引用本文： 胡建昆, 陈心足. 重视胃癌不同分型分期的治疗和预后. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(1): 1-6. doi: 10.7507/1007-9424.20140001 复制
胃癌在我国是高发病率恶性肿瘤之一，病死率持续高居我国肿瘤病死率第3位[1]。目前，胃癌治疗方式首要的是外科治疗，以及联合围术期放化疗、生物治疗的综合治疗[2]。但根据不同分型及不同分期，不仅胃癌的预后存在不同，而且治疗策略可能也有差异，这也是当今肿瘤治疗所强调和期望的向“个体化”发展趋势。因此，现拟探讨不同分型及分期与胃癌预后和治疗决策的关系，强调临床重视胃癌分型和分期的价值。
胃癌分型方案较多，可以归类为大体分型、组织学分型、分子分型以及基因分型[3-4]。大体分型最常采用的是进展期胃癌的Borrmann分型，不少研究已表明其与胃癌预后有明确的相关性，临床也较为熟悉。现重点讨论的是组织学分型和分子分型。目前，组织学分型主要采用的是Laurén分型和WHO分型标准。分子分型目前对临床治疗决策有重要意义的是HER2分子表型。另外，胃癌基因分型目前与临床治疗决策尚有一定距离，仍需要大量转化医学研究进一步阐明和明确之间的相关性。
胃癌的分期不仅是目前临床实践中重要的预后指标，而且也是治疗决策最重要的参考指标。随着日本胃癌学界与西方胃癌学界的研究整合和意见共识的达成，目前国际上已趋于统一采用2009年AJCC第7版TNM分期系统[5]，与其对应的是2010年日本JGCA胃癌诊疗规约英文第3版[6]。基于现行TNM分期系统，日本JGCA和西方的NCCN及ESMO都提出相应的胃癌治疗指南，目的是推进胃癌治疗的“规范化”和“个体化”。
1 大体分型
1.1 Borrmann大体分型
Borrmann大体分型在1923年提出，其在目前各个胃癌治疗指南中均未作为影响治疗决策的因素，但不同的Borrmann大体分型与胃癌预后有一定相关性。Liang等[7]分析845例胃癌患者的预后因素发现，Borrmann分型和肿瘤大小、TNM分期等一样是预后的独立影响因素。Yang等[8]分析1 673例胃癌切除术后病例发现，BorrmannⅣ型/TNMⅣ期亚组的预后明显较BorrmannⅣ型/TNMⅠ～Ⅲ期亚组（P＜0.001）和BorrmannⅠ～Ⅲ型/TNMⅣ期亚组（P=0.022）要差，而后两者间预后的差异无统计学意义（P=0.063）；据此作者建议将后两者合并为Ⅳa期以及前者为Ⅳb期，两个亚组的预后有明显差异（P=0.006），其有助于更准确地预测预后。Sun等[9]比较了BorrmannⅣ型胃癌患者行3周期术前新辅助化疗（DCF方案）＋3周期术后辅助化疗和单纯6周期术后辅助化疗，新辅助化疗总体反应率可达58.6%，其中完全反应率为10.3%，且术后病理评价完全反应率为6.9%，耐受性和安全性与传统辅助化疗相当，更重要的是新辅助化疗可以明显提高BorrmannⅣ型病例的手术切除率和降低切缘肿瘤残留率。
1.2 Siewert分型
Siewert分型在1998年提出，是针对食管胃结合部腺癌根据其肿瘤的解剖位置进行分型的系统[10]。食管胃结合部在解剖上定义为贲门齿线上下各5 cm的范围，而SiewertⅠ型为贲门齿线上1～5 cm之间；SiewertⅡ型为贲门齿线上1 cm至齿线下2 cm之间；SiewertⅢ型为贲门齿线下2～5 cm之间的食管胃结合部腺癌。Siewert分型不仅与预后有明显相关性，而且更重要的是其对手术治疗的切口入路有重要的影响。SiewertⅠ型肿瘤需要经左胸切口完成下段食管切除，总体并发症和手术死亡率都较SiewertⅡ/Ⅲ型高。日本JCOG-9502多中心随机对照试验结果[11]表明，对于SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌经左胸切除与经腹膈肌食管裂孔切除比较并未带来生存获益，反而可能增加肺部并发症和病死风险，因此，SiewertⅡ/Ⅲ型经腹膈肌食管裂孔切除的观点得到了普遍认可。而SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌经腹膈肌食管裂孔径路全胃切除时，近端食管切除长度是个较有争议的问题。JGCA胃癌治疗指南[6]推荐应尽可能切除下段食管达5 cm长；也有学者认为，术中冰冻病理检查切缘阴性更为重要，并不一定强行切除5 cm长下段食管。Mine等[12]分析了一组SiewertⅡ/Ⅲ型病例发现，肿瘤切除离体后测量切除的下段食管长度，＞2 cm者的生存预后明显更好些（HR=3.56，P=0.008），且多因素分析结果显示，切除的食管长度＞2 cm是独立的预后因素，因此认为，对SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌行经腹膈肌裂孔径路切除时要求切除的食管离体长度至少要达2 cm。所以，对于食管胃结合部腺癌应重视Siewert分型对手术方式和预后的影响。
2 组织学分型
胃癌的组织学分型主要是用来区分其在结构层面和细胞层面上有明显不同的亚类，但也常常同时存在多种组织学成分[3]。胃癌Laurén组织学分型于1965年提出，在之后半个世纪中是胃癌组织学分型最常用的分型标准[3, 13]。Laurén分型分为肠型和弥漫型两个主要类型，以及未确定型。与胃癌WHO分型（2010）[14]相参照（表 1），肠型对应乳头状腺癌、管状腺癌和黏液腺癌，弥漫型对应印戒细胞癌和其他低黏附性癌，而未确定型对应混合性癌。除此以外，WHO分型（2010）还包括胃癌的其他少见特殊分型（表 1）。WHO分型相当详尽，并考虑肿瘤的分化程度，但由于受胃癌千差万别的形态学表现及病理学家主观因素的影响，导致WHO分型可重复性并不强，临床实践中应用并不如Laurén组织学分型广泛[15]。
表1
胃癌Laurén和WHO组织学分型
一项Meta分析[16]纳入21个研究，共11 073例胃癌病例，比较不同Laurén组织学分型的5年生存情况，该Meta分析包括一项我国的队列研究，其结果：分化型（中-高分化）和低分化型胃癌患者的5年累积生存率分别为62.6%和44.8%（P＜0.001）；Laurén分型中肠型和弥漫型的5年累积生存率分别为61.7%和44.8%（P＜0.001）；该Meta分析最终结果为，低分化型和分化型（中-高分化）比较，5年病死风险明显增高（OR=1.24，95% CI为1.13～1.36）；Laurén分型中弥漫型和肠型比较5年病死风险亦明显增高（OR=1.29，95% CI为1.11～1.49）。因此可以认为，胃癌的Laurén组织学类型与其预后有直接相关性。我国一项805例胃癌术后病例分析[17]发现，弥漫型占48.7%，相对于肠型是一个预后不良因素（P=0.013），而临床-病理特征包括年轻、女性、远端肿瘤、高pT分期、高pN分期及高pTNM分期均与弥漫型相关（P＜0.001）。
胃癌Laurén组织学类型与外科决策无直接相关性，但是可能与肿瘤组织对围术期放化疗的反应有一定相关性。Lorenzen等[18]在一项局部进展期胃癌的术前新辅助化疗试验中，分析了Laurén组织学类型与肿瘤病理组织对化疗反应的相关性，结果发现，肠型肿瘤组织对化疗的反应率为32.9%，而弥漫型为17.4%，混合型为18.4%（P=0.007）。Becker等[19]也在新辅助化疗的研究中发现非肠型组织类型是胃癌肿瘤组织缩小的不利因素。Kucukoner等[20-21]回顾性分析术后放化疗的远期生存结果与病理组织学特征的相关性，其多因素回归分析结果显示，Laurén分型是影响无瘤生存时间的因素之一，而且Laurén分型也与胃癌患者术后对辅助放化疗耐受度存在相关性。因此，对于非肠型的局部进展期胃癌患者在考虑新辅助化疗时需要相对慎重，而对弥漫型患者行术后辅助放化疗的耐受度和远期生存获益需要综合考虑。
