引用本文： 张薇薇, 唐静, 黄子星, 宋彬. 磁共振成像对肝硬变相关结节诊断价值的meta分析. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(2): 240-245. doi: 10.7507/1007-9424.20140059 复制
肝细胞肝癌（简称肝癌）是全球最常见恶性肿瘤之一，其预后极不乐观，肝癌术后的5年生存率不足5%，改善预后的关键是早期诊断、早期治疗[1]。我国肝癌多发生于肝硬变背景基础上，而肝硬变相关的小结节性质鉴别较为困难，肝癌在肝硬变背景下的发生就经历了再生结节、低度增生不良结节、高度增生不良结节、增生不良结节伴微灶肝癌、小肝癌和大肝癌的复杂多步骤演变过程[2]。目前用于鉴别肝硬变相关小结节的最常见的影像诊断手段是CT增强扫描，同时MRI由于良好的软组织分辨率和多种MR肝脏靶向造影剂的应用使其成为评价肝硬变相关结节的另一优先选择的影像学方法。现对国内外近15年来关于MRI用于肝硬变相关结节评价的6个病例对照研究结果进行了meta分析，综合评价MRI用于肝硬变相关结节的诊断价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
MRI和螺旋CT增强扫描用于肝硬变相关结节诊断的病例对照研究的英文文献。
1.2 检索策略
以英文关键词“cirrhosis-related nodules”、“CT”、“magnetic resonance imaging”检索近15年PubMed（1998～2012）、Cochrane Database Systematic Reviews（1998～2012）、EMbase（1998～2012）数据库。此外，从已经查获文献的参考文献中手检可能漏检的文献；若文献资料缺乏或对文献有疑问处，检索人员通过邮件与作者进行联系获取，以尽量减少漏检文献。末次检索日期为2012年12月20日。
1.3 文献纳入和排除标准
1.3.1 研究设计
1998～2012年15年间国内外发表的关于MRI和CT增强扫描对于肝硬变相关结节的独立的病例对照研究，病例对照研究须为自身对照研究，剔除同一人群资料的重复研究结果。
1.3.2 文献来源
文献须收录于PubMed、Cochrane Database Systematic Reviews和EMbase，语种为英文。
1.3.3 纳入对象类型
怀疑或筛查存在肝脏结节并最终接受手术或穿刺活检有病理诊断结果的肝硬变患者。患者须接受MRI及螺旋CT增强扫描两种影像学检查，该两种检查方式之间的时间间隔不能超过2周，病理检查和影像检查时间间隔不能超过1个月。
1.3.4 排除标准
①不符合纳入标准；②非病例对照研究；③非自身对照；④未具体报道本研究所需观察指标数据；⑤重要资料报告不全、数据不完整或质量低的文献。
1.3.5 诊断结果数据
以术后或穿刺活检的病理检查结果为诊断金标准而得到的基于肝脏结节水平的真阳性值、假阳性值、假阴性值、真阴性值。
1.4 文献质量评价
每篇病例对照研究的质量评价均按以下评价标准：①病例对照研究是前瞻性还是回顾性；②是否采用盲法；③对中途退出或失访的报道，包括失访人数和原因；④各对照研究组间是否具有可比性[3]。
1.5 资料提取
全文阅读后进行所需资料提取，内容包括：①一般资料：纳入研究的第一作者姓名，发表年限，样本量；②研究特征：研究对象的一般情况，各组患者的基线可比性，所接受的影像检查手段等；③观察指标：MRI和CT诊断的真阳性值、假阳性值、假阴性值、真阴性值。缺乏的资料通过电话或信件等方式与作者联系予以补充。若遇分歧通过讨论或根据第三位研究人员的意见协商解决。
1.6 资料分析
1.6.1 采用metadisc 1.40软件对资料进行meta分析
采用统计量I2初步检验各研究间的异质性，以I2＞50%作为存在异质性检验水准。若I2≤50%，则各同类研究间有统计学同质性，可采用固定效应模型进行分析；若I2＞50%，纳入研究各亚组存在统计学异质性或差异无统计学意义，但具有临床上一致性时则采用随机效应模型进行分析。其次，在汇总受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲线平面图上观察每一个研究的分布是否存在“肩臂状”，是否存在阈值性，必要时可用meta回归分析非阈值性导致的异质性来源。此外，需观察各研究分布是否对称，以选择正确的数据模型拟合SROC [4]。
1.6.2 汇总分析
①采用双变量固定/随机效应模型汇总95%可信区间（95% CI）的敏感度和特异度。②根据汇总敏感度和特异度值计算似然比（likelihood ratio，LR）。③选用适当的数据模型拟合SROC，曲线越接近左上角表明诊断准确度越高。④对得到的MRI与螺旋CT增强扫描的各种诊断数据进行比较。
2 结果
2.1 文献检索结果及纳入研究的特征
按检索策略，初检共查到相关文献1 443篇，通过其他资源补充获得相关文献4篇，去重23篇，通过阅读文题与摘要排除1403篇，初步纳入44篇；进一步阅读全文后排除38篇，最终纳入6个病例对照研究[5-10]的英文文献。合计917例怀疑或筛查存在肝脏结节并最终接受手术或穿刺活检有病理诊断结果的肝硬变患者，最终有病理结果并纳入本研究的肝脏结节776个。文献检索流程及结果见图 1，纳入研究的特征见表 1。
图1
文献筛选流程及结果
Figure1.
