食管癌已是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，据2020年全球癌症数据统计，食管癌的新发病人数达60.4万，死亡人数达54.4万[1]。中国是食管癌高发地区，虽然中国食管癌的发病率及死亡率均呈下降趋势，但依旧是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤，根据2015年中国恶性肿瘤流行情况估计，发病率及死亡率分别列全部恶性肿瘤的第6位和第4位[2]。在我国，90%以上的食管癌是食管鳞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC），单纯手术治疗食管癌的5年生存率低，复发率高[3-5]。
日本的一项临床试验（JCOG9907）[6]证实了新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NCT）与术后辅助化疗相比，可以显著提高可切除Ⅱ期和Ⅲ期食管癌的5年生存率（55% vs. 43%）。中国的
近几年，PD-1抑制剂成为备受关注的治疗肿瘤的免疫疗法，通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用，恢复T淋巴细胞的抗肿瘤活性，增强免疫应答，减少肿瘤细胞的增殖及转移。随着PD-1抑制剂及PD-L1抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌及肾癌等肿瘤的免疫治疗中相继取得突破性进展，针对食管癌的研究也逐渐展开，并初显成效[10]。目前，晚期食管癌的免疫治疗已经从二线向一线治疗迈进[11-13]。同时，多项关于局部晚期ESCC新辅助免疫联合化疗的研究也取得了很好的临床效果[14-16]。
本研究回顾性分析2020年4月—2022年4月于济宁市第一人民医院接受新辅助信迪利单抗联合化疗治疗的局部晚期可切除ESCC患者的近期疗效及安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2020年4—2022年4月于济宁市第一人民医院确诊并接受新辅助免疫治疗联合化疗的局部晚期可切除ESCC患者的临床资料。
纳入标准：经电子胃镜活检确诊为胸段ESCC；通过影像学等综合评估cTNM分期为：cT2～4a，N0～2，M0［国际抗癌联盟（UICC）TNM分类第8版TNM分类第8版］；治疗前评估无心、脑、肺、肝、肾等重要器官功能障碍，无伴随其他严重疾病等；ECOG评分为 0～1。
排除标准：年龄＜18岁或＞80岁；合并其他恶性肿瘤；既往有过腹腔内手术、胸腔内手术、食管手术史；既往接受过免疫治疗或对信迪利单抗及其辅料过敏；心肺功能无法耐受单肺通气；存在免疫缺陷疾病或正在进行全身免疫抑制治疗（皮质类固醇或其他免疫抑制药物）、严重的感染性疾病、其他严重基础疾病。
1.2 治疗方法
1.2.1 新辅助治疗方法
所有患者均采用免疫治疗联合化疗，21 d为一个治疗周期。化疗药物为注射白蛋白紫杉醇（albumin bound paclitaxel，单次剂量：200 mg/m2），顺铂（cisplatinum complexes，单次剂量：80 mg/m2），一周期一次；次日注射信迪利单抗注射液（单次剂量：200 mg），一周期一次；术前新辅助治疗2～4周期。当出现不可接受的毒副作用或患者/医生要求终止时，停止治疗。
1.2.2 手术方法
手术在新辅助治疗后4～8周进行。手术方式包括三切口微创食管切除术（MIE），经左胸开放式食管切除术，或经右胸两切口混合入路手术。食管切除术后，胃管用于消化道重建。手术情况以及吻合口瘘、胸腔积液、肺部感染等并发症记录在病例报告中。
1.3 随访
出院后通过门诊、电话等方式对患者进行随访。前2年每3个月随访1次，第3年开始每6个月随访1次，直到出现观察终点（死亡、复发、到达截止日期），随访截止时间为2024年5月1号。
1.4 观察指标
