓣置换术后无其他栓塞风险患者以及二尖瓣置换术后患者，建议华法林抗凝目标INR为1.8～2.5，对于机械瓣膜置换术后合并其他血栓高危风险者以及三尖瓣机械瓣置换者，建议华法林抗凝目标INR为2.0～3.0。目前我国对于心脏机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝治疗患者，其目标INR范围均不建议>3.0，当患者INR＞3.0时，可能存在过度抗凝的情况。
本研究共纳入8901例患者，二尖瓣置换（56.07%）是最常见的机械瓣膜置换术类型，其次是主动脉瓣置换（24.23%），这与既往研究[27]报道的结果一致。《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[11]建议华法林初始计量为1～3 mg，本研究患者术后首次华法林给药剂量多为2.5 mg，这可能与我院使用的华法林剂型为2.5 mg有关。
多因素二元logistic回归结果显示，BMI较低、术前PT＞15 s、二尖瓣置换是心脏机械瓣膜置换术后服用华法林抗凝治疗患者出院INR＞3.0的独立危险因素。研究[29-32]表明，华法林用药剂量与BMI呈正相关，患者BMI越大，所需的华法林剂量越大。因此相同华法林给药剂量对于BMI较低患者，其出院INR＞3.0的风险更高。成年人的正常PT范围为11～15 s[33]，PT延长可能表明凝血系统中某些凝血因子的活动水平较低，出血风险增加，相较于PT在正常范围或低于正常范围的患者，PT延长的患者出院INR＞3.0的风险更高。《2020 ACC/AHA心脏瓣膜疾病患者管理指南》[3]推荐主动脉瓣机械瓣置换术后抗凝治疗目标INR为2.5，二尖瓣机械瓣置换术后抗凝治疗目标INR为3.0。有研究[21,34]也推荐二尖瓣置换患者比主动脉瓣置换患者采用更高的目标INR。更高的华法林抗凝治疗目标INR可能是导致二尖瓣置换术患者相较于主动脉瓣患者出院INR＞3.0风险更高的原因。本研究中心功能Ⅱ级的患者相较于心功能Ⅰ级患者出院INR＞3.0的风险更低，这一发现尚无明确的文献支持，该差异可能是由于两组患者存在异质性，建议未来进一步研究探讨不同心功能分级对患者INR的影响，这对于制定更为个体化、符合患者实际情况的抗凝治疗策略具有重要的临床意义。本研究缺乏药物遗传学数据，因此未探讨药物遗传学因素对出院INR的影响。尽管药物遗传学与华法林维持剂量有关，但基因检测在减少出血和血栓形成方面的价值仍未得到证实，成本效益尚未确定，仔细考虑影响剂量的临床因素仍然是华法林治疗的首要任务[35]。
综上所述，对于心脏机械瓣膜置换术后接受华法林抗凝治疗患者，BMI较低、术前PT＞15 s以及二尖瓣置换是患者出院INR＞3.0的独立危险因素。BMI较低的患者可能需要较小的华法林剂量。术前PT延长可能增加患者出院INR＞3.0的风险，提示患者抗凝治疗前的凝血状态可影响INR。而二尖瓣置换患者由于推荐更高目标INR可能增加了出院INR＞3.0的风险。对于BMI较低、术前PT＞15 s以及接受二尖瓣置换患者，可能需要更频繁的INR检测以降低过度抗凝的风险。
利益冲突：无。
作者贡献：赵圣敏、陈进、董力负责论文设计；赵圣敏负责论文初稿撰写；张凤英、麻伟杰、黄守瑞、李倩、陶欢负责数据整理与分析；付博、陈进负责论文审阅与修改。
/M（P25，P75）］