Literature screening process and results
表1
纳入研究的特征及质量评价
Table1.
Characteristics of involved studies
2.2 纳入研究的质量评价
本研究纳入的6个研究[5-10]中，各病例对照研究组间因素基本匹配，具有可比性。其中4个研究[5-6, 8-9]提及使用盲法，但均未详细描述；5篇[5-9]均为前瞻性研究。所有文献均无失访报道，均完整提供了研究数据，均无选择性报告结果。各纳入病例对照研究的基本特征和方法学质量评价结果见表 1。
2.3 meta分析结果
2.3.1 异质性检验
各研究间CT的诊断数据较MRI同质性略高，二者的汇总敏感性和汇总特异性存在异质性，但它们具有临床上的一致性，因此采用双变量随机效应模型汇总两者的敏感度和特异度。
2.3.2 敏感度和特异度
MRI诊断肝硬变相关结节的汇总敏感度（95% CI）和汇总特异度（95% CI）分别为87%（83%～89%）和79%（73%～84%）；螺旋CT增强扫描诊断肝硬变相关结节汇总敏感度（95% CI）和汇总特异度（95% CI）分别是69%（65%～73%）和83%（77%～88%）。MRI诊断肝硬变相关结节的敏感度明显高于CT，而特异度略低于CT，见图 2、3。
图2
MRI诊断肝硬变相关结节汇总敏感度（95% CI）和汇总特异度（95% CI）森林图。2A：敏感度；2B：特异度
Figure2.
Forrest plot to assess pooled sensitivity and specificity of MRI for cirrhosis-related nodules. 2A:Sensitivity; 2B:Specificity
图3
CT诊断肝硬变相关结节汇总敏感度（95% CI）和汇总特异度（95% CI）森林图。3A：敏感度；3B：特异度
Figure3.
Forrest plot to assess pooled sensitivity and specificity of CT for cirrhosis-related nodules. 3A:Sensitivity; 3B:Specificity
2.3.3 LR
MRI诊断肝硬变相关结节的汇总阳性LR（95% CI）和汇总阴性LR（95% CI）分别是3.95（1.48～10.52）和0.18（0.11～0.30）；螺旋CT增强扫描诊断肝硬变相关结节汇总阳性LR（95% CI）和汇总阴性LR（95% CI）分别是3.29（1.50～7.22）和0.42（0.33～0.53）。MRI诊断肝硬变相关结节的阳性LR高于CT，同时其阴性LR低于CT，见图 4、5。
图4
MRI诊断肝硬变相关结节汇总阳性LR（95% CI）和汇总阴性LR（95% CI）森林图。4A：阳性LR；4B：阴性LR
Figure4.
Forrest plot to assess positive and negative LR of MRI for cirrhosis-related nodules. 4A:Positive LR; 4B:Negative LR
图5
CT诊断肝硬变相关结节特汇总阳性LR（95% CI）和汇总阴性LR（95% CI）森林图。5A：阳性LR；5B：阴性LR
Figure5.