主要研究终点：主要病理缓解（main pathological response，MPR）率。次要研究终点：病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率、R0切除率、客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、新辅助免疫联合化疗的安全性、新辅助治疗后手术的安全性以及患者术后的总生存（overall survival，OS）和无疾病生存（disease-free survival，DFS）情况。每2周期及术前行颈胸腹部强化CT检查评估肿瘤的变化，常规行血常规、肝肾功能、心肌酶谱、甲状腺功能、垂体功能等检查，记录手术时间、术中出血量、淋巴结清扫情况和术后并发症等指标。
1.5 临床肿瘤影像学评价及病理学评价
根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST1.1）进行疗效评价，分别在新辅助治疗前、新辅助治疗后进行影像学评估，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病进展（disease progression，PD）、疾病稳定（disease stability，SD），ORR=（CR+PR）/总例数×100%；DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。
pCR被定义为手术切除的标本包括淋巴结找不到肿瘤细胞存在的证据。MPR被定义为手术切除的标本中存在≤10%的肿瘤细胞。
1.6 安全性评价
药物不良反应根据常见不良事件评价标准第5.0版（NCI-CTCAE5.0）评估其严重程度；手术安全性根据术中出血量、手术时间、术后并发症等综合评估。
1.7 统计学分析
采用SPSS 27.0统计软件对数据进行分析。计量资料均行正态性检验，服从正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）描述，不服从正态分布的连续型变量则采用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，计数资料以频数和百分比（%）描述，疗效比较采用χ2 检验或Fisher确切概率法，DFS和OS分析采用Kaplan-Meier 生存分析及log-rank检验。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.8 伦理审查
本研究已通过济宁市第一人民医院医学伦理委员会审核批准，审查批号：2024-IIT-快 007。研究严格遵循《赫尔辛基宣言》。
2 结果
2.1 一般资料
根据入组标准共纳入43例ESCC患者，其中男31例、女12例。年龄范围为46～77岁，平均年龄为63.80岁，中位年龄为65岁。临床分期Ⅱ期1例，Ⅲ期35例，ⅣA期7例。所有患者均接受新辅助信迪利单抗联合化疗治疗，其中41例接受新辅助信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇、顺铂治疗，2例接受新辅助信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗。32例患者接受2个周期新辅助治疗，10例患者接受3个周期治疗，1例患者接受4个周期治疗。患者的基线特征见表1。
表1
43例患者基线资料［M（范围）/例（%）］
2.2 新辅助疗效评估
43例ESCC患者均完成新辅助免疫治疗联合化疗并在随访期间出现疾病转归，在新辅助治疗的2～4个周期后通过相关检查进行评估，根据RECIST1.1评估，CR 6例，PR 32例，SD 5例，ORR 88.4%，DCR 100%；见表2。
表2
42例患者术前RECIST1.1评估结果及术后病理结果［例（%）］
2.3 手术及术后并发症
43例患者均接受手术治疗，其中39例行胸腹腔镜联合三切口食管切除术，2例行右侧开胸加腹腔镜三切口食管癌根治术，2例行左胸开放式食管切除术。R0切除率为97.7%（42/43），手术平均时间228 min，术中平均出血量107 mL，术后并发症最常见的是肺炎（11/43，25.6%），另有吻合口瘘3例（3/43，7.0%）；见表3。
表3
43例患者的手术及术后情况［均数（范围）/例（%）］
2.4 术后病理评估
术后对切除组织进行了病理学评估，发现6例患者达到pCR（pT0/TisN0）（6/43，14.0%），另有4例pT0/TisN+（4/43，9.3%），25例患者达到MPR（25/43，58.1%）；见表2。