3 分子表型
人表皮生长因子受体2（HER2）近年在晚期或复发性胃癌的治疗决策中已成为研究热点，也是目前胃癌分子分型中最接近临床转化的代表。HER2是位于染色体17q21位点的原癌基因，编码相对分子质量为185×103的跨膜酪氨酸激酶受体蛋白，调节细胞增殖、分化以及维持过程中的信号转导。较早Yonemura等[22]报道，HER2高表达率为11.9%。在最近日本的研究[23-24]中，可切除胃癌组织中HER2高表达率为11.7%，与之前水平保持一致。中国人群的HER2高表达率近期报道为11.89% [25]。此外，有其他研究[26-27]报道，HER2的高表达率达到20%～25%。与胃癌HER2高表达相关的临床-病理特征有组织类型为肠型，以及肿瘤位于近端胃、贲门或食管胃结合部[27-28]。在中国胃癌人群中同样具有这样相似的临床-病理特征[29]。此外，另一个有意义的发现是，胃或胃食管结合部腺癌的原发病灶与转移灶的组织学特征基本具有同质性，很少发生特征改变[30]。这也是对晚期或复发性胃癌给予靶向治疗的理论支持之一。关于HER2与胃癌预后的相关性，一项系统评价[31]认为，当前研究提示HER2高表达是胃癌预后不良的分子指标。
ToGA随机对照试验（Ⅲ期）[27]是胃癌靶向治疗的重要进展，同时也建立了胃癌HER2的评分体系（表 2）和对曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗转移性胃癌肿瘤反应的预判标准。曲妥珠单抗是抗HER2的单克隆抗体，其在HER2（＋）的晚期和可切除的乳腺癌患者治疗中，作为规范治疗方案之一已近10年时间[32]。ToGA试验[27]是一项国际多中心随机对照III期临床研究，由欧洲、拉丁美洲和亚洲24个国家共122个中心参与，其中有我国多个中心。该试验共纳入594例HER2免疫组化评分（3＋）或荧光原位杂交〔FISH，（＋）〕的食管胃连接部和胃腺癌患者，随机分配至联合治疗组（曲妥珠单抗联合化疗：顺铂＋5氟尿嘧啶或卡培他滨）和单纯化疗组，共6周期，曲妥珠单抗持续应用至肿瘤进展，其结果发现，联合治疗组较单纯化疗组显著延长了中位总体生存时间（13.5个月比11.1个月，P=0.004 6），同时其也可改善治疗反应率和中位无进展生存时间，两组安全性无明显差异，故推荐曲妥珠单抗联合化疗可作为HER2（＋）晚期胃或食管胃结合部腺癌的新选择方案。该研究的质量高、证据级别高，其结果受到全球胃癌学界的关注和认可，进而目前关于曲妥珠单抗在可切除胃癌围手术期和术后辅助应用的价值正在开展临床研究，以期对目前胃癌总体治疗效差的现状有所改善[33]。
目前，普遍共识的是推荐在所有胃癌患者初始诊断时即常规检测HER2表达状态，但为保证研究的可重复性，建议都严格按照ToGA试验的评价标准（表 2）[34]。与乳腺癌类似，胃癌HER2（＋）定义为：免疫组化评分（3＋）或免疫组化评分（2＋）同时FISH（＋）；但在胃或食管胃结合部腺癌标准有所不同的是，免疫组化在活检组织有5个成团的肿瘤细胞或在外科标本有＞10%的肿瘤细胞在基侧膜或侧膜有完整的强反应，即判定为强表达，即评分（3＋）[34]。
表2
胃或食管胃结合部腺癌HER2免疫组化评价标准
4 临床-病理分期
TNM分期是目前胃癌患者的预后判断和治疗决策的首要体系。不少学者已经对最新版AJCC和日本的TNM分期系统进行了解读和研究[5]。我国一项单中心1 998例的研究[35]中比较了AJCC第6版与第7版TNM分期系统的预后预测价值，认为将第6版pT2修订为第7版的pT2/pT3，pN1修订为pN1/pN2，能够有效反映出之间明显的生存差异，并且建议将pN3分为pN3a/pN3b作为预后指标。但是也有西方学者Reim等[36]分析1 767例胃癌患者认为，虽然AJCC第7版TNM分期能够准确鉴别出不同分期的生存差异，可是修订后其变得更为复杂但却没有改进对西方人群胃癌总体生存结果的预测能力，故建议在修订第7版时考虑更简洁的、预测性更好的分期方案。韩国学者Yoon等[37]分析1 799例胃癌患者，认为第7版在临床并不适用，因为N分期不如第6版准确。不过AJCC第7版TNM分期系统对NCCN治疗指南整合胃癌和食管胃结合部腺癌起到了重要的作用[38]。