Forrest plot to assess positive and negative LR of CT for cirrhosis-related nodules. 5A:Positive LR; 5B:Negative LR
2.3.4 MRI和CT诊断肝硬变相关结节的SROC曲线
结果见图 6。MRI诊断肝硬变相关结节的SROC曲线更靠近左上角。MRI的SROC曲线下面积（AUC）为0.895 6，CT的SROC曲线下面积（AUC）为0.728 7，RI的SROC曲线下面积明显大于CT。
图6
MRI和CT诊断肝硬变相关结节的SROC。6A：MRI；6B：CT
Figure6.
SROC curves of MRI and CT for cirrhosis-related nodules. 6A:MRI; 6B:CT
3 讨论
本meta分析结果显示，MRI诊断肝硬变相关结节的敏感度、阳性似然比及阴性似然比明显优于CT。由于ROC曲线下面积反应了特异度和敏感度的关系，综合代表了诊断的准确性，MRI诊断肝硬变相关结节的SROC曲线下面积高达0.895 6，明显高于CT（0.728 7）。本研究中的病例对照研究间存在统计学异质性，尤其是MRI的诊断数据，与MRI检查所涉及的扫描序列和所选择的不同靶向造影剂有关系，但各个研究数据具有较高的临床一致性，均采用随机效应模型进行meta分析。
肝癌的发生和肝脏慢性疾病与肝硬变关系密切，特别在亚洲国家，肝癌在慢性乙肝引起的肝硬变的背景下逐步发展而成[1]，在这个过程中，再生结节、低度增生不良结节、高度增生不良结节、增生不良结节伴微灶肝癌及小肝癌在影像学上的表现均为结节，但其性质不同，对这些结节的鉴别，尤其是高度增生不良结节和小肝癌与其他结节的鉴别有着重要的临床意义，对于原发肝癌的早期发现、治疗及预后影响巨大[2]。CT增强扫描由于扫描快速、相对经济、特异度较高等特点，是目前用于肝硬变相关结节诊断的最常见的影像学检查手段。近年来，由于MRI较高的组织分辨率、良好的软组织对比度、多种功能性成像技术及靶向造影剂的应用，使其成为评价肝硬变相关结节的重要检查手段，有逐步取代CT检查的趋势[5-10]。
在许多比较MRI和CT用于评价肝硬变相关结节的价值时，前者的准确度及敏感度明显优于后者[7, 10]。此外，在肝硬变背景下，较小硬变结节结构混杂，信号呈多样性，为评价其性质增加了难度。而MRI多方位、多序列成像特点，提供的信息量远远大于CT，在一定程度上可以避免术前用于明确诊断的穿刺活检，尽量减少有创的检查，减少繁复的检查流程。因此有学者[11-12]认为，MRI可以作为评价肝硬变相关结节的首选影像学检测手段，虽然其价格相对昂贵，却可更大程度上明确诊断，尽早选择有效治疗方案。
本meta分析所纳入的6个研究均符合纳入标准，各病例对照研究组间因素基本匹配，具有可比性，但仍存在以下局限性：①纳入本研究者均为病例对照研究，并非随机对照研究，证据质量中等。②纳入文献均为英文文献，缺乏国内研究，可能影响meta分析的结论及外推性。③为了保证样本量，所纳入研究中MRI的扫描序列不尽相同，CT检查所采用机型也不尽相同，多数为64排螺旋CT，也有16排螺旋CT，各个研究间所采用的造影剂也不尽相同，这些都是会影响成像质量、最终影响诊断结果的因素。④提及使用盲法的研究只有4个，均未描述具体方法，且前瞻性研究也只有4个。⑤所纳入研究中有原始研究存在样本量较小的缺点，均对评价结果会产生一定影响，从而影响结果及其论证强度。
从本meta分析结果提示，MRI在对肝硬变相关结节的准确度及敏感度方面明显优于CT。此外，由于多种扫描序列及靶向造影剂的应用，MRI为诊断提供大量信息，不仅能早期发现肝硬变相关结节，而且还在结节性质的诊断、疗效评价、监测结节演变等方面作用重大。因此，MRI应成为评价肝硬变相关结节的首选影像学检测手段。但由于所纳入研究的质量存在一定程度的差异，该研究结果仍需要开展设计完善的大样本随机对照试验进一步证实。
肝细胞肝癌（简称肝癌）是全球最常见恶性肿瘤之一，其预后极不乐观，肝癌术后的5年生存率不足5%，改善预后的关键是早期诊断、早期治疗[1]。我国肝癌多发生于肝硬变背景基础上，而肝硬变相关的小结节性质鉴别较为困难，肝癌在肝硬变背景下的发生就经历了再生结节、低度增生不良结节、高度增生不良结节、增生不良结节伴微灶肝癌、小肝癌和大肝癌的复杂多步骤演变过程[2]。目前用于鉴别肝硬变相关小结节的最常见的影像诊断手段是CT增强扫描，同时MRI由于良好的软组织分辨率和多种MR肝脏靶向造影剂的应用使其成为评价肝硬变相关结节的另一优先选择的影像学方法。现对国内外近15年来关于MRI用于肝硬变相关结节评价的6个病例对照研究结果进行了meta分析，综合评价MRI用于肝硬变相关结节的诊断价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