2.5 不良反应
常见的免疫相关的不良反应为皮肤反应，包括瘙痒、皮疹、斑丘疹，多为较轻的1～2级不良事件。肺炎（2/43，4.7%），肾上腺皮质功能减退（2/43，4.7%）；甲状腺功能减退（3/15，7.0%），高血糖（1/43，2.3%），心脏受损（1/43，2.3%）等免疫相关不良反应发生率较低，其中3～4级不良事件发生率更低。化疗相关的不良反应（包括血液学毒性、胃肠道不适和脱发等）发生率较高，但多为1～2级，3～4级不良事件为白细胞减少2例（4.7%），血小板减少1例（2.3%）；见表4。
表4
治疗相关的不良反应［例（%）］
2.6 随访结果
中位随访时间31（27，37）个月，所有患者均随访24个月以上。中位OS、中位DFS均未到达，2年OS和DFS率分别为90.7%，81.4%；见图1。另外，我们根据术后病理结果将入组患者分为MPR组（术后病理为pT0/TisN0、pT0/TisN+或MPR）和非MPR组，结果显示两组患者的OS、DFS均存在明显差异；见图2。
图1
所有入组患者的生存情况
a：总生存时间；b：无病生存时间
图2
MPR组和非MPR组患者的生存情况
a：总生存时间；b：无病生存时间
3 讨论
虽然术前新辅助放化疗后手术是局部晚期可切除食管癌的标准治疗方案，但术前开展同步放化疗的比例并不高，究其原因可能有：（1）放疗可能引起组织水肿、纤维化，导致手术难度增加；（2）放疗可能引起更危险的围术期并发症；（3）需要更默契的科室间配合度。同时一些关于晚期食管癌新辅助治疗的随机临床试验和回顾性研究的结果显示，与新辅助化疗相比，新辅助放化疗具有更好的pCR率、更高的R0切除率、更高的降期率和更高的阴性淋巴结发生率，但远期生存率仍不理想[17-20]。
为进一步改善患者的长期生存，新方案的探索势在必行。免疫联合化疗已经成为目前晚期食管癌的标准一线治疗，可以给患者带来明显的生存获益[13,17, 21-22]。新辅助免疫联合化疗能否给局部晚期可切除食管癌患者带来更多的治愈机会，也成为了目前的重点研究方向。
本研究回顾性分析了43例局部晚期ESCC患者，经过新辅助信迪利单抗联合两药化疗（白蛋白紫杉醇和铂类），降期率为88.4%（38/43），ypT0/TisN0M0为14%（6/43），ypT0/TisN1～3M0为9.3%（4/43），MPR率为58.1%（25/43），R0切除率为97.7%（42/43）。提示信迪利单抗联合化疗在局部晚期ESCC新辅助治疗中有很好的临床效果，值得进一步研究。近期多项新辅助免疫治疗联合化疗治疗食管癌的数据已陆续发布，安全性大多可控，各项研究[15-16, 23-28]的pCR率为18.8%～50%，MPR率为43.8%～72.4%。在我们的研究中，虽然pCR率仅为14%，低于目前报道的临床研究，但MPR率为58.1%，与目前各临床研究接近。导致本研究pCR率较低的原因可能为入组患者普遍分期偏晚，术前新辅助治疗周期大多为2周期。虽然增加新辅助治疗周期可能会增加pCR率，但也可能增加药物不良反应及手术并发症的发生率。在本研究中3周期新辅助治疗与2周期相比并未提高pCR率及MPR率，这可能与样本量较小有关，仍需要大样本量的临床试验进一步验证。本研究肿瘤分期的入组标准为 cT2～4aN0～2M0，其中 65.1%的患者治疗前临床N分期为N1～2，但在术后病理显示ypN+的患者仅为 40.0%，ypT0/Tis为23.3%。我们推测，新辅助免疫联合化疗对有癌细胞转移的淋巴结同样有很好的疗效。因此对于合并淋巴结转移的局部晚期ESCC患者，新辅助免疫治疗联合化疗可能比新辅助放化疗具有更好的疗效。
检测PD-L1的表达水平可以在一定程度上富集食管癌二线单药免疫治疗的获益人群。但在联合免疫治疗中，PD-L1表达水平的预测效果减弱，尤其在ORIENT-15研究[29]中，无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗联合化疗都有着明显的生存获益，这说明以往单药免疫治疗的标志物可能并不适用于联合免疫治疗。本研究中，选择了信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇、顺铂作为术前治疗方案。