引用本文： 郐国虎, 李春雨. 实验室检查在溃疡性结肠炎诊断中的意义. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(3): 383-387. doi: 10.7507/1007-9424.20140093 复制
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）常迁延不愈，随着病程的延长，其复发及发生癌变的风险均会增加[1]。因此，其病情严重程度的评估对指导用药及治疗均有着极其重要的意义。常规用于评价UC活动性的结肠镜检查不仅增加患者的经济负担，降低依从性，而且增加相关并发症的发生。因此，一些非侵入性的检查越来越多地引起人们的重视，笔者着重从实验室检查方面作一综述。
1 血清学标志物
1.1 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）
ANCA最初发现于原发性小血管炎，该抗体无诊断特异性，属于自身抗体，与自身免疫性疾病尤其相关[1]。该抗体对诊断UC的价值，各研究间差异比较明显。吴登峰等[2]对78例UC患者进行了ANCA检测，结果阳性率为20.51%。邱丽[3]采用间接免疫荧光法检测了60例UC患者及60位正常健康人的ANCA表达情况，结果UC患者的ANCA阳性率为68.3%，正常健康人为1.7%；ANCA诊断UC的特异度为92.7%，灵敏度为65.9%。王琼等[4]的研究提示，UC患者中ANCA阳性者占65.6％，且与UC的活动性存在正相关关系。邱洁英等[5]的研究提示，46例UC患者的ANCA阳性率为69.6％。Lawrance等[6]的研究提示，50例UC患者的ANCA阳性率为83%。另有研究[7]报道，63例UC患者的ANCA阳性率为50%。之所以检测结果存在一定差异，可能与研究对象的病情严重程度、实验室检测方法、人种及地区差异存在一定关联。此外，ANCA在评价UC活动性方面的价值，各报道[5-8]不一。因此，在临床中该指标用于评估UC病情方面受到一定限制。
1.2 抗小肠杯状细胞抗体（GAB）
GAB是炎症性肠病（IBD）的血清学标志物，由于其敏感度及特异度均较差，目前国内关于此抗体的研究较少。杨冬等[9]报道的34例UC患者中，GAB阳性率为35.2％，但其表达与UC病情严重程度无关。何淳等[10]对20例UC患者检测了GAB，结果该指标阳性率为30%。Lawrance等[11]报道，该指标对诊断UC的敏感度较低。Kuna [12]认为，与UC诊断相关联的指标包括ANCA与GAB。Kovacs等[13]对152例小儿IBD患者〔UC 49例，克罗恩病（CD）103例〕进行了相关实验室指标检测，结果发现，UC和CD患者的GAB阳性率分别为12.2%及1.9%，提示也可以将GAB作为UC和CD的鉴别指标之一。
1.3 人抗酿酒酵母抗体（ASCA）
ASCA是一种针对真菌菌属的抗体，其在CD患者中的表达较UC明显。王志红等[14]采用间接免疫荧光生物薄片（IIFT）法检测了97例IBD患者的血清ASCA水平，结果在CD和UC患者中，ASCA阳性率分别为36.4%及4.7%。杨冬等[9]报道，CD患者和UC患者的ASCA阳性率分别为17.6％和1.9%。何淳等[10]报道，CD和UC患者的ASCA阳性率分别为60％和15％。可见，ASCA主要的意义在于鉴别IBD（因IBD仅包括UC和CD两种疾病）。Saibeni等[15]研究了外周型抗中性粒细胞胞浆抗体（PANCA）联合ASCA对诊断IBD的价值，结果ASCA-/PANCA+对诊断UC的灵敏度和特异度分别为37.7%和96.8%，ASCA+/PANCA-对诊断CD的灵敏度和特异度分别为65.6%和98.1%。Kiliç等[16]报道，ASCA+/PANCA-对诊断CD的灵敏度和特异度分别为32%和97.5%，ASCA-/PANCA+对诊断UC的灵敏度及特异度分别44.2%和97.5%。因此，可以联合检测ANCA和ASCA以鉴别CD与UC。
