引用本文： 岳鹏举, 苏安平, 张懿, 杨敏, 王力, 田伯乐. 血管活性肠肽瘤：1例报道及文献资料分析. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(4): 488-491. doi: 10.7507/1007-9424.20140118 复制
血管活性肠肽瘤（VIPoma)是一种罕见的神经内分泌肿瘤，90%原发于胰腺。年发病率约为1/100万[1]。该病自1958年首次报道[2]后，陆续被人们发现并重视。笔者于2010年收治1例该病患者，现结合检索到的国内所报道的49例患者的资料进行综合分析，以探讨该病的诊断方法及治疗手段。
1 临床资料
1.1 病例资料
笔者所在医院肝胆胰外科2010年收治1例VIPoma患者，女，62岁。主要症状为腹泻及体重下降。实验室检查提示低钾、代谢性酸中毒及血浆血管活性肠肽（VIP）水平升高。腹部增强CT检查示：胰尾部有一4.6 cm×3.2 cm大实性肿瘤（图 1）。故诊断为胰腺VIPoma，在给予生长抑素治疗2 h后腹泻症状明显减轻。后在全麻下行手术治疗，术中见胰腺体尾处有一4 cm×3 cm×2.5 cm大肿瘤，包膜完整，紧贴脾脏。遂行胰体尾联合脾脏切除术，肿瘤被完整切除（图 2）。病理学检查结果示分化良好的胰岛细胞瘤（图 3）；免疫组化检查结果示VIP阳性（图 4）。最终诊断为胰腺VIPoma。患者术后腹泻停止，血浆VIP恢复正常，随访6个月，患者未再出现腹泻。
图1
示增强CT扫描结果。1A：胰腺占位病灶（白箭）；1B：见增大的胆囊（黑箭）和肠道扩张伴气液平面（白箭） 图 2示手术切除的胰尾部肿瘤标本，4 cm×3 cm×2.5 cm大，肿瘤边界清楚，包膜完整 图 3示病理学检查结果（HE×200） 图 4示VIP免疫组化染色阳性结果（×400）
1.2 文献资料收集
以“血管活性肠肽瘤（VIPoma）”为关键字，搜索中国生物文献数据库和中国知网数据库有关VIPoma的文献，收集自1977年陈家伟等[3]报道的第1例至2011年止共34年间国内报道的VIPoma病例，剔除重复者，共49例VIPoma病例，再加上本文报道的1例共50例患者的临床资料纳入分析。
2 结果
2.1 VIPoma患者的年龄、性别、病程及临床表现
50例患者中，女26例，男24例，发病年龄3.5～71岁，平均发病年龄48.1岁（图 5），病程为3 d～10年，平均病程24.3个月。腹泻、脱水和体重减轻者共48例（96%）。其他临床症状包括胃酸缺乏26例（52%）、乏力17例（34%）、皮肤潮红15例（30%）、多尿7例（14%）、多饮7例（14%）、皮疹2例（4%）、背痛2例（4%）和精神症状1例（2%）。
图5
50例VIPoma瘤患者的年龄分布
2.2 实验室检查
50例中出现低血钾者48例（96%），最低达1.09 mmol/L；高血钙者19例（38%）；29例患者进行了血气分析，仅1例无代谢性酸中毒。有23例行血浆VIP检测，其结果为67.8～2 600 pg/mL，平均为734.3 pg/mL。
2.3 影像学检查、肿瘤原发位置及大小
50例中有45例发现明确的占位病变，35例行CT检查，26例行超声检查，6例行CT血管造影成像检查，4例行MRI检查，1例行X线钡餐检查，1例行内镜超声检查。有8例术前则发现有肝转移。有48例记录了原发肿瘤的位置，最常见部位为胰尾，27例（56%），其次位于胰头14例（29%），胰体3例（6%），腹膜后3例（6%），肝右叶1例（2%）。肿瘤最大直径为0.7～15 cm，平均5.6 cm。
2.4 治疗情况