信迪利单抗是一种IgG4单克隆抗体，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2 之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,增强抗肿瘤免疫效应。以铂类、白蛋白紫杉醇为基础的食管癌术前新辅助治疗已被临床医师所接受。白蛋白紫杉醇具有“选择性肿瘤局部富集”的作用，其在肿瘤组织中浓度更高，一定程度上减少了对机体免疫系统的伤害，更重要的是，使用白蛋白紫杉醇也避免了激素冲击带来的免疫负向调节效应。在本研究中，有2例患者接受新辅助信迪利单抗联合单药白蛋白紫杉醇治疗，其中1例患者达到pCR。联合免疫治疗时，白蛋白紫杉醇是否优于紫杉醇，铂类药物是否可以减量或者不用，仍需进一步的临床研究来证实。
纪念斯隆凯特琳癌症中心新近发表了一项新辅助免疫治疗联合nCRT治疗局部进展期食管癌的研究[30]，纳入了2017—2020年同期25例新辅助免疫治疗联合nCRT的患者和143例nCRT的患者，结果显示，新辅助免疫治疗与肺部并发症、吻合口并发症及其他并发症的发生无相关性，新辅助免疫治疗组和nCRT组的手术间隔时间、术后30 d病死率以及再入院率无差异，提示新辅助免疫治疗联合nCRT后行食管癌切除术安全可行。新辅助治疗的主要目的之一是使肿瘤缩小、分期降低，提高手术的可切除性。本研究中，入组患者经新辅助之后ORR达 88.4%，与一些Ⅱ期临床研究[25, 31]中报道的ORR（85%～100%）接近。术中我们发现在新辅助治疗后，大多数食管肿瘤倾向于更松散地附着于周围组织，从而更容易切除，这与放疗后或新辅助治疗后在非小细胞肺癌患者术中观察到的情况不同，这可能表明不同癌症类型对ICIs的反应是不同的。43例患者中仅2例中转为开胸手术，平均手术时间为228 min，与未进行新辅助治疗的食管癌手术时间相当。所有患者均按计划完成手术，未增加手术并发症，无围术期死亡。因此，本研究显示新辅助化疗联合免疫治疗不会增加手术难度和手术相关风险，验证了该新辅助方案在局部晚期可切除ESCC患者中的有效性及安全性。
本研究中，与信迪利单抗相关的不良反应与既往研究报告一致，常见的不良反应为皮肤反应（瘙痒、皮疹、斑丘疹），肾上腺皮质功能减退，甲状腺功能减退等，多为较轻的1～2级不良事件，通过相应的药物对症治疗即可改善。其它不良反应均为化疗相关的，包括常见的血液学毒性、胃肠道不适和脱发等。最常见的3～4级不良事件为中性粒细胞减少症和白细胞减少症，主要由化疗药物引起。在新辅助治疗期间，没有发生与治疗相关的死亡。本研究结果显示，在局部晚期ESCC的治疗中，新辅助信迪利单抗与白蛋白紫杉醇和顺铂的联合治疗是安全可行的，治疗相关的不良事件是可控的。
本研究所有患者的随访时间均长于24个月，2年总生存率和无病生存率分别为90.7%，81.4%，与既往研究[32-33]相当。本研究入组的43例患者中5例患者行术后辅助治疗，这些患者大多集中在非MPR组（4/5，80%），具体治疗方案为辅助化疗4例，辅助免疫治疗1例，行辅助治疗也可能对我们总的生存结果产生影响，但是我们在随访过程中发现未进行辅助治疗的患者两年总生存率也在90%以上。目前认为MPR与接受新辅助治疗患者的预后密切相关[34]。NICE研究[35]公布了新辅助卡瑞丽珠单抗联合化疗治疗食管鳞状细胞癌的2年结果，该研究表明MPR与较低的复发率和更好的生存相关。这与本研究的结果一致，我们的结果显示MPR组患者的DFS、OS均显著优于非MPR组。因此，MPR有望成为评估新辅助免疫治疗联合化疗治疗局部晚期可切除ESCC患者长期预后的有效指标。
综上，新辅助免疫治疗联合化疗治疗局部晚期可切除ESCC是有效的，能够明显缓解病情并能够提高手术机会、不增加手术风险，并且具有可控可接受的不良反应，这种治疗模式有望成为局部晚期可切除ESCC的一线方案。但本研究也存在一些局限性：（1）该研究是回顾性、小样本量的临床研究，并且患者资料均由济宁市第一人民医院提供；（2）因地域经济条件限制，治疗前未常规使用PET-CT，超声内镜等，可能造成临床分期不够准确；（3）缺少生物标记物的检测。今后仍需要开展前瞻性、多中心、随机对照的临床研究来进一步验证新辅助信迪利单抗联合化疗治疗局部晚期可切除ESCC的疗效及安全性。
利益冲突：无。
作者贡献：陈立基与黄俊俊为共同第一作者，负责选题与研究设计、撰写论文；马红梅、张士法负责统计分析；刘洪锋负责论文修改；杨冬宝，钟铠泽，孙久贺负责数据采集；蔡海波负责设计主题，审校文章。