1.4 抗胰腺腺泡抗体（PAB）
Kovacs等[13]的研究表明，血清PAB水平在IBD患者中会升高，在CD和UC患者中其升高的比例分别为34.0%和20.4%，而健康对照组无一例升高；对于GAB阳性的患者，血清PAB水平均会升高，但是其诊断IBD的灵敏度较低，是因为血清PAB水平与临床症状缺乏关联；联合检测PAB、ASCA及ANCA对诊断CD及UC的灵敏度分别为87.4%和78.6%，特异度分别为89.3%和93.2%，但是血清PAB水平与IBD的临床表现和治疗方案并无明显关联。Demirsoy等[17]的研究提示，UC及CD患者的PAB阳性率分别为7.9%和14.1%；同时该研究还提示，ASCA阳性患者的PAB阳性率与ASCA阴性组比较差异存在统计学意义（P＜0.001）；PAB诊断IBD的灵敏度及特异度分别为19%和93%，阳性预测值及阴性预测值分别为77%和45%；除此之外，该研究还提示，PAB在诊断IBD方面，对CD的诊断价值优于UC，单一用该指标诊断IBD是不合理的，其在鉴别诊断CD与UC方面并不优于ASCA。Homsak等[18]在对IBD的研究中发现，PAB仅阳性表达于CD患者中，表达阳性率为30.2%，与其他研究存在差异，原因可能是患者的病情程度及实验室检测方法存在差异。这些研究结果提示，PAB在诊断UC中的意义并不十分明显。
此外，常规用于评价UC活动性的血清学指标还包括血常规、红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）水平、白蛋白水平等。
2 粪便标志物
2.1 粪钙卫蛋白（FCP）
FCP是由Fagerhol等[19]首先发现的，其是一种主要来自于嗜中性粒细胞的蛋白质，并因具有鳌合锌离子的能力而具有抗热性，在钙离子存在的条件下，在体内外可以稳定的存在。Rugtveit等[20]的研究表明，在IBD病变部位黏膜可检测到FCP表达阳性的中性粒细胞；当UC处于活动期时，FCP含量明显升高，故FCP可以作为一种监测UC活动性的较好的指标[21-23]。Schoepfer等[24]通过对228例UC患者及52例健康人群的研究发现，FCP检测结果与内镜检查结果相关（r=0.821），而CRP值、血小板水平、白细胞水平及血红蛋白水平与内窥镜结果的相关系数r分别为0.682、0.556、0.488及-0.388；而且该研究还提示，FCP是以上指标中唯一可以区分内窥镜下UC活动性分级的指标；当FCP的中位数为57μg/g时，其评价UC活动性分级的灵敏度和特异度分别为91%和90%。Lobatón等[25]对123例UC患者的研究表明，FCP检测结果与内镜检查结果相关（r=0.727），同时FCP也可以很好地反映UC的活动性。Mao等[26]通过对672例IBD患者（UC患者318例，CD患者354例）进行荟萃分析后发现，FCP可作为预测IBD复发的早期指标，其预测IBD复发的灵敏度及特异度分别为78%和73%。国内相关报道[27-28]也证实了FCP在评价UC活动性方面的价值。因此，FCP检测作为一种无创的检测手段，在评价UC复发及活动性方面均有着重要的作用。
2.2 乳铁蛋白
乳铁蛋白是储存在中性粒细胞中的铁结合蛋白。Vieira等[29]通过对经组织学检查证实为IBD的52例患者的研究发现，其中49例阳性表达乳铁蛋白，40例阳性表达FCP；而且同时检测乳铁蛋白与FCP对于UC疾病活动性的Mayo分级具有积极的作用。Gisbert等[30]通过对163例IBD患者（CD患者89例，UC患者74例）的研究发现，FCP对预测IBD复发的灵敏度及特异度分别为69%和69%，乳铁蛋白分别为62%和65%。因此，联合检测FCP与乳铁蛋白对于预测UC复发具有一定的价值。向军英等[31]在对66例UC患者及20位健康人（对照组）进行研究后发现，UC患者中处于活动期的患者其乳铁蛋白水平较对照组明显升高（P＜0.01）；而对于非活动性UC患者，该指标也高于对照组（P＜0.05）；乳铁蛋白的受试者工作特性曲线下面积（AUCROC）为0.982，明显高于CRP（0.740）及红细胞沉降率（0.692）。因此，乳铁蛋白比相关血清学指标更灵敏，更利于对UC的病情评估。