但不管怎样，胃癌术前TNM临床分期是目前治疗规划的重要依据，因此有赖于准确有效的检查手段，如超声内镜、全腹增强CT或MRI。简单来讲，可以划归3个群体有利于简化治疗决策，即包括早期、局部进展期以及晚期胃癌。对于早期胃癌的术前判定需要同时联合应用对T分期更准确的超声内镜和对N分期更准确的腹部增强CT。对于cT1N0可以考虑内镜治疗，即黏膜下切除（endoscopic sub-mucosal dissection，ESD），目前，该技术在日韩已有较多开展，我国大型医疗中心也对不少病例实施了ESD治疗。随着内镜技术的发展，目前早期胃癌ESD的扩大适应证包括：分化型胃癌（高和中分化的管状腺癌和乳头状腺癌）、无淋巴管-血管侵犯、无淋巴结转移风险因素，即①无关大小的无溃疡表现黏膜癌；②直径≤3 cm的有溃疡表现的黏膜癌；③直径≤3 cm的黏膜下微浸润癌（超出黏膜肌层下＜500 mm）[39]。对于cT1N0、cT1N1或cT2N0的病例，即预期为Ⅰ期的病例，可以考虑实施腹腔镜辅助根治术，这也是目前临床较普遍认可的适应证，而且腹腔镜胃癌手术的安全性和微创效果也得到一定认可[40]。
对于cT2N0以上的病例，虽然腹腔镜D2根治术技术上的可行性有不少外科医生认可，但可否行腹腔镜微创手术尚存较大争议，因此目前中日韩正在进行多个临床随机对照试验，结果值得期待[41]。对于进展期可切除胃癌，首要治疗仍然是标准手术，即根治性远端胃大部切除或全胃切除＋规范D2淋巴结清扫[6]。而出于对肿瘤治疗和生活质量的双重考虑，近端胃切除术不宜在进展期胃癌常规实施[42]。
此外，目前在胃癌治疗上倾向于手术＋围手术期综合治疗，对于局部进展期胃癌可推荐术前新辅助化疗，食管胃结合部腺癌可联合新辅助放疗[2, 43-44]。有报道[43, 45]胃癌新辅助化疗肿瘤反应率可达到约70%，同时新辅助联合辅助化疗较单纯新辅助化疗有更好的生存获益（OR=1.33，95% CI为1.03～1.71，P=0.03）。胃癌术后辅助化疗的价值总体上来讲也是获得循证医学研究认可的[46-47]。
NCCN胃癌治疗指南（2013年第2版）[48]对局部进展期胃癌化疗方案的1类推荐分别为：①食管胃结合部和贲门腺癌的术前新辅助同步放化疗，紫杉醇＋卡铂、顺铂＋氟尿嘧啶、奥沙利铂＋氟尿嘧啶；②围手术期化疗（包括食管胃结合部腺癌），表阿霉素＋顺铂＋氟尿嘧啶（ECF）、改良ECF、氟尿嘧啶＋顺铂；③术后辅助放化疗（包括食管胃结合部腺癌），氟嘧啶类；④术后辅助化疗，卡培他滨＋奥沙利铂、卡培他滨＋顺铂。
而对于局部晚期不可切除或晚期转移性胃癌，仅当有消化道梗阻时可考虑主动局部干预。如胃出口梗阻可考虑行内镜支架植入、胃空肠短路或空肠营养造瘘手术治疗；若胃入口梗阻可考虑行内镜支架植入或空肠营养造瘘手术治疗，其均属于减症最佳支持治疗[49]。对于晚期胃癌的治疗，NCCN（2013）的在一线化疗方案的1类推荐为：多烯紫杉醇＋顺铂＋氟尿嘧啶（DCF）、ECF、改良ECF、氟嘧啶类＋顺铂；而在二线化疗方案中尚无1类推荐，2B类推荐中首选的是多烯紫杉醇、紫杉醇、依立替康[48]。生物靶向治疗在上述HER2分子表型部分已详述。
5 小结
由于肿瘤生物学特征和行为的多样性，胃癌具有不同的大体、组织、分子及基因分型；由于肿瘤进展程度不同，胃癌也被划分为不同的临床-病理分期。目前，胃癌的Borrmann大体分型、Siewert食管胃结合部腺癌解剖分型、Laurén组织学类型、HER2分子表型和TNM临床-病理分期对于预后判断有明显的相关性，同时也对治疗的综合决策具有重要意义，是实践中个体化诊疗需要关注的要点。随着对肿瘤生物学研究的不断深入，期望有更多有价值的分子表型和基因表型被揭示，从而可能实现靶向治疗主导的个体化“精准治疗”。