食管癌已是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，据2020年全球癌症数据统计，食管癌的新发病人数达60.4万，死亡人数达54.4万[1]。中国是食管癌高发地区，虽然中国食管癌的发病率及死亡率均呈下降趋势，但依旧是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤，根据2015年中国恶性肿瘤流行情况估计，发病率及死亡率分别列全部恶性肿瘤的第6位和第4位[2]。在我国，90%以上的食管癌是食管鳞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC），单纯手术治疗食管癌的5年生存率低，复发率高[3-5]。
日本的一项临床试验（JCOG9907）[6]证实了新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NCT）与术后辅助化疗相比，可以显著提高可切除Ⅱ期和Ⅲ期食管癌的5年生存率（55% vs. 43%）。中国的
近几年，PD-1抑制剂成为备受关注的治疗肿瘤的免疫疗法，通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用，恢复T淋巴细胞的抗肿瘤活性，增强免疫应答，减少肿瘤细胞的增殖及转移。随着PD-1抑制剂及PD-L1抑制剂在黑色素瘤、非小细胞肺癌及肾癌等肿瘤的免疫治疗中相继取得突破性进展，针对食管癌的研究也逐渐展开，并初显成效[10]。目前，晚期食管癌的免疫治疗已经从二线向一线治疗迈进[11-13]。同时，多项关于局部晚期ESCC新辅助免疫联合化疗的研究也取得了很好的临床效果[14-16]。
本研究回顾性分析2020年4月—2022年4月于济宁市第一人民医院接受新辅助信迪利单抗联合化疗治疗的局部晚期可切除ESCC患者的近期疗效及安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2020年4—2022年4月于济宁市第一人民医院确诊并接受新辅助免疫治疗联合化疗的局部晚期可切除ESCC患者的临床资料。
纳入标准：经电子胃镜活检确诊为胸段ESCC；通过影像学等综合评估cTNM分期为：cT2～4a，N0～2，M0［国际抗癌联盟（UICC）TNM分类第8版TNM分类第8版］；治疗前评估无心、脑、肺、肝、肾等重要器官功能障碍，无伴随其他严重疾病等；ECOG评分为 0～1。
排除标准：年龄＜18岁或＞80岁；合并其他恶性肿瘤；既往有过腹腔内手术、胸腔内手术、食管手术史；既往接受过免疫治疗或对信迪利单抗及其辅料过敏；心肺功能无法耐受单肺通气；存在免疫缺陷疾病或正在进行全身免疫抑制治疗（皮质类固醇或其他免疫抑制药物）、严重的感染性疾病、其他严重基础疾病。
1.2 治疗方法
1.2.1 新辅助治疗方法
所有患者均采用免疫治疗联合化疗，21 d为一个治疗周期。化疗药物为注射白蛋白紫杉醇（albumin bound paclitaxel，单次剂量：200 mg/m2），顺铂（cisplatinum complexes，单次剂量：80 mg/m2），一周期一次；次日注射信迪利单抗注射液（单次剂量：200 mg），一周期一次；术前新辅助治疗2～4周期。当出现不可接受的毒副作用或患者/医生要求终止时，停止治疗。
1.2.2 手术方法
手术在新辅助治疗后4～8周进行。手术方式包括三切口微创食管切除术（MIE），经左胸开放式食管切除术，或经右胸两切口混合入路手术。食管切除术后，胃管用于消化道重建。手术情况以及吻合口瘘、胸腔积液、肺部感染等并发症记录在病例报告中。
1.3 随访
出院后通过门诊、电话等方式对患者进行随访。前2年每3个月随访1次，第3年开始每6个月随访1次，直到出现观察终点（死亡、复发、到达截止日期），随访截止时间为2024年5月1号。
1.4 观察指标
