引用本文： 孙学军, 郑见宝, 贺赛. 肝门部胆管癌的外科治疗及预后影响因素分析. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(3): 273-277. doi: 10.7507/1007-9424.20140067 复制
肝门部胆管癌是指发生于左右肝管及其汇合部的恶性肿瘤。1965年Klatskin [1]首次对其临床病理学特征进行了系统的描述，故又称为Klatskin瘤，约占肝外胆管癌的2/3。由于其特殊的解剖位置，肝门部胆管癌早期易侵犯肝门区血管、神经、淋巴组织及邻近肝组织，故其手术难度较大、根治性切除率低、预后较差[2-4]。笔者所在医院2000年1月至2010年12月期间收治了189例肝门部胆管癌患者，现对其临床分型、治疗情况及预后进行回顾性分析，报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
189例肝门部胆管癌患者中，男103例，女86例；年龄41～86岁，平均61.3岁；病程7 d～2年，平均6.8个月。主要表现为上腹部痛83例（43.9%），黄疸113例（59.8%），体质量下降96例（50.8%）。术前均行血液生化检测：总胆红素水平52～869μmol/L（112例升高），平均475μmol/L；碱性磷酸酶水平45～581 U/L（89例升高），平均235 U/L；CA19-9水平7～185 U/L（92例升高），平均66 U/L。
术前均行彩超、上腹部CT及磁共振胰胆管成像（MRCP）检查获得初步临床诊断，其中18例行经皮肝穿刺胆管造影明确了梗阻部位。Bismuth-Corlette分型[5-6]：Ⅰ型25例（13.2%），Ⅱ型41例（21.7%），Ⅲa型30例（15.9%），Ⅲb型37例（19.6%），Ⅳ型56例（29.6%）。
1.2 治疗
189例肝门部胆管癌患者中，行手术切除者116例，手术切除率为61.4%，其中包括根治性切除62例（32.8%），姑息性切除54例（28.6%）。根治性切除指手术标本的切缘在显微镜下无癌残留（R0切除），其基本术式为距肿瘤上缘5 mm处切除肝外胆管，并行肝十二指肠韧带“骨骼化”清扫；同时根据Bismuth-Corlette分型附加肝方叶切除加胆管空肠Roux-en-Y吻合术5例，左半肝切除加胆管空肠Roux-en-Y吻合术34例，右半肝切除加胆管空肠Roux-en-Y吻合术21例，尾状叶切除加胆管空肠Roux-en-Y吻合术2例。姑息性切除包括术中无肉眼癌残留而术后镜下可见残癌细胞28例（R1切除），术中肉眼可见残癌17例（R2切除），部分患者术中发现肿瘤包绕血管而仅行肿块部分切除及胆管空肠Roux-en-Y吻合术（9例）。术后病理学检查结果：胆管细胞腺癌160例（84.7%），其中高分化腺癌52例，中分化腺癌58例，低分化腺癌50例；胆管细胞鳞癌18例（9.5%），黏液腺癌8例（4.2%），未分化癌3例（1.6%）。余73例患者行非切除性手术，其中包括内引流术38例，外引流术29例，单纯活检6例。
1.3 随访
通过门诊复查、信访、电话回访或到当地户籍处查询等方法获得完整的随访资料。生存时间按月计算，以手术日至末次随访所获得的时间为准，随访截止时间为2010年12月31日。计算获访患者的1、3及5年生存率，并计算中位生存时间，以对治疗效果进行评价。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析。计数资料分析采用χ2检验。采用生存分析方法探讨患者性别、年龄、Bismuth-Corlette分型、肿瘤分化程度、术前血清总胆红素水平、碱性磷酸酶水平、CA19-9水平、手术方式、淋巴结转移、神经浸润、肝脏浸润、血管浸润等与预后的关系。其中单因素分析采用log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 手术并发症和随访结果
根治性切除组患者术后1周内死亡2例，分别因心肌梗塞及肺栓塞导致猝死；发生胆瘘6例，肝功能衰竭3例，切口感染10例，胆道感染5例。姑息性切除组术后因呼吸功能衰竭导致多脏器功能衰竭死亡1例，术后发生胆瘘4例，胆道感染6例。非切除性手术组无围手术期死亡病例，术后发生胆瘘2例，切口感染3例。本组患者获访143例，随访率为75.7%。随访时间为1～62个月（中位数为18个月）。随访患者的1、3及5年生存率分别为59.4%、25.2%及9.8%。
2.2 肝门部胆管癌患者预后影响因素的单因素分析结果
肝门部胆管癌预后影响因素的单因素分析结果见表 1。由表 1可见，患者性别、年龄、体质量下降、上腹痛、黄疸、胆红素水平、碱性磷酸酶水平、CA19-9水平、Bismuth-Corlette分型及肝脏浸润对预后的影响均无统计学意义（P＞0.05），而肿瘤的手术方式、分化程度、淋巴结转移、神经浸润及血管浸润均影响肝门部胆管癌患者的预后（P＜0.05）。
表1
143例肝门部胆管癌预后影响因素的单因素分析结果
Table1.