胃癌在我国是高发病率恶性肿瘤之一，病死率持续高居我国肿瘤病死率第3位[1]。目前，胃癌治疗方式首要的是外科治疗，以及联合围术期放化疗、生物治疗的综合治疗[2]。但根据不同分型及不同分期，不仅胃癌的预后存在不同，而且治疗策略可能也有差异，这也是当今肿瘤治疗所强调和期望的向“个体化”发展趋势。因此，现拟探讨不同分型及分期与胃癌预后和治疗决策的关系，强调临床重视胃癌分型和分期的价值。
胃癌分型方案较多，可以归类为大体分型、组织学分型、分子分型以及基因分型[3-4]。大体分型最常采用的是进展期胃癌的Borrmann分型，不少研究已表明其与胃癌预后有明确的相关性，临床也较为熟悉。现重点讨论的是组织学分型和分子分型。目前，组织学分型主要采用的是Laurén分型和WHO分型标准。分子分型目前对临床治疗决策有重要意义的是HER2分子表型。另外，胃癌基因分型目前与临床治疗决策尚有一定距离，仍需要大量转化医学研究进一步阐明和明确之间的相关性。
胃癌的分期不仅是目前临床实践中重要的预后指标，而且也是治疗决策最重要的参考指标。随着日本胃癌学界与西方胃癌学界的研究整合和意见共识的达成，目前国际上已趋于统一采用2009年AJCC第7版TNM分期系统[5]，与其对应的是2010年日本JGCA胃癌诊疗规约英文第3版[6]。基于现行TNM分期系统，日本JGCA和西方的NCCN及ESMO都提出相应的胃癌治疗指南，目的是推进胃癌治疗的“规范化”和“个体化”。
1 大体分型
1.1 Borrmann大体分型
Borrmann大体分型在1923年提出，其在目前各个胃癌治疗指南中均未作为影响治疗决策的因素，但不同的Borrmann大体分型与胃癌预后有一定相关性。Liang等[7]分析845例胃癌患者的预后因素发现，Borrmann分型和肿瘤大小、TNM分期等一样是预后的独立影响因素。Yang等[8]分析1 673例胃癌切除术后病例发现，BorrmannⅣ型/TNMⅣ期亚组的预后明显较BorrmannⅣ型/TNMⅠ～Ⅲ期亚组（P＜0.001）和BorrmannⅠ～Ⅲ型/TNMⅣ期亚组（P=0.022）要差，而后两者间预后的差异无统计学意义（P=0.063）；据此作者建议将后两者合并为Ⅳa期以及前者为Ⅳb期，两个亚组的预后有明显差异（P=0.006），其有助于更准确地预测预后。Sun等[9]比较了BorrmannⅣ型胃癌患者行3周期术前新辅助化疗（DCF方案）＋3周期术后辅助化疗和单纯6周期术后辅助化疗，新辅助化疗总体反应率可达58.6%，其中完全反应率为10.3%，且术后病理评价完全反应率为6.9%，耐受性和安全性与传统辅助化疗相当，更重要的是新辅助化疗可以明显提高BorrmannⅣ型病例的手术切除率和降低切缘肿瘤残留率。
1.2 Siewert分型
Siewert分型在1998年提出，是针对食管胃结合部腺癌根据其肿瘤的解剖位置进行分型的系统[10]。食管胃结合部在解剖上定义为贲门齿线上下各5 cm的范围，而SiewertⅠ型为贲门齿线上1～5 cm之间；SiewertⅡ型为贲门齿线上1 cm至齿线下2 cm之间；SiewertⅢ型为贲门齿线下2～5 cm之间的食管胃结合部腺癌。Siewert分型不仅与预后有明显相关性，而且更重要的是其对手术治疗的切口入路有重要的影响。SiewertⅠ型肿瘤需要经左胸切口完成下段食管切除，总体并发症和手术死亡率都较SiewertⅡ/Ⅲ型高。日本JCOG-9502多中心随机对照试验结果[11]表明，对于SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌经左胸切除与经腹膈肌食管裂孔切除比较并未带来生存获益，反而可能增加肺部并发症和病死风险，因此，SiewertⅡ/Ⅲ型经腹膈肌食管裂孔切除的观点得到了普遍认可。而SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌经腹膈肌食管裂孔径路全胃切除时，近端食管切除长度是个较有争议的问题。JGCA胃癌治疗指南[6]推荐应尽可能切除下段食管达5 cm长；也有学者认为，术中冰冻病理检查切缘阴性更为重要，并不一定强行切除5 cm长下段食管。Mine等[12]分析了一组SiewertⅡ/Ⅲ型病例发现，肿瘤切除离体后测量切除的下段食管长度，＞2 cm者的生存预后明显更好些（HR=3.56，P=0.008），且多因素分析结果显示，切除的食管长度＞2 cm是独立的预后因素，因此认为，对SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃结合部腺癌行经腹膈肌裂孔径路切除时要求切除的食管离体长度至少要达2 cm。所以，对于食管胃结合部腺癌应重视Siewert分型对手术方式和预后的影响。
2 组织学分型
胃癌的组织学分型主要是用来区分其在结构层面和细胞层面上有明显不同的亚类，但也常常同时存在多种组织学成分[3]。胃癌Laurén组织学分型于1965年提出，在之后半个世纪中是胃癌组织学分型最常用的分型标准[3, 13]。Laurén分型分为肠型和弥漫型两个主要类型，以及未确定型。与胃癌WHO分型（2010）[14]相参照（表 1），肠型对应乳头状腺癌、管状腺癌和黏液腺癌，弥漫型对应印戒细胞癌和其他低黏附性癌，而未确定型对应混合性癌。除此以外，WHO分型（2010）还包括胃癌的其他少见特殊分型（表 1）。WHO分型相当详尽，并考虑肿瘤的分化程度，但由于受胃癌千差万别的形态学表现及病理学家主观因素的影响，导致WHO分型可重复性并不强，临床实践中应用并不如Laurén组织学分型广泛[15]。
表1
胃癌Laurén和WHO组织学分型
一项Meta分析[16]纳入21个研究，共11 073例胃癌病例，比较不同Laurén组织学分型的5年生存情况，该Meta分析包括一项我国的队列研究，其结果：分化型（中-高分化）和低分化型胃癌患者的5年累积生存率分别为62.6%和44.8%（P＜0.001）；Laurén分型中肠型和弥漫型的5年累积生存率分别为61.7%和44.8%（P＜0.001）；该Meta分析最终结果为，低分化型和分化型（中-高分化）比较，5年病死风险明显增高（OR=1.24，95% CI为1.13～1.36）；Laurén分型中弥漫型和肠型比较5年病死风险亦明显增高（OR=1.29，95% CI为1.11～1.49）。因此可以认为，胃癌的Laurén组织学类型与其预后有直接相关性。我国一项805例胃癌术后病例分析[17]发现，弥漫型占48.7%，相对于肠型是一个预后不良因素（P=0.013），而临床-病理特征包括年轻、女性、远端肿瘤、高pT分期、高pN分期及高pTNM分期均与弥漫型相关（P＜0.001）。
胃癌Laurén组织学类型与外科决策无直接相关性，但是可能与肿瘤组织对围术期放化疗的反应有一定相关性。Lorenzen等[18]在一项局部进展期胃癌的术前新辅助化疗试验中，分析了Laurén组织学类型与肿瘤病理组织对化疗反应的相关性，结果发现，肠型肿瘤组织对化疗的反应率为32.9%，而弥漫型为17.4%，混合型为18.4%（P=0.007）。Becker等[19]也在新辅助化疗的研究中发现非肠型组织类型是胃癌肿瘤组织缩小的不利因素。Kucukoner等[20-21]回顾性分析术后放化疗的远期生存结果与病理组织学特征的相关性，其多因素回归分析结果显示，Laurén分型是影响无瘤生存时间的因素之一，而且Laurén分型也与胃癌患者术后对辅助放化疗耐受度存在相关性。因此，对于非肠型的局部进展期胃癌患者在考虑新辅助化疗时需要相对慎重，而对弥漫型患者行术后辅助放化疗的耐受度和远期生存获益需要综合考虑。
3 分子表型