2.3 溶菌酶
关于溶菌酶在UC诊断方面的评价文献相对较少，其也不是目前研究的热点。Fahlgren等[32]认为，当肠道发生慢性炎症时，β-防御素2及α-防御素会对炎症产生免疫应答，从而导致溶菌酶水平升高。由于对该指标的研究较少，其临床意义还有待进一步的临床试验加以验证。
2.4 M2型丙酮酸激酶（M2-PK）
M2-PK是糖酵解途径中的关键酶，可以催化乳酸并生成ATP，其二聚体形式在代谢旺盛的增殖细胞中大量表达。对于该指标的研究目前主要集中在国外。Turner等[33]的一项多中心前瞻性队列研究表明，M2-PK在UC患者中升高的幅度较FCP及乳铁蛋白均明显，但是其并不能够提高评价UC患者活动性的灵敏度。Johnson等[34]在对46例UC患者及8例家族性腺瘤性息肉患者进行研究后认为，当UC炎症位于结肠袋部位时，M2-PK诊断UC的灵敏度与特异度分别为80.0%和70.6%，而且M2-PK水平与FCP水平之间具有明显的关系（r=0.87，P＜0.0001）。Chung-Faye等[35]对131例患者〔UC组50例，CD组31例，肠易激综合征（IBS）组43例，肠道肿瘤（CA）组7例〕粪便中的M2-PK及FCP水平分别进行了检测，结果发现，与IBS组（中位数为0.1 U/mL，95% CI：0～3.2 U/mL）进行比较，UC组（中位数为20.0 U/mL，95% CI：5.4～69.0 U/mL，P＜0.000 1）、CD组（中位数为24.3 U/mL，95% CI：6.4～44.0 U/mL，P＜0.000 1）及CA组（中位数为7.0 U/mL，95% CI：4.3～88.0 U/mL，P＜0.000 6）的M2-PK水平均较高；同时M2-PK水平与FCP水平之间具有极强的关联性，而且当M2-PK在3.7 U/mL截点值时，其诊断IBD的灵敏度、特异度及阳性预测值分别为73%、74%及89%。同时该研究还提示：M2-PK水平在UC（P=0.006）及CD（P＜0.005）活动期与非活动期的差异均具有统计学意义。因此，M2-PK在评价IBD活动性及诊断方面均具有积极的意义；当同时联合检测FCP时，不仅对于疾病评估具有一定作用，同时在鉴别诊断IBD与IBS方面的意义也值得肯定。
2.5 促炎性反应蛋白S100A12
促炎性反应蛋白S100A12是中性粒细胞分泌的一种衍生物。Däbritz等[36]通过对61例CD患者及120例UC患者的研究发现，在诊断后的18个月内，当粪S100A12基线水平持续＞0.5 mg/kg时，该指标可以很好地提示疾病复发；当S100A12为0.43 mg/kg时，其预测疾病复发（8～12周）的灵敏度与特异度分别为70%和83%。Kaiser等[37]的研究发现，活动性IBD患者中的粪S100A12水平明显高于IBS组及健康对照组；粪S100A12区分IBD与IBS的灵敏度及特异度分别为86%和96%，区分IBD与健康人群的灵敏度及特异度分别为86%和100%。因此，该指标不仅可以作为早期反映IBD复发的一个指标，同时还可以用于IBD与IBS的鉴别诊断。
此外，还有其他粪便标志物包括弹性蛋白酶、肿瘤坏死因子等，这些粪便标志物可以在IBD患者中具有一定表现，但其特异度和灵敏度均较低。
3 小结
对于UC的非侵入性检查主要包括实验室检查及影像学检查两大类，而在实验室检查中，ANCA对诊断UC具有一定的价值，但是其在评价UC患者的活动性方面有所受限。UC患者的GAB阳性率比CD患者要高，其可以作为该两种疾病的鉴别诊断指标，但该指标不能很好地反映疾病的严重程度。ASCA及PAB主要用于UC及CD的鉴别诊断，因为其在诊断UC方面均无明显优势。FCP在评价UC复发及活动性方面均有着积极作用。虽然乳铁蛋白、M2-PK及S100A12的诊断效果不如FCP明显，但如果联合检测以共同对UC进行诊断与评估，对于指导临床也具有重要的意义。