Results of univariate analysis of prognosis in 143 patients with hilar cholangiocarcinoma
2.3 肝门部胆管癌患者预后影响因素的多因素分析结果
将单因素分析结果中有统计学意义的指标纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，结果显示，与预后有关的独立因素包括：手术方式、分化程度、淋巴结转移、神经浸润和血管浸润（表 2）。在控制其他因素的影响后，行根治性手术（RR=0.165，P=0.000）、高-中分化程度（RR=2.692，P=0.013）、无淋巴结转移（RR=3.014，P=0.003）、无神经浸润（RR=2.857，P=0.016）及无血管浸润（RR=2.365，P=0.021）者的预后较好。
表2
肝门部胆管癌预后影响因素的Cox比例风险模型结果
Table2.
Result of multiple factor analysis through the Cox propor-tional hazard model on prognosis of hilar cholangiocarcinoma
3 讨论
肝门部胆管癌是胆道常见的恶性肿瘤，在梗阻性黄疸出现前常无特异性临床表现，多为纳差、食欲下降、厌油腻、消化不良、体质量减轻、上腹隐痛不适等非特异症状，不易引起患者及外科医生的重视，不易早期诊断，往往被误诊，延误最佳手术治疗时机。因此，肝门部胆管癌的早期诊断尤为重要。腹部B超、CT、MRI和MRCP检查及总胆红素、碱性磷酸酶、CA19-9水平等生化检测均有助于临床诊断。其中CT及MRI检查均能清晰显示肝门部胆管的情况，以便了解肿瘤侵犯肝实质、周围血管浸润及淋巴结转移情况。MRCP检查能显示肝内外胆管的情况，且属无创性检查，是理想的检查手段；其还可进行Bismuth-Corlette分型，为手术方式的选择提供帮助。目前，临床仍缺乏肝门部胆管癌相关的特异性肿瘤标志物，且其易受其他疾病及因素的影响。本组病例中，CA19-9阳性率为48.7%。若行多项肿瘤标志物联合检测并结合影像学检查，将有助于提高肝门部胆管癌的早期诊断率。
手术切除是肝门部胆管癌的首选治疗手段。近年来，由于肝门部胆管癌早期诊断率的提高和外科手术技术的进步，其手术切除率及远期生存率逐步提高。国内[7]肝门部胆管癌的手术切除率为54.3%～83.3%，根治性切除率仅为30%～50%，根治性切除术后5年生存率为25%～40%；日本[8]肝门部胆管癌的根治性切除率高达50%～80%，根治性切除术后5年生存率可达50%。国内黄志强院士[9]曾报道，肝门部胆管癌的手术切除率可达77%。本组患者的手术切除率为61.4%，根治性切除率为32.8%，根治性切除术后5年生存率为27.3%。手术方式的选择应根据术前影像学及术中探查所得的Bismuth-Corlette分型决定[10-12]。Ⅰ型行肿瘤局部切除＋肝十二指肠韧带“骨骼化”＋胆管空肠Roux-en-Y吻合术；Ⅱ型可在肿瘤局部切除的基础上，根据具体情况附加尾状叶切除或肝叶切除；Ⅲ型行肿瘤局部切除＋左半肝切除或右半肝切除＋尾状叶切除[13-15]，Ⅳ型只能选择姑息引流或全肝切除＋肝移植[16-18]。本组数据提示，Ⅰ型肝门胆管癌的中位生存时间长于Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb及Ⅳ型，可能是因为Ⅰ型侵犯肝脏少所致。因此，联合肝叶或肝段切除在肝门胆管癌的根治性切除中具有重要的意义。此外，Ⅳ型患者的中位生存时间短于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa及Ⅲb型，因为此型患者发现时已属晚期、肿瘤位置高、梗阻性黄疸重、肿瘤往往已侵犯肝脏，故手术根治的难度较大，术后的生存时间短。