人表皮生长因子受体2（HER2）近年在晚期或复发性胃癌的治疗决策中已成为研究热点，也是目前胃癌分子分型中最接近临床转化的代表。HER2是位于染色体17q21位点的原癌基因，编码相对分子质量为185×103的跨膜酪氨酸激酶受体蛋白，调节细胞增殖、分化以及维持过程中的信号转导。较早Yonemura等[22]报道，HER2高表达率为11.9%。在最近日本的研究[23-24]中，可切除胃癌组织中HER2高表达率为11.7%，与之前水平保持一致。中国人群的HER2高表达率近期报道为11.89% [25]。此外，有其他研究[26-27]报道，HER2的高表达率达到20%～25%。与胃癌HER2高表达相关的临床-病理特征有组织类型为肠型，以及肿瘤位于近端胃、贲门或食管胃结合部[27-28]。在中国胃癌人群中同样具有这样相似的临床-病理特征[29]。此外，另一个有意义的发现是，胃或胃食管结合部腺癌的原发病灶与转移灶的组织学特征基本具有同质性，很少发生特征改变[30]。这也是对晚期或复发性胃癌给予靶向治疗的理论支持之一。关于HER2与胃癌预后的相关性，一项系统评价[31]认为，当前研究提示HER2高表达是胃癌预后不良的分子指标。
ToGA随机对照试验（Ⅲ期）[27]是胃癌靶向治疗的重要进展，同时也建立了胃癌HER2的评分体系（表 2）和对曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗转移性胃癌肿瘤反应的预判标准。曲妥珠单抗是抗HER2的单克隆抗体，其在HER2（＋）的晚期和可切除的乳腺癌患者治疗中，作为规范治疗方案之一已近10年时间[32]。ToGA试验[27]是一项国际多中心随机对照III期临床研究，由欧洲、拉丁美洲和亚洲24个国家共122个中心参与，其中有我国多个中心。该试验共纳入594例HER2免疫组化评分（3＋）或荧光原位杂交〔FISH，（＋）〕的食管胃连接部和胃腺癌患者，随机分配至联合治疗组（曲妥珠单抗联合化疗：顺铂＋5氟尿嘧啶或卡培他滨）和单纯化疗组，共6周期，曲妥珠单抗持续应用至肿瘤进展，其结果发现，联合治疗组较单纯化疗组显著延长了中位总体生存时间（13.5个月比11.1个月，P=0.004 6），同时其也可改善治疗反应率和中位无进展生存时间，两组安全性无明显差异，故推荐曲妥珠单抗联合化疗可作为HER2（＋）晚期胃或食管胃结合部腺癌的新选择方案。该研究的质量高、证据级别高，其结果受到全球胃癌学界的关注和认可，进而目前关于曲妥珠单抗在可切除胃癌围手术期和术后辅助应用的价值正在开展临床研究，以期对目前胃癌总体治疗效差的现状有所改善[33]。
目前，普遍共识的是推荐在所有胃癌患者初始诊断时即常规检测HER2表达状态，但为保证研究的可重复性，建议都严格按照ToGA试验的评价标准（表 2）[34]。与乳腺癌类似，胃癌HER2（＋）定义为：免疫组化评分（3＋）或免疫组化评分（2＋）同时FISH（＋）；但在胃或食管胃结合部腺癌标准有所不同的是，免疫组化在活检组织有5个成团的肿瘤细胞或在外科标本有＞10%的肿瘤细胞在基侧膜或侧膜有完整的强反应，即判定为强表达，即评分（3＋）[34]。
表2
胃或食管胃结合部腺癌HER2免疫组化评价标准
4 临床-病理分期
TNM分期是目前胃癌患者的预后判断和治疗决策的首要体系。不少学者已经对最新版AJCC和日本的TNM分期系统进行了解读和研究[5]。我国一项单中心1 998例的研究[35]中比较了AJCC第6版与第7版TNM分期系统的预后预测价值，认为将第6版pT2修订为第7版的pT2/pT3，pN1修订为pN1/pN2，能够有效反映出之间明显的生存差异，并且建议将pN3分为pN3a/pN3b作为预后指标。但是也有西方学者Reim等[36]分析1 767例胃癌患者认为，虽然AJCC第7版TNM分期能够准确鉴别出不同分期的生存差异，可是修订后其变得更为复杂但却没有改进对西方人群胃癌总体生存结果的预测能力，故建议在修订第7版时考虑更简洁的、预测性更好的分期方案。韩国学者Yoon等[37]分析1 799例胃癌患者，认为第7版在临床并不适用，因为N分期不如第6版准确。不过AJCC第7版TNM分期系统对NCCN治疗指南整合胃癌和食管胃结合部腺癌起到了重要的作用[38]。