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）常迁延不愈，随着病程的延长，其复发及发生癌变的风险均会增加[1]。因此，其病情严重程度的评估对指导用药及治疗均有着极其重要的意义。常规用于评价UC活动性的结肠镜检查不仅增加患者的经济负担，降低依从性，而且增加相关并发症的发生。因此，一些非侵入性的检查越来越多地引起人们的重视，笔者着重从实验室检查方面作一综述。
1 血清学标志物
1.1 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）
ANCA最初发现于原发性小血管炎，该抗体无诊断特异性，属于自身抗体，与自身免疫性疾病尤其相关[1]。该抗体对诊断UC的价值，各研究间差异比较明显。吴登峰等[2]对78例UC患者进行了ANCA检测，结果阳性率为20.51%。邱丽[3]采用间接免疫荧光法检测了60例UC患者及60位正常健康人的ANCA表达情况，结果UC患者的ANCA阳性率为68.3%，正常健康人为1.7%；ANCA诊断UC的特异度为92.7%，灵敏度为65.9%。王琼等[4]的研究提示，UC患者中ANCA阳性者占65.6％，且与UC的活动性存在正相关关系。邱洁英等[5]的研究提示，46例UC患者的ANCA阳性率为69.6％。Lawrance等[6]的研究提示，50例UC患者的ANCA阳性率为83%。另有研究[7]报道，63例UC患者的ANCA阳性率为50%。之所以检测结果存在一定差异，可能与研究对象的病情严重程度、实验室检测方法、人种及地区差异存在一定关联。此外，ANCA在评价UC活动性方面的价值，各报道[5-8]不一。因此，在临床中该指标用于评估UC病情方面受到一定限制。
1.2 抗小肠杯状细胞抗体（GAB）
GAB是炎症性肠病（IBD）的血清学标志物，由于其敏感度及特异度均较差，目前国内关于此抗体的研究较少。杨冬等[9]报道的34例UC患者中，GAB阳性率为35.2％，但其表达与UC病情严重程度无关。何淳等[10]对20例UC患者检测了GAB，结果该指标阳性率为30%。Lawrance等[11]报道，该指标对诊断UC的敏感度较低。Kuna [12]认为，与UC诊断相关联的指标包括ANCA与GAB。Kovacs等[13]对152例小儿IBD患者〔UC 49例，克罗恩病（CD）103例〕进行了相关实验室指标检测，结果发现，UC和CD患者的GAB阳性率分别为12.2%及1.9%，提示也可以将GAB作为UC和CD的鉴别指标之一。
1.3 人抗酿酒酵母抗体（ASCA）
ASCA是一种针对真菌菌属的抗体，其在CD患者中的表达较UC明显。王志红等[14]采用间接免疫荧光生物薄片（IIFT）法检测了97例IBD患者的血清ASCA水平，结果在CD和UC患者中，ASCA阳性率分别为36.4%及4.7%。杨冬等[9]报道，CD患者和UC患者的ASCA阳性率分别为17.6％和1.9%。何淳等[10]报道，CD和UC患者的ASCA阳性率分别为60％和15％。可见，ASCA主要的意义在于鉴别IBD（因IBD仅包括UC和CD两种疾病）。Saibeni等[15]研究了外周型抗中性粒细胞胞浆抗体（PANCA）联合ASCA对诊断IBD的价值，结果ASCA-/PANCA+对诊断UC的灵敏度和特异度分别为37.7%和96.8%，ASCA+/PANCA-对诊断CD的灵敏度和特异度分别为65.6%和98.1%。Kiliç等[16]报道，ASCA+/PANCA-对诊断CD的灵敏度和特异度分别为32%和97.5%，ASCA-/PANCA+对诊断UC的灵敏度及特异度分别44.2%和97.5%。因此，可以联合检测ANCA和ASCA以鉴别CD与UC。
1.4 抗胰腺腺泡抗体（PAB）