通过单因素分析发现，肿瘤的手术方式、分化程度、淋巴结转移、神经浸润和血管浸润均影响肝门部胆管癌患者的预后。尽管这些分析结果对判断胆管癌的预后具有一定的临床意义，但是，单因素分析结果会受许多混杂因素的干扰[19]。而应用Cox比例风险模型进行多因素分析能有效地控制混杂因素对检验结果的影响，为选择合理的治疗方案提供依据。Puhalla等[20]对88例肝门部胆管癌患者的临床资料进行多因素分析后发现，手术切除是唯一影响预后的独立因素；而其他研究[21-23]提示，除手术方式之外，肿瘤的病理学类型及分化程度、淋巴浸润、神经浸润等可能也是预后的影响因素。本组资料结果显示，肝门部胆管癌的手术方式、分化程度、淋巴结转移、神经浸润和血管浸润均与预后有关。肿瘤分化程度决定了肿瘤细胞生长及增殖的能力，其分化程度越低，越易侵袭周围的组织和脉管，因而预后也较差。关于肝门部胆管癌转移途径的研究[24-25]发现，癌灶早期即可沿胆管周围淋巴管、血管、神经周围间隙、纤维结缔组织等多种途径浸润转移，提示淋巴转移、神经浸润及血管浸润均可能对肝门部胆管癌的发展及预后产生影响。因此，手术中应尽可能彻底地将肝十二指肠韧带内的脂肪、淋巴管、淋巴结、神经纤维以及结缔组织一并清除，达到有效的肝十二指肠韧带“骨骼化”，以减少术后肿瘤的局部复发；同时配合术后辅助治疗，有望改善其远期疗效。
肝门部胆管癌是指发生于左右肝管及其汇合部的恶性肿瘤。1965年Klatskin [1]首次对其临床病理学特征进行了系统的描述，故又称为Klatskin瘤，约占肝外胆管癌的2/3。由于其特殊的解剖位置，肝门部胆管癌早期易侵犯肝门区血管、神经、淋巴组织及邻近肝组织，故其手术难度较大、根治性切除率低、预后较差[2-4]。笔者所在医院2000年1月至2010年12月期间收治了189例肝门部胆管癌患者，现对其临床分型、治疗情况及预后进行回顾性分析，报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
189例肝门部胆管癌患者中，男103例，女86例；年龄41～86岁，平均61.3岁；病程7 d～2年，平均6.8个月。主要表现为上腹部痛83例（43.9%），黄疸113例（59.8%），体质量下降96例（50.8%）。术前均行血液生化检测：总胆红素水平52～869μmol/L（112例升高），平均475μmol/L；碱性磷酸酶水平45～581 U/L（89例升高），平均235 U/L；CA19-9水平7～185 U/L（92例升高），平均66 U/L。
术前均行彩超、上腹部CT及磁共振胰胆管成像（MRCP）检查获得初步临床诊断，其中18例行经皮肝穿刺胆管造影明确了梗阻部位。Bismuth-Corlette分型[5-6]：Ⅰ型25例（13.2%），Ⅱ型41例（21.7%），Ⅲa型30例（15.9%），Ⅲb型37例（19.6%），Ⅳ型56例（29.6%）。
1.2 治疗