50例患者中，14例（28%）患者给予生长抑素类药物（奥曲肽、善宁、思他宁等）治疗，0.1～0.2mg/8 h～12 h皮下注射或250μg/h持续静脉滴注或泵入，以控制腹泻。1例无效，其余13例中11例为术前使用，2例因肿瘤转移，无法手术而使用长效生长抑素治疗以缓解症状。有46例（92%）行手术治疗，其中1例患者因肝转移和肿瘤复发先后行4次手术。2例（4%）患者使用链脲霉素化疗效果不佳，后使用人白细胞干扰素治疗〔（3～6）×106 u/d肌肉注射〕取得疗效。1例（2%）患者进行肝动脉介入栓塞治疗。
2.5 生物学行为及免疫组化检查结果
有45例描述了病变的良恶性，其中17例为良性病变（38%），28例为恶性病变（62%）。50例患者中，16例（32%）发现转移，转移部位多见于肝脏，有13例，其次是胰周淋巴结5例，肠系膜血管3例，十二指肠壁及腹膜后组织各2例，门静脉、大网膜、神经、双侧肺、左肾上腺、心肌、膀胱、膈肌和纵隔（气管旁淋巴结）各1例。有20例行免疫组化染色检查，其VIP染色结果均为阳性，其他指标染色结果见表 1。
表1
20例患者免疫组化染色结果
2.6 随访结果
50例中36例有随访资料，随访时间为1个月～8年，平均随访时间为14个月。在获随访的患者中26例（72%）身体健康，2例（6%）分别于术后3.5年及4年出现肿瘤复发，8例（22%）死亡（表 2）。死亡患者从发病到死亡的时间平均为11.5个月，死亡患者中6例伴有肝转移。
表2
8例死亡患者的主要死亡原因
3 讨论
VIPoma是一种罕见肿瘤，国内有人[4]总结了1979～2008年期间共有29例。本组纳入的50例为我国目前较全面、较新的记录。VIPoma最常发生于51～60岁年龄组，男女的发病率相似。VIPoma的症状与血浆VIP水平升高密切相关[5]，分泌性腹泻、低血钾和酸中毒是其主要症状。
VIPoma的定性诊断依赖于典型的临床症状以及血浆VIP水平的升高[6]，但VIP并非持续分泌，分泌间期可正常[7]。本组病例中，有23例的VIP浓度升高。有研究[8]指出，5肽胃泌素可以作为早期诊断VIPoma的激动剂，此研究值得进一步深入。
VIPoma的定位诊断基于影像学检查，CT和超声被广泛应用。增强CT的敏感度可达92% [9]，MRI更易发现较小的病灶[10]。VIPoma血供丰富，CTA有时可呈现出肿块的位置。对较小的肿瘤，可使用超声内镜或术中超声检查。有研究[11]引入生长抑素受体显像，以检测VIPoma及其转移灶。
本组纳入分析病例中有62%的VIPoma确诊为恶性，81%的转移灶位于肝脏，100%的VIPoma患者VIP免疫组化染色为阳性。Syn、CgA等蛋白免疫组化染色阳性对诊断VIPoma有协助作用，Ki-67也被认为是影响预后的一项重要指标[12]。
目前，对VIPoma最有效的治疗方式为手术切除治疗[13]。本组纳入分析的病例中，92%行手术切除，除1例肝转移患者术后24 h及术后3 d出现VIP水平上升，腹泻加重外，其他患者术后腹泻症状立即停止。对于存在转移的患者，手术也应尽可能地广泛切除病灶，以缓解症状[12]。对无法手术切除的患者，生长抑素作为首选药物治疗已成为共识[14]，但并非所有患者都有效[15]。因此，该病还需其他形式的干预措施。有文献[16]报道认为，全身化疗、肝动脉栓塞化疗、射频消融治疗、给予洛哌丁胺治疗以及肝移植治疗均有一定效果。该病的预后取决于疾病阶段。本组纳入分析的病例中，共有8例患者死亡，其中6例有肝转移。虽然超过50%的VIPoma为恶性，但未转移患者的5年生存率高达95%，晚期患者约为60% [17]。其主要的死亡原因为水电解质紊乱和全身衰竭，与远处转移密切相关。早期诊治VIPoma会在很大程度上延长患者的生存时间。