主要研究终点：主要病理缓解（main pathological response，MPR）率。次要研究终点：病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率、R0切除率、客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、新辅助免疫联合化疗的安全性、新辅助治疗后手术的安全性以及患者术后的总生存（overall survival，OS）和无疾病生存（disease-free survival，DFS）情况。每2周期及术前行颈胸腹部强化CT检查评估肿瘤的变化，常规行血常规、肝肾功能、心肌酶谱、甲状腺功能、垂体功能等检查，记录手术时间、术中出血量、淋巴结清扫情况和术后并发症等指标。
1.5 临床肿瘤影像学评价及病理学评价
根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST1.1）进行疗效评价，分别在新辅助治疗前、新辅助治疗后进行影像学评估，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病进展（disease progression，PD）、疾病稳定（disease stability，SD），ORR=（CR+PR）/总例数×100%；DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。
pCR被定义为手术切除的标本包括淋巴结找不到肿瘤细胞存在的证据。MPR被定义为手术切除的标本中存在≤10%的肿瘤细胞。
1.6 安全性评价
药物不良反应根据常见不良事件评价标准第5.0版（NCI-CTCAE5.0）评估其严重程度；手术安全性根据术中出血量、手术时间、术后并发症等综合评估。
1.7 统计学分析
采用SPSS 27.0统计软件对数据进行分析。计量资料均行正态性检验，服从正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）描述，不服从正态分布的连续型变量则采用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，计数资料以频数和百分比（%）描述，疗效比较采用χ2 检验或Fisher确切概率法，DFS和OS分析采用Kaplan-Meier 生存分析及log-rank检验。P≤0.05为差异有统计学意义。
1.8 伦理审查
本研究已通过济宁市第一人民医院医学伦理委员会审核批准，审查批号：2024-IIT-快 007。研究严格遵循《赫尔辛基宣言》。
2 结果
2.1 一般资料
根据入组标准共纳入43例ESCC患者，其中男31例、女12例。年龄范围为46～77岁，平均年龄为63.80岁，中位年龄为65岁。临床分期Ⅱ期1例，Ⅲ期35例，ⅣA期7例。所有患者均接受新辅助信迪利单抗联合化疗治疗，其中41例接受新辅助信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇、顺铂治疗，2例接受新辅助信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗。32例患者接受2个周期新辅助治疗，10例患者接受3个周期治疗，1例患者接受4个周期治疗。患者的基线特征见表1。
表1
43例患者基线资料［M（范围）/例（%）］
2.2 新辅助疗效评估
43例ESCC患者均完成新辅助免疫治疗联合化疗并在随访期间出现疾病转归，在新辅助治疗的2～4个周期后通过相关检查进行评估，根据RECIST1.1评估，CR 6例，PR 32例，SD 5例，ORR 88.4%，DCR 100%；见表2。
表2
42例患者术前RECIST1.1评估结果及术后病理结果［例（%）］
2.3 手术及术后并发症
43例患者均接受手术治疗，其中39例行胸腹腔镜联合三切口食管切除术，2例行右侧开胸加腹腔镜三切口食管癌根治术，2例行左胸开放式食管切除术。R0切除率为97.7%（42/43），手术平均时间228 min，术中平均出血量107 mL，术后并发症最常见的是肺炎（11/43，25.6%），另有吻合口瘘3例（3/43，7.0%）；见表3。
表3
43例患者的手术及术后情况［均数（范围）/例（%）］
2.4 术后病理评估
术后对切除组织进行了病理学评估，发现6例患者达到pCR（pT0/TisN0）（6/43，14.0%），另有4例pT0/TisN+（4/43，9.3%），25例患者达到MPR（25/43，58.1%）；见表2。
2.5 不良反应