189例肝门部胆管癌患者中，行手术切除者116例，手术切除率为61.4%，其中包括根治性切除62例（32.8%），姑息性切除54例（28.6%）。根治性切除指手术标本的切缘在显微镜下无癌残留（R0切除），其基本术式为距肿瘤上缘5 mm处切除肝外胆管，并行肝十二指肠韧带“骨骼化”清扫；同时根据Bismuth-Corlette分型附加肝方叶切除加胆管空肠Roux-en-Y吻合术5例，左半肝切除加胆管空肠Roux-en-Y吻合术34例，右半肝切除加胆管空肠Roux-en-Y吻合术21例，尾状叶切除加胆管空肠Roux-en-Y吻合术2例。姑息性切除包括术中无肉眼癌残留而术后镜下可见残癌细胞28例（R1切除），术中肉眼可见残癌17例（R2切除），部分患者术中发现肿瘤包绕血管而仅行肿块部分切除及胆管空肠Roux-en-Y吻合术（9例）。术后病理学检查结果：胆管细胞腺癌160例（84.7%），其中高分化腺癌52例，中分化腺癌58例，低分化腺癌50例；胆管细胞鳞癌18例（9.5%），黏液腺癌8例（4.2%），未分化癌3例（1.6%）。余73例患者行非切除性手术，其中包括内引流术38例，外引流术29例，单纯活检6例。
1.3 随访
通过门诊复查、信访、电话回访或到当地户籍处查询等方法获得完整的随访资料。生存时间按月计算，以手术日至末次随访所获得的时间为准，随访截止时间为2010年12月31日。计算获访患者的1、3及5年生存率，并计算中位生存时间，以对治疗效果进行评价。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析。计数资料分析采用χ2检验。采用生存分析方法探讨患者性别、年龄、Bismuth-Corlette分型、肿瘤分化程度、术前血清总胆红素水平、碱性磷酸酶水平、CA19-9水平、手术方式、淋巴结转移、神经浸润、肝脏浸润、血管浸润等与预后的关系。其中单因素分析采用log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 手术并发症和随访结果
根治性切除组患者术后1周内死亡2例，分别因心肌梗塞及肺栓塞导致猝死；发生胆瘘6例，肝功能衰竭3例，切口感染10例，胆道感染5例。姑息性切除组术后因呼吸功能衰竭导致多脏器功能衰竭死亡1例，术后发生胆瘘4例，胆道感染6例。非切除性手术组无围手术期死亡病例，术后发生胆瘘2例，切口感染3例。本组患者获访143例，随访率为75.7%。随访时间为1～62个月（中位数为18个月）。随访患者的1、3及5年生存率分别为59.4%、25.2%及9.8%。
2.2 肝门部胆管癌患者预后影响因素的单因素分析结果
肝门部胆管癌预后影响因素的单因素分析结果见表 1。由表 1可见，患者性别、年龄、体质量下降、上腹痛、黄疸、胆红素水平、碱性磷酸酶水平、CA19-9水平、Bismuth-Corlette分型及肝脏浸润对预后的影响均无统计学意义（P＞0.05），而肿瘤的手术方式、分化程度、淋巴结转移、神经浸润及血管浸润均影响肝门部胆管癌患者的预后（P＜0.05）。
表1
143例肝门部胆管癌预后影响因素的单因素分析结果
Table1.
Results of univariate analysis of prognosis in 143 patients with hilar cholangiocarcinoma
2.3 肝门部胆管癌患者预后影响因素的多因素分析结果
将单因素分析结果中有统计学意义的指标纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，结果显示，与预后有关的独立因素包括：手术方式、分化程度、淋巴结转移、神经浸润和血管浸润（表 2）。在控制其他因素的影响后，行根治性手术（RR=0.165，P=0.000）、高-中分化程度（RR=2.692，P=0.013）、无淋巴结转移（RR=3.014，P=0.003）、无神经浸润（RR=2.857，P=0.016）及无血管浸润（RR=2.365，P=0.021）者的预后较好。
表2
肝门部胆管癌预后影响因素的Cox比例风险模型结果
Table2.