MRI和螺旋CT增强扫描用于肝硬变相关结节诊断的病例对照研究的英文文献。
1.2 检索策略
以英文关键词“cirrhosis-related nodules”、“CT”、“magnetic resonance imaging”检索近15年PubMed（1998～2012）、Cochrane Database Systematic Reviews（1998～2012）、EMbase（1998～2012）数据库。此外，从已经查获文献的参考文献中手检可能漏检的文献；若文献资料缺乏或对文献有疑问处，检索人员通过邮件与作者进行联系获取，以尽量减少漏检文献。末次检索日期为2012年12月20日。
1.3 文献纳入和排除标准
1.3.1 研究设计
1998～2012年15年间国内外发表的关于MRI和CT增强扫描对于肝硬变相关结节的独立的病例对照研究，病例对照研究须为自身对照研究，剔除同一人群资料的重复研究结果。
1.3.2 文献来源
文献须收录于PubMed、Cochrane Database Systematic Reviews和EMbase，语种为英文。
1.3.3 纳入对象类型
怀疑或筛查存在肝脏结节并最终接受手术或穿刺活检有病理诊断结果的肝硬变患者。患者须接受MRI及螺旋CT增强扫描两种影像学检查，该两种检查方式之间的时间间隔不能超过2周，病理检查和影像检查时间间隔不能超过1个月。
1.3.4 排除标准
①不符合纳入标准；②非病例对照研究；③非自身对照；④未具体报道本研究所需观察指标数据；⑤重要资料报告不全、数据不完整或质量低的文献。
1.3.5 诊断结果数据
以术后或穿刺活检的病理检查结果为诊断金标准而得到的基于肝脏结节水平的真阳性值、假阳性值、假阴性值、真阴性值。
1.4 文献质量评价
每篇病例对照研究的质量评价均按以下评价标准：①病例对照研究是前瞻性还是回顾性；②是否采用盲法；③对中途退出或失访的报道，包括失访人数和原因；④各对照研究组间是否具有可比性[3]。
1.5 资料提取
全文阅读后进行所需资料提取，内容包括：①一般资料：纳入研究的第一作者姓名，发表年限，样本量；②研究特征：研究对象的一般情况，各组患者的基线可比性，所接受的影像检查手段等；③观察指标：MRI和CT诊断的真阳性值、假阳性值、假阴性值、真阴性值。缺乏的资料通过电话或信件等方式与作者联系予以补充。若遇分歧通过讨论或根据第三位研究人员的意见协商解决。
1.6 资料分析
1.6.1 采用metadisc 1.40软件对资料进行meta分析
采用统计量I2初步检验各研究间的异质性，以I2＞50%作为存在异质性检验水准。若I2≤50%，则各同类研究间有统计学同质性，可采用固定效应模型进行分析；若I2＞50%，纳入研究各亚组存在统计学异质性或差异无统计学意义，但具有临床上一致性时则采用随机效应模型进行分析。其次，在汇总受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲线平面图上观察每一个研究的分布是否存在“肩臂状”，是否存在阈值性，必要时可用meta回归分析非阈值性导致的异质性来源。此外，需观察各研究分布是否对称，以选择正确的数据模型拟合SROC [4]。
1.6.2 汇总分析
①采用双变量固定/随机效应模型汇总95%可信区间（95% CI）的敏感度和特异度。②根据汇总敏感度和特异度值计算似然比（likelihood ratio，LR）。③选用适当的数据模型拟合SROC，曲线越接近左上角表明诊断准确度越高。④对得到的MRI与螺旋CT增强扫描的各种诊断数据进行比较。
2 结果
2.1 文献检索结果及纳入研究的特征
按检索策略，初检共查到相关文献1 443篇，通过其他资源补充获得相关文献4篇，去重23篇，通过阅读文题与摘要排除1403篇，初步纳入44篇；进一步阅读全文后排除38篇，最终纳入6个病例对照研究[5-10]的英文文献。合计917例怀疑或筛查存在肝脏结节并最终接受手术或穿刺活检有病理诊断结果的肝硬变患者，最终有病理结果并纳入本研究的肝脏结节776个。文献检索流程及结果见图 1，纳入研究的特征见表 1。
图1
文献筛选流程及结果
Figure1.