常见的免疫相关的不良反应为皮肤反应，包括瘙痒、皮疹、斑丘疹，多为较轻的1～2级不良事件。肺炎（2/43，4.7%），肾上腺皮质功能减退（2/43，4.7%）；甲状腺功能减退（3/15，7.0%），高血糖（1/43，2.3%），心脏受损（1/43，2.3%）等免疫相关不良反应发生率较低，其中3～4级不良事件发生率更低。化疗相关的不良反应（包括血液学毒性、胃肠道不适和脱发等）发生率较高，但多为1～2级，3～4级不良事件为白细胞减少2例（4.7%），血小板减少1例（2.3%）；见表4。
表4
治疗相关的不良反应［例（%）］
2.6 随访结果
中位随访时间31（27，37）个月，所有患者均随访24个月以上。中位OS、中位DFS均未到达，2年OS和DFS率分别为90.7%，81.4%；见图1。另外，我们根据术后病理结果将入组患者分为MPR组（术后病理为pT0/TisN0、pT0/TisN+或MPR）和非MPR组，结果显示两组患者的OS、DFS均存在明显差异；见图2。
图1
所有入组患者的生存情况
a：总生存时间；b：无病生存时间
图2
MPR组和非MPR组患者的生存情况
a：总生存时间；b：无病生存时间
3 讨论
虽然术前新辅助放化疗后手术是局部晚期可切除食管癌的标准治疗方案，但术前开展同步放化疗的比例并不高，究其原因可能有：（1）放疗可能引起组织水肿、纤维化，导致手术难度增加；（2）放疗可能引起更危险的围术期并发症；（3）需要更默契的科室间配合度。同时一些关于晚期食管癌新辅助治疗的随机临床试验和回顾性研究的结果显示，与新辅助化疗相比，新辅助放化疗具有更好的pCR率、更高的R0切除率、更高的降期率和更高的阴性淋巴结发生率，但远期生存率仍不理想[17-20]。
为进一步改善患者的长期生存，新方案的探索势在必行。免疫联合化疗已经成为目前晚期食管癌的标准一线治疗，可以给患者带来明显的生存获益[13,17, 21-22]。新辅助免疫联合化疗能否给局部晚期可切除食管癌患者带来更多的治愈机会，也成为了目前的重点研究方向。
本研究回顾性分析了43例局部晚期ESCC患者，经过新辅助信迪利单抗联合两药化疗（白蛋白紫杉醇和铂类），降期率为88.4%（38/43），ypT0/TisN0M0为14%（6/43），ypT0/TisN1～3M0为9.3%（4/43），MPR率为58.1%（25/43），R0切除率为97.7%（42/43）。提示信迪利单抗联合化疗在局部晚期ESCC新辅助治疗中有很好的临床效果，值得进一步研究。近期多项新辅助免疫治疗联合化疗治疗食管癌的数据已陆续发布，安全性大多可控，各项研究[15-16, 23-28]的pCR率为18.8%～50%，MPR率为43.8%～72.4%。在我们的研究中，虽然pCR率仅为14%，低于目前报道的临床研究，但MPR率为58.1%，与目前各临床研究接近。导致本研究pCR率较低的原因可能为入组患者普遍分期偏晚，术前新辅助治疗周期大多为2周期。虽然增加新辅助治疗周期可能会增加pCR率，但也可能增加药物不良反应及手术并发症的发生率。在本研究中3周期新辅助治疗与2周期相比并未提高pCR率及MPR率，这可能与样本量较小有关，仍需要大样本量的临床试验进一步验证。本研究肿瘤分期的入组标准为 cT2～4aN0～2M0，其中 65.1%的患者治疗前临床N分期为N1～2，但在术后病理显示ypN+的患者仅为 40.0%，ypT0/Tis为23.3%。我们推测，新辅助免疫联合化疗对有癌细胞转移的淋巴结同样有很好的疗效。因此对于合并淋巴结转移的局部晚期ESCC患者，新辅助免疫治疗联合化疗可能比新辅助放化疗具有更好的疗效。
检测PD-L1的表达水平可以在一定程度上富集食管癌二线单药免疫治疗的获益人群。但在联合免疫治疗中，PD-L1表达水平的预测效果减弱，尤其在ORIENT-15研究[29]中，无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗联合化疗都有着明显的生存获益，这说明以往单药免疫治疗的标志物可能并不适用于联合免疫治疗。本研究中，选择了信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇、顺铂作为术前治疗方案。信迪利单抗是一种IgG4单克隆抗体，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2 之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,增强抗肿瘤免疫效应。