综上，VIPoma是一种具有特殊综合征的罕见肿瘤，早期诊断困难。血VIP水平、影像学检查和免疫组化检查是诊断该病的主要方法；早期手术切除可改善预后；若无法手术切除，其他干预措施如生长素抑制素类药物、化疗、干扰素等，可较好地缓解症状；对于发生转移者也应积极治疗。
血管活性肠肽瘤（VIPoma)是一种罕见的神经内分泌肿瘤，90%原发于胰腺。年发病率约为1/100万[1]。该病自1958年首次报道[2]后，陆续被人们发现并重视。笔者于2010年收治1例该病患者，现结合检索到的国内所报道的49例患者的资料进行综合分析，以探讨该病的诊断方法及治疗手段。
1 临床资料
1.1 病例资料
笔者所在医院肝胆胰外科2010年收治1例VIPoma患者，女，62岁。主要症状为腹泻及体重下降。实验室检查提示低钾、代谢性酸中毒及血浆血管活性肠肽（VIP）水平升高。腹部增强CT检查示：胰尾部有一4.6 cm×3.2 cm大实性肿瘤（图 1）。故诊断为胰腺VIPoma，在给予生长抑素治疗2 h后腹泻症状明显减轻。后在全麻下行手术治疗，术中见胰腺体尾处有一4 cm×3 cm×2.5 cm大肿瘤，包膜完整，紧贴脾脏。遂行胰体尾联合脾脏切除术，肿瘤被完整切除（图 2）。病理学检查结果示分化良好的胰岛细胞瘤（图 3）；免疫组化检查结果示VIP阳性（图 4）。最终诊断为胰腺VIPoma。患者术后腹泻停止，血浆VIP恢复正常，随访6个月，患者未再出现腹泻。
图1
示增强CT扫描结果。1A：胰腺占位病灶（白箭）；1B：见增大的胆囊（黑箭）和肠道扩张伴气液平面（白箭） 图 2示手术切除的胰尾部肿瘤标本，4 cm×3 cm×2.5 cm大，肿瘤边界清楚，包膜完整 图 3示病理学检查结果（HE×200） 图 4示VIP免疫组化染色阳性结果（×400）
1.2 文献资料收集
以“血管活性肠肽瘤（VIPoma）”为关键字，搜索中国生物文献数据库和中国知网数据库有关VIPoma的文献，收集自1977年陈家伟等[3]报道的第1例至2011年止共34年间国内报道的VIPoma病例，剔除重复者，共49例VIPoma病例，再加上本文报道的1例共50例患者的临床资料纳入分析。
2 结果
2.1 VIPoma患者的年龄、性别、病程及临床表现
50例患者中，女26例，男24例，发病年龄3.5～71岁，平均发病年龄48.1岁（图 5），病程为3 d～10年，平均病程24.3个月。腹泻、脱水和体重减轻者共48例（96%）。其他临床症状包括胃酸缺乏26例（52%）、乏力17例（34%）、皮肤潮红15例（30%）、多尿7例（14%）、多饮7例（14%）、皮疹2例（4%）、背痛2例（4%）和精神症状1例（2%）。
图5
50例VIPoma瘤患者的年龄分布
2.2 实验室检查
50例中出现低血钾者48例（96%），最低达1.09 mmol/L；高血钙者19例（38%）；29例患者进行了血气分析，仅1例无代谢性酸中毒。有23例行血浆VIP检测，其结果为67.8～2 600 pg/mL，平均为734.3 pg/mL。
2.3 影像学检查、肿瘤原发位置及大小
50例中有45例发现明确的占位病变，35例行CT检查，26例行超声检查，6例行CT血管造影成像检查，4例行MRI检查，1例行X线钡餐检查，1例行内镜超声检查。有8例术前则发现有肝转移。有48例记录了原发肿瘤的位置，最常见部位为胰尾，27例（56%），其次位于胰头14例（29%），胰体3例（6%），腹膜后3例（6%），肝右叶1例（2%）。肿瘤最大直径为0.7～15 cm，平均5.6 cm。
2.4 治疗情况
50例患者中，14例（28%）患者给予生长抑素类药物（奥曲肽、善宁、思他宁等）治疗，0.1～0.2mg/8 h～12 h皮下注射或250μg/h持续静脉滴注或泵入，以控制腹泻。1例无效，其余13例中11例为术前使用，2例因肿瘤转移，无法手术而使用长效生长抑素治疗以缓解症状。有46例（92%）行手术治疗，其中1例患者因肝转移和肿瘤复发先后行4次手术。2例（4%）患者使用链脲霉素化疗效果不佳，后使用人白细胞干扰素治疗〔（3～6）×106 u/d肌肉注射〕取得疗效。1例（2%）患者进行肝动脉介入栓塞治疗。