Kovacs等[13]的研究表明，血清PAB水平在IBD患者中会升高，在CD和UC患者中其升高的比例分别为34.0%和20.4%，而健康对照组无一例升高；对于GAB阳性的患者，血清PAB水平均会升高，但是其诊断IBD的灵敏度较低，是因为血清PAB水平与临床症状缺乏关联；联合检测PAB、ASCA及ANCA对诊断CD及UC的灵敏度分别为87.4%和78.6%，特异度分别为89.3%和93.2%，但是血清PAB水平与IBD的临床表现和治疗方案并无明显关联。Demirsoy等[17]的研究提示，UC及CD患者的PAB阳性率分别为7.9%和14.1%；同时该研究还提示，ASCA阳性患者的PAB阳性率与ASCA阴性组比较差异存在统计学意义（P＜0.001）；PAB诊断IBD的灵敏度及特异度分别为19%和93%，阳性预测值及阴性预测值分别为77%和45%；除此之外，该研究还提示，PAB在诊断IBD方面，对CD的诊断价值优于UC，单一用该指标诊断IBD是不合理的，其在鉴别诊断CD与UC方面并不优于ASCA。Homsak等[18]在对IBD的研究中发现，PAB仅阳性表达于CD患者中，表达阳性率为30.2%，与其他研究存在差异，原因可能是患者的病情程度及实验室检测方法存在差异。这些研究结果提示，PAB在诊断UC中的意义并不十分明显。
此外，常规用于评价UC活动性的血清学指标还包括血常规、红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）水平、白蛋白水平等。
2 粪便标志物
2.1 粪钙卫蛋白（FCP）
FCP是由Fagerhol等[19]首先发现的，其是一种主要来自于嗜中性粒细胞的蛋白质，并因具有鳌合锌离子的能力而具有抗热性，在钙离子存在的条件下，在体内外可以稳定的存在。Rugtveit等[20]的研究表明，在IBD病变部位黏膜可检测到FCP表达阳性的中性粒细胞；当UC处于活动期时，FCP含量明显升高，故FCP可以作为一种监测UC活动性的较好的指标[21-23]。Schoepfer等[24]通过对228例UC患者及52例健康人群的研究发现，FCP检测结果与内镜检查结果相关（r=0.821），而CRP值、血小板水平、白细胞水平及血红蛋白水平与内窥镜结果的相关系数r分别为0.682、0.556、0.488及-0.388；而且该研究还提示，FCP是以上指标中唯一可以区分内窥镜下UC活动性分级的指标；当FCP的中位数为57μg/g时，其评价UC活动性分级的灵敏度和特异度分别为91%和90%。Lobatón等[25]对123例UC患者的研究表明，FCP检测结果与内镜检查结果相关（r=0.727），同时FCP也可以很好地反映UC的活动性。Mao等[26]通过对672例IBD患者（UC患者318例，CD患者354例）进行荟萃分析后发现，FCP可作为预测IBD复发的早期指标，其预测IBD复发的灵敏度及特异度分别为78%和73%。国内相关报道[27-28]也证实了FCP在评价UC活动性方面的价值。因此，FCP检测作为一种无创的检测手段，在评价UC复发及活动性方面均有着重要的作用。
2.2 乳铁蛋白
乳铁蛋白是储存在中性粒细胞中的铁结合蛋白。Vieira等[29]通过对经组织学检查证实为IBD的52例患者的研究发现，其中49例阳性表达乳铁蛋白，40例阳性表达FCP；而且同时检测乳铁蛋白与FCP对于UC疾病活动性的Mayo分级具有积极的作用。Gisbert等[30]通过对163例IBD患者（CD患者89例，UC患者74例）的研究发现，FCP对预测IBD复发的灵敏度及特异度分别为69%和69%，乳铁蛋白分别为62%和65%。因此，联合检测FCP与乳铁蛋白对于预测UC复发具有一定的价值。向军英等[31]在对66例UC患者及20位健康人（对照组）进行研究后发现，UC患者中处于活动期的患者其乳铁蛋白水平较对照组明显升高（P＜0.01）；而对于非活动性UC患者，该指标也高于对照组（P＜0.05）；乳铁蛋白的受试者工作特性曲线下面积（AUCROC）为0.982，明显高于CRP（0.740）及红细胞沉降率（0.692）。因此，乳铁蛋白比相关血清学指标更灵敏，更利于对UC的病情评估。