但不管怎样，胃癌术前TNM临床分期是目前治疗规划的重要依据，因此有赖于准确有效的检查手段，如超声内镜、全腹增强CT或MRI。简单来讲，可以划归3个群体有利于简化治疗决策，即包括早期、局部进展期以及晚期胃癌。对于早期胃癌的术前判定需要同时联合应用对T分期更准确的超声内镜和对N分期更准确的腹部增强CT。对于cT1N0可以考虑内镜治疗，即黏膜下切除（endoscopic sub-mucosal dissection，ESD），目前，该技术在日韩已有较多开展，我国大型医疗中心也对不少病例实施了ESD治疗。随着内镜技术的发展，目前早期胃癌ESD的扩大适应证包括：分化型胃癌（高和中分化的管状腺癌和乳头状腺癌）、无淋巴管-血管侵犯、无淋巴结转移风险因素，即①无关大小的无溃疡表现黏膜癌；②直径≤3 cm的有溃疡表现的黏膜癌；③直径≤3 cm的黏膜下微浸润癌（超出黏膜肌层下＜500 mm）[39]。对于cT1N0、cT1N1或cT2N0的病例，即预期为Ⅰ期的病例，可以考虑实施腹腔镜辅助根治术，这也是目前临床较普遍认可的适应证，而且腹腔镜胃癌手术的安全性和微创效果也得到一定认可[40]。
对于cT2N0以上的病例，虽然腹腔镜D2根治术技术上的可行性有不少外科医生认可，但可否行腹腔镜微创手术尚存较大争议，因此目前中日韩正在进行多个临床随机对照试验，结果值得期待[41]。对于进展期可切除胃癌，首要治疗仍然是标准手术，即根治性远端胃大部切除或全胃切除＋规范D2淋巴结清扫[6]。而出于对肿瘤治疗和生活质量的双重考虑，近端胃切除术不宜在进展期胃癌常规实施[42]。
此外，目前在胃癌治疗上倾向于手术＋围手术期综合治疗，对于局部进展期胃癌可推荐术前新辅助化疗，食管胃结合部腺癌可联合新辅助放疗[2, 43-44]。有报道[43, 45]胃癌新辅助化疗肿瘤反应率可达到约70%，同时新辅助联合辅助化疗较单纯新辅助化疗有更好的生存获益（OR=1.33，95% CI为1.03～1.71，P=0.03）。胃癌术后辅助化疗的价值总体上来讲也是获得循证医学研究认可的[46-47]。
NCCN胃癌治疗指南（2013年第2版）[48]对局部进展期胃癌化疗方案的1类推荐分别为：①食管胃结合部和贲门腺癌的术前新辅助同步放化疗，紫杉醇＋卡铂、顺铂＋氟尿嘧啶、奥沙利铂＋氟尿嘧啶；②围手术期化疗（包括食管胃结合部腺癌），表阿霉素＋顺铂＋氟尿嘧啶（ECF）、改良ECF、氟尿嘧啶＋顺铂；③术后辅助放化疗（包括食管胃结合部腺癌），氟嘧啶类；④术后辅助化疗，卡培他滨＋奥沙利铂、卡培他滨＋顺铂。
而对于局部晚期不可切除或晚期转移性胃癌，仅当有消化道梗阻时可考虑主动局部干预。如胃出口梗阻可考虑行内镜支架植入、胃空肠短路或空肠营养造瘘手术治疗；若胃入口梗阻可考虑行内镜支架植入或空肠营养造瘘手术治疗，其均属于减症最佳支持治疗[49]。对于晚期胃癌的治疗，NCCN（2013）的在一线化疗方案的1类推荐为：多烯紫杉醇＋顺铂＋氟尿嘧啶（DCF）、ECF、改良ECF、氟嘧啶类＋顺铂；而在二线化疗方案中尚无1类推荐，2B类推荐中首选的是多烯紫杉醇、紫杉醇、依立替康[48]。生物靶向治疗在上述HER2分子表型部分已详述。
5 小结
由于肿瘤生物学特征和行为的多样性，胃癌具有不同的大体、组织、分子及基因分型；由于肿瘤进展程度不同，胃癌也被划分为不同的临床-病理分期。目前，胃癌的Borrmann大体分型、Siewert食管胃结合部腺癌解剖分型、Laurén组织学类型、HER2分子表型和TNM临床-病理分期对于预后判断有明显的相关性，同时也对治疗的综合决策具有重要意义，是实践中个体化诊疗需要关注的要点。随着对肿瘤生物学研究的不断深入，期望有更多有价值的分子表型和基因表型被揭示，从而可能实现靶向治疗主导的个体化“精准治疗”。