以铂类、白蛋白紫杉醇为基础的食管癌术前新辅助治疗已被临床医师所接受。白蛋白紫杉醇具有“选择性肿瘤局部富集”的作用，其在肿瘤组织中浓度更高，一定程度上减少了对机体免疫系统的伤害，更重要的是，使用白蛋白紫杉醇也避免了激素冲击带来的免疫负向调节效应。在本研究中，有2例患者接受新辅助信迪利单抗联合单药白蛋白紫杉醇治疗，其中1例患者达到pCR。联合免疫治疗时，白蛋白紫杉醇是否优于紫杉醇，铂类药物是否可以减量或者不用，仍需进一步的临床研究来证实。
纪念斯隆凯特琳癌症中心新近发表了一项新辅助免疫治疗联合nCRT治疗局部进展期食管癌的研究[30]，纳入了2017—2020年同期25例新辅助免疫治疗联合nCRT的患者和143例nCRT的患者，结果显示，新辅助免疫治疗与肺部并发症、吻合口并发症及其他并发症的发生无相关性，新辅助免疫治疗组和nCRT组的手术间隔时间、术后30 d病死率以及再入院率无差异，提示新辅助免疫治疗联合nCRT后行食管癌切除术安全可行。新辅助治疗的主要目的之一是使肿瘤缩小、分期降低，提高手术的可切除性。本研究中，入组患者经新辅助之后ORR达 88.4%，与一些Ⅱ期临床研究[25, 31]中报道的ORR（85%～100%）接近。术中我们发现在新辅助治疗后，大多数食管肿瘤倾向于更松散地附着于周围组织，从而更容易切除，这与放疗后或新辅助治疗后在非小细胞肺癌患者术中观察到的情况不同，这可能表明不同癌症类型对ICIs的反应是不同的。43例患者中仅2例中转为开胸手术，平均手术时间为228 min，与未进行新辅助治疗的食管癌手术时间相当。所有患者均按计划完成手术，未增加手术并发症，无围术期死亡。因此，本研究显示新辅助化疗联合免疫治疗不会增加手术难度和手术相关风险，验证了该新辅助方案在局部晚期可切除ESCC患者中的有效性及安全性。
本研究中，与信迪利单抗相关的不良反应与既往研究报告一致，常见的不良反应为皮肤反应（瘙痒、皮疹、斑丘疹），肾上腺皮质功能减退，甲状腺功能减退等，多为较轻的1～2级不良事件，通过相应的药物对症治疗即可改善。其它不良反应均为化疗相关的，包括常见的血液学毒性、胃肠道不适和脱发等。最常见的3～4级不良事件为中性粒细胞减少症和白细胞减少症，主要由化疗药物引起。在新辅助治疗期间，没有发生与治疗相关的死亡。本研究结果显示，在局部晚期ESCC的治疗中，新辅助信迪利单抗与白蛋白紫杉醇和顺铂的联合治疗是安全可行的，治疗相关的不良事件是可控的。
本研究所有患者的随访时间均长于24个月，2年总生存率和无病生存率分别为90.7%，81.4%，与既往研究[32-33]相当。本研究入组的43例患者中5例患者行术后辅助治疗，这些患者大多集中在非MPR组（4/5，80%），具体治疗方案为辅助化疗4例，辅助免疫治疗1例，行辅助治疗也可能对我们总的生存结果产生影响，但是我们在随访过程中发现未进行辅助治疗的患者两年总生存率也在90%以上。目前认为MPR与接受新辅助治疗患者的预后密切相关[34]。NICE研究[35]公布了新辅助卡瑞丽珠单抗联合化疗治疗食管鳞状细胞癌的2年结果，该研究表明MPR与较低的复发率和更好的生存相关。这与本研究的结果一致，我们的结果显示MPR组患者的DFS、OS均显著优于非MPR组。因此，MPR有望成为评估新辅助免疫治疗联合化疗治疗局部晚期可切除ESCC患者长期预后的有效指标。
综上，新辅助免疫治疗联合化疗治疗局部晚期可切除ESCC是有效的，能够明显缓解病情并能够提高手术机会、不增加手术风险，并且具有可控可接受的不良反应，这种治疗模式有望成为局部晚期可切除ESCC的一线方案。但本研究也存在一些局限性：（1）该研究是回顾性、小样本量的临床研究，并且患者资料均由济宁市第一人民医院提供；（2）因地域经济条件限制，治疗前未常规使用PET-CT，超声内镜等，可能造成临床分期不够准确；（3）缺少生物标记物的检测。今后仍需要开展前瞻性、多中心、随机对照的临床研究来进一步验证新辅助信迪利单抗联合化疗治疗局部晚期可切除ESCC的疗效及安全性。
利益冲突：无。
作者贡献：陈立基与黄俊俊为共同第一作者，负责选题与研究设计、撰写论文；马红梅、张士法负责统计分析；刘洪锋负责论文修改；杨冬宝，钟铠泽，孙久贺负责数据采集；蔡海波负责设计主题，审校文章。