2.3 溶菌酶
关于溶菌酶在UC诊断方面的评价文献相对较少，其也不是目前研究的热点。Fahlgren等[32]认为，当肠道发生慢性炎症时，β-防御素2及α-防御素会对炎症产生免疫应答，从而导致溶菌酶水平升高。由于对该指标的研究较少，其临床意义还有待进一步的临床试验加以验证。
2.4 M2型丙酮酸激酶（M2-PK）
M2-PK是糖酵解途径中的关键酶，可以催化乳酸并生成ATP，其二聚体形式在代谢旺盛的增殖细胞中大量表达。对于该指标的研究目前主要集中在国外。Turner等[33]的一项多中心前瞻性队列研究表明，M2-PK在UC患者中升高的幅度较FCP及乳铁蛋白均明显，但是其并不能够提高评价UC患者活动性的灵敏度。Johnson等[34]在对46例UC患者及8例家族性腺瘤性息肉患者进行研究后认为，当UC炎症位于结肠袋部位时，M2-PK诊断UC的灵敏度与特异度分别为80.0%和70.6%，而且M2-PK水平与FCP水平之间具有明显的关系（r=0.87，P＜0.0001）。Chung-Faye等[35]对131例患者〔UC组50例，CD组31例，肠易激综合征（IBS）组43例，肠道肿瘤（CA）组7例〕粪便中的M2-PK及FCP水平分别进行了检测，结果发现，与IBS组（中位数为0.1 U/mL，95% CI：0～3.2 U/mL）进行比较，UC组（中位数为20.0 U/mL，95% CI：5.4～69.0 U/mL，P＜0.000 1）、CD组（中位数为24.3 U/mL，95% CI：6.4～44.0 U/mL，P＜0.000 1）及CA组（中位数为7.0 U/mL，95% CI：4.3～88.0 U/mL，P＜0.000 6）的M2-PK水平均较高；同时M2-PK水平与FCP水平之间具有极强的关联性，而且当M2-PK在3.7 U/mL截点值时，其诊断IBD的灵敏度、特异度及阳性预测值分别为73%、74%及89%。同时该研究还提示：M2-PK水平在UC（P=0.006）及CD（P＜0.005）活动期与非活动期的差异均具有统计学意义。因此，M2-PK在评价IBD活动性及诊断方面均具有积极的意义；当同时联合检测FCP时，不仅对于疾病评估具有一定作用，同时在鉴别诊断IBD与IBS方面的意义也值得肯定。
2.5 促炎性反应蛋白S100A12
促炎性反应蛋白S100A12是中性粒细胞分泌的一种衍生物。Däbritz等[36]通过对61例CD患者及120例UC患者的研究发现，在诊断后的18个月内，当粪S100A12基线水平持续＞0.5 mg/kg时，该指标可以很好地提示疾病复发；当S100A12为0.43 mg/kg时，其预测疾病复发（8～12周）的灵敏度与特异度分别为70%和83%。Kaiser等[37]的研究发现，活动性IBD患者中的粪S100A12水平明显高于IBS组及健康对照组；粪S100A12区分IBD与IBS的灵敏度及特异度分别为86%和96%，区分IBD与健康人群的灵敏度及特异度分别为86%和100%。因此，该指标不仅可以作为早期反映IBD复发的一个指标，同时还可以用于IBD与IBS的鉴别诊断。
此外，还有其他粪便标志物包括弹性蛋白酶、肿瘤坏死因子等，这些粪便标志物可以在IBD患者中具有一定表现，但其特异度和灵敏度均较低。
3 小结
对于UC的非侵入性检查主要包括实验室检查及影像学检查两大类，而在实验室检查中，ANCA对诊断UC具有一定的价值，但是其在评价UC患者的活动性方面有所受限。UC患者的GAB阳性率比CD患者要高，其可以作为该两种疾病的鉴别诊断指标，但该指标不能很好地反映疾病的严重程度。ASCA及PAB主要用于UC及CD的鉴别诊断，因为其在诊断UC方面均无明显优势。FCP在评价UC复发及活动性方面均有着积极作用。虽然乳铁蛋白、M2-PK及S100A12的诊断效果不如FCP明显，但如果联合检测以共同对UC进行诊断与评估，对于指导临床也具有重要的意义。