Result of multiple factor analysis through the Cox propor-tional hazard model on prognosis of hilar cholangiocarcinoma
3 讨论
肝门部胆管癌是胆道常见的恶性肿瘤，在梗阻性黄疸出现前常无特异性临床表现，多为纳差、食欲下降、厌油腻、消化不良、体质量减轻、上腹隐痛不适等非特异症状，不易引起患者及外科医生的重视，不易早期诊断，往往被误诊，延误最佳手术治疗时机。因此，肝门部胆管癌的早期诊断尤为重要。腹部B超、CT、MRI和MRCP检查及总胆红素、碱性磷酸酶、CA19-9水平等生化检测均有助于临床诊断。其中CT及MRI检查均能清晰显示肝门部胆管的情况，以便了解肿瘤侵犯肝实质、周围血管浸润及淋巴结转移情况。MRCP检查能显示肝内外胆管的情况，且属无创性检查，是理想的检查手段；其还可进行Bismuth-Corlette分型，为手术方式的选择提供帮助。目前，临床仍缺乏肝门部胆管癌相关的特异性肿瘤标志物，且其易受其他疾病及因素的影响。本组病例中，CA19-9阳性率为48.7%。若行多项肿瘤标志物联合检测并结合影像学检查，将有助于提高肝门部胆管癌的早期诊断率。
手术切除是肝门部胆管癌的首选治疗手段。近年来，由于肝门部胆管癌早期诊断率的提高和外科手术技术的进步，其手术切除率及远期生存率逐步提高。国内[7]肝门部胆管癌的手术切除率为54.3%～83.3%，根治性切除率仅为30%～50%，根治性切除术后5年生存率为25%～40%；日本[8]肝门部胆管癌的根治性切除率高达50%～80%，根治性切除术后5年生存率可达50%。国内黄志强院士[9]曾报道，肝门部胆管癌的手术切除率可达77%。本组患者的手术切除率为61.4%，根治性切除率为32.8%，根治性切除术后5年生存率为27.3%。手术方式的选择应根据术前影像学及术中探查所得的Bismuth-Corlette分型决定[10-12]。Ⅰ型行肿瘤局部切除＋肝十二指肠韧带“骨骼化”＋胆管空肠Roux-en-Y吻合术；Ⅱ型可在肿瘤局部切除的基础上，根据具体情况附加尾状叶切除或肝叶切除；Ⅲ型行肿瘤局部切除＋左半肝切除或右半肝切除＋尾状叶切除[13-15]，Ⅳ型只能选择姑息引流或全肝切除＋肝移植[16-18]。本组数据提示，Ⅰ型肝门胆管癌的中位生存时间长于Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb及Ⅳ型，可能是因为Ⅰ型侵犯肝脏少所致。因此，联合肝叶或肝段切除在肝门胆管癌的根治性切除中具有重要的意义。此外，Ⅳ型患者的中位生存时间短于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa及Ⅲb型，因为此型患者发现时已属晚期、肿瘤位置高、梗阻性黄疸重、肿瘤往往已侵犯肝脏，故手术根治的难度较大，术后的生存时间短。
通过单因素分析发现，肿瘤的手术方式、分化程度、淋巴结转移、神经浸润和血管浸润均影响肝门部胆管癌患者的预后。尽管这些分析结果对判断胆管癌的预后具有一定的临床意义，但是，单因素分析结果会受许多混杂因素的干扰[19]。而应用Cox比例风险模型进行多因素分析能有效地控制混杂因素对检验结果的影响，为选择合理的治疗方案提供依据。Puhalla等[20]对88例肝门部胆管癌患者的临床资料进行多因素分析后发现，手术切除是唯一影响预后的独立因素；而其他研究[21-23]提示，除手术方式之外，肿瘤的病理学类型及分化程度、淋巴浸润、神经浸润等可能也是预后的影响因素。本组资料结果显示，肝门部胆管癌的手术方式、分化程度、淋巴结转移、神经浸润和血管浸润均与预后有关。肿瘤分化程度决定了肿瘤细胞生长及增殖的能力，其分化程度越低，越易侵袭周围的组织和脉管，因而预后也较差。关于肝门部胆管癌转移途径的研究[24-25]发现，癌灶早期即可沿胆管周围淋巴管、血管、神经周围间隙、纤维结缔组织等多种途径浸润转移，提示淋巴转移、神经浸润及血管浸润均可能对肝门部胆管癌的发展及预后产生影响。因此，手术中应尽可能彻底地将肝十二指肠韧带内的脂肪、淋巴管、淋巴结、神经纤维以及结缔组织一并清除，达到有效的肝十二指肠韧带“骨骼化”，以减少术后肿瘤的局部复发；同时配合术后辅助治疗，有望改善其远期疗效。