2.5 生物学行为及免疫组化检查结果
有45例描述了病变的良恶性，其中17例为良性病变（38%），28例为恶性病变（62%）。50例患者中，16例（32%）发现转移，转移部位多见于肝脏，有13例，其次是胰周淋巴结5例，肠系膜血管3例，十二指肠壁及腹膜后组织各2例，门静脉、大网膜、神经、双侧肺、左肾上腺、心肌、膀胱、膈肌和纵隔（气管旁淋巴结）各1例。有20例行免疫组化染色检查，其VIP染色结果均为阳性，其他指标染色结果见表 1。
表1
20例患者免疫组化染色结果
2.6 随访结果
50例中36例有随访资料，随访时间为1个月～8年，平均随访时间为14个月。在获随访的患者中26例（72%）身体健康，2例（6%）分别于术后3.5年及4年出现肿瘤复发，8例（22%）死亡（表 2）。死亡患者从发病到死亡的时间平均为11.5个月，死亡患者中6例伴有肝转移。
表2
8例死亡患者的主要死亡原因
3 讨论
VIPoma是一种罕见肿瘤，国内有人[4]总结了1979～2008年期间共有29例。本组纳入的50例为我国目前较全面、较新的记录。VIPoma最常发生于51～60岁年龄组，男女的发病率相似。VIPoma的症状与血浆VIP水平升高密切相关[5]，分泌性腹泻、低血钾和酸中毒是其主要症状。
VIPoma的定性诊断依赖于典型的临床症状以及血浆VIP水平的升高[6]，但VIP并非持续分泌，分泌间期可正常[7]。本组病例中，有23例的VIP浓度升高。有研究[8]指出，5肽胃泌素可以作为早期诊断VIPoma的激动剂，此研究值得进一步深入。
VIPoma的定位诊断基于影像学检查，CT和超声被广泛应用。增强CT的敏感度可达92% [9]，MRI更易发现较小的病灶[10]。VIPoma血供丰富，CTA有时可呈现出肿块的位置。对较小的肿瘤，可使用超声内镜或术中超声检查。有研究[11]引入生长抑素受体显像，以检测VIPoma及其转移灶。
本组纳入分析病例中有62%的VIPoma确诊为恶性，81%的转移灶位于肝脏，100%的VIPoma患者VIP免疫组化染色为阳性。Syn、CgA等蛋白免疫组化染色阳性对诊断VIPoma有协助作用，Ki-67也被认为是影响预后的一项重要指标[12]。
目前，对VIPoma最有效的治疗方式为手术切除治疗[13]。本组纳入分析的病例中，92%行手术切除，除1例肝转移患者术后24 h及术后3 d出现VIP水平上升，腹泻加重外，其他患者术后腹泻症状立即停止。对于存在转移的患者，手术也应尽可能地广泛切除病灶，以缓解症状[12]。对无法手术切除的患者，生长抑素作为首选药物治疗已成为共识[14]，但并非所有患者都有效[15]。因此，该病还需其他形式的干预措施。有文献[16]报道认为，全身化疗、肝动脉栓塞化疗、射频消融治疗、给予洛哌丁胺治疗以及肝移植治疗均有一定效果。该病的预后取决于疾病阶段。本组纳入分析的病例中，共有8例患者死亡，其中6例有肝转移。虽然超过50%的VIPoma为恶性，但未转移患者的5年生存率高达95%，晚期患者约为60% [17]。其主要的死亡原因为水电解质紊乱和全身衰竭，与远处转移密切相关。早期诊治VIPoma会在很大程度上延长患者的生存时间。
综上，VIPoma是一种具有特殊综合征的罕见肿瘤，早期诊断困难。血VIP水平、影像学检查和免疫组化检查是诊断该病的主要方法；早期手术切除可改善预后；若无法手术切除，其他干预措施如生长素抑制素类药物、化疗、干扰素等，可较好地缓解症状；对于发生转移者也应积极治疗。