Literature screening process and results
表1
纳入研究的特征及质量评价
Table1.
Characteristics of involved studies
2.2 纳入研究的质量评价
本研究纳入的6个研究[5-10]中，各病例对照研究组间因素基本匹配，具有可比性。其中4个研究[5-6, 8-9]提及使用盲法，但均未详细描述；5篇[5-9]均为前瞻性研究。所有文献均无失访报道，均完整提供了研究数据，均无选择性报告结果。各纳入病例对照研究的基本特征和方法学质量评价结果见表 1。
2.3 meta分析结果
2.3.1 异质性检验
各研究间CT的诊断数据较MRI同质性略高，二者的汇总敏感性和汇总特异性存在异质性，但它们具有临床上的一致性，因此采用双变量随机效应模型汇总两者的敏感度和特异度。
2.3.2 敏感度和特异度
MRI诊断肝硬变相关结节的汇总敏感度（95% CI）和汇总特异度（95% CI）分别为87%（83%～89%）和79%（73%～84%）；螺旋CT增强扫描诊断肝硬变相关结节汇总敏感度（95% CI）和汇总特异度（95% CI）分别是69%（65%～73%）和83%（77%～88%）。MRI诊断肝硬变相关结节的敏感度明显高于CT，而特异度略低于CT，见图 2、3。
图2
MRI诊断肝硬变相关结节汇总敏感度（95% CI）和汇总特异度（95% CI）森林图。2A：敏感度；2B：特异度
Figure2.
Forrest plot to assess pooled sensitivity and specificity of MRI for cirrhosis-related nodules. 2A:Sensitivity; 2B:Specificity
图3
CT诊断肝硬变相关结节汇总敏感度（95% CI）和汇总特异度（95% CI）森林图。3A：敏感度；3B：特异度
Figure3.
Forrest plot to assess pooled sensitivity and specificity of CT for cirrhosis-related nodules. 3A:Sensitivity; 3B:Specificity
2.3.3 LR
MRI诊断肝硬变相关结节的汇总阳性LR（95% CI）和汇总阴性LR（95% CI）分别是3.95（1.48～10.52）和0.18（0.11～0.30）；螺旋CT增强扫描诊断肝硬变相关结节汇总阳性LR（95% CI）和汇总阴性LR（95% CI）分别是3.29（1.50～7.22）和0.42（0.33～0.53）。MRI诊断肝硬变相关结节的阳性LR高于CT，同时其阴性LR低于CT，见图 4、5。
图4
MRI诊断肝硬变相关结节汇总阳性LR（95% CI）和汇总阴性LR（95% CI）森林图。4A：阳性LR；4B：阴性LR
Figure4.
Forrest plot to assess positive and negative LR of MRI for cirrhosis-related nodules. 4A:Positive LR; 4B:Negative LR
图5
CT诊断肝硬变相关结节特汇总阳性LR（95% CI）和汇总阴性LR（95% CI）森林图。5A：阳性LR；5B：阴性LR
Figure5.
Forrest plot to assess positive and negative LR of CT for cirrhosis-related nodules. 5A:Positive LR; 5B:Negative LR
2.3.4 MRI和CT诊断肝硬变相关结节的SROC曲线
结果见图 6。MRI诊断肝硬变相关结节的SROC曲线更靠近左上角。MRI的SROC曲线下面积（AUC）为0.895 6，CT的SROC曲线下面积（AUC）为0.728 7，RI的SROC曲线下面积明显大于CT。
图6
MRI和CT诊断肝硬变相关结节的SROC。6A：MRI；6B：CT
Figure6.
SROC curves of MRI and CT for cirrhosis-related nodules. 6A:MRI; 6B:CT
3 讨论
本meta分析结果显示，MRI诊断肝硬变相关结节的敏感度、阳性似然比及阴性似然比明显优于CT。由于ROC曲线下面积反应了特异度和敏感度的关系，综合代表了诊断的准确性，MRI诊断肝硬变相关结节的SROC曲线下面积高达0.895 6，明显高于CT（0.728 7）。本研究中的病例对照研究间存在统计学异质性，尤其是MRI的诊断数据，与MRI检查所涉及的扫描序列和所选择的不同靶向造影剂有关系，但各个研究数据具有较高的临床一致性，均采用随机效应模型进行meta分析。
肝癌的发生和肝脏慢性疾病与肝硬变关系密切，特别在亚洲国家，肝癌在慢性乙肝引起的肝硬变的背景下逐步发展而成[1]，在这个过程中，再生结节、低度增生不良结节、高度增生不良结节、增生不良结节伴微灶肝癌及小肝癌在影像学上的表现均为结节，但其性质不同，对这些结节的鉴别，尤其是高度增生不良结节和小肝癌与其他结节的鉴别有着重要的临床意义，对于原发肝癌的早期发现、治疗及预后影响巨大[2]。CT增强扫描由于扫描快速、相对经济、特异度较高等特点，是目前用于肝硬变相关结节诊断的最常见的影像学检查手段。近年来，由于MRI较高的组织分辨率、良好的软组织对比度、多种功能性成像技术及靶向造影剂的应用，使其成为评价肝硬变相关结节的重要检查手段，有逐步取代CT检查的趋势[5-10]。
在许多比较MRI和CT用于评价肝硬变相关结节的价值时，前者的准确度及敏感度明显优于后者[7, 10]。此外，在肝硬变背景下，较小硬变结节结构混杂，信号呈多样性，为评价其性质增加了难度。而MRI多方位、多序列成像特点，提供的信息量远远大于CT，在一定程度上可以避免术前用于明确诊断的穿刺活检，尽量减少有创的检查，减少繁复的检查流程。因此有学者[11-12]认为，MRI可以作为评价肝硬变相关结节的首选影像学检测手段，虽然其价格相对昂贵，却可更大程度上明确诊断，尽早选择有效治疗方案。
本meta分析所纳入的6个研究均符合纳入标准，各病例对照研究组间因素基本匹配，具有可比性，但仍存在以下局限性：①纳入本研究者均为病例对照研究，并非随机对照研究，证据质量中等。②纳入文献均为英文文献，缺乏国内研究，可能影响meta分析的结论及外推性。③为了保证样本量，所纳入研究中MRI的扫描序列不尽相同，CT检查所采用机型也不尽相同，多数为64排螺旋CT，也有16排螺旋CT，各个研究间所采用的造影剂也不尽相同，这些都是会影响成像质量、最终影响诊断结果的因素。④提及使用盲法的研究只有4个，均未描述具体方法，且前瞻性研究也只有4个。⑤所纳入研究中有原始研究存在样本量较小的缺点，均对评价结果会产生一定影响，从而影响结果及其论证强度。
从本meta分析结果提示，MRI在对肝硬变相关结节的准确度及敏感度方面明显优于CT。此外，由于多种扫描序列及靶向造影剂的应用，MRI为诊断提供大量信息，不仅能早期发现肝硬变相关结节，而且还在结节性质的诊断、疗效评价、监测结节演变等方面作用重大。因此，MRI应成为评价肝硬变相关结节的首选影像学检测手段。但由于所纳入研究的质量存在一定程度的差异，该研究结果仍需要开展设计完善的大样本随机对照试验进一步证实。
