引用本文： 李赛男, 耿翠芝. 乳腺癌分子分型与腋窝淋巴结外科处理. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(5): 589-591. doi: 10.7507/1007-9424.20140141 复制
2011年St.Gallen国际乳腺癌会议[1]根据基因分析和肿瘤生物学特性，将乳腺癌分成5种亚型：①luminal A型：ER和（或）PR阳性，HER-2阴性，Ki-67＜14%。②luminal B型：luminal B1型（HER-2阴性型），ER和（或）PR阳性，HER-2阴性，Ki-67≥14%；luminal B2型（HER-2阳性型），ER和（或）PR阳性，HER-2过表达。③HER-2阳性型：ER和PR阴性，HER-2过表达。④三阴型：ER和PR阴性，HER-2阴性。⑤其他特殊类型。该会议[1]给出了原则性的治疗建议，标志着乳腺癌的治疗已逐步进入了在综合治疗的基础上进一步倡导个体化治疗的时代。有研究[2-4]结果显示，乳腺癌分子分型对患者系统治疗和预后有着显著影响。但是，乳腺癌分子分型对腋窝淋巴结的处理是否存在影响?乳腺癌分子分型与前哨淋巴结探查的关系如何?现对上述问题做一综述。
1 前哨淋巴结阳性患者是否行常规腋窝淋巴结清扫术？
近年来，围绕乳腺癌腋窝淋巴结的外科处理正经历着一场里程碑式的革命。前哨淋巴结活检术使早期、无腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者避免了常规腋窝淋巴结清扫术，在保障生存期的基础上降低了患肢疼痛、水肿、运动和感觉功能障碍的发生率，提高了乳腺癌患者的生活质量。因此，2009年St.Gallen专家共识会支持除炎性乳腺癌以外的所有临床腋窝淋巴结阴性乳腺癌作为前哨淋巴结活检术的适应证，2010年将其写入了乳腺癌NCCN指南。
2010年NCCN指南[5]指出，前哨淋巴结活检是腋窝淋巴结分期的首选方法，前哨淋巴结阳性时需要进行腋窝淋巴结清扫术。但是许多回顾性研究发现，在某些特定条件下，前哨淋巴结阳性的患者不进行腋窝淋巴结清扫，其预后并不比清扫组差。Zakaria等[6]回顾性分析了1998～2004年间在Mayo Clinic诊治的507例前哨淋巴结阳性患者，其中421例常规行腋窝淋巴结清扫术，对于86例肿瘤体积小（2.0 cm比2.6 cm，P=0.000 7）、年龄偏大（61岁比57岁，P=0.007）、单个前哨淋巴结阳性（92%比77%，P=0.002）的患者未行腋窝淋巴结清扫，经中位时间30个月的随访，均未发现腋窝淋巴结复发，结果提示，对于年龄＞60岁、肿瘤直径＜2 cm或单个前哨淋巴结阳性患者可免行腋窝淋巴结清扫。Hwang等[7]分析了1993～2005年196例前哨淋巴结阳性未行腋窝淋巴结清扫的病例，患者中位年龄为56岁，肿瘤体积较小，多为T1或T2（95.4%），中位随访29.5个月，无腋窝淋巴结复发。Takei等[8]报道1 670例乳腺癌前哨淋巴结活检患者中127例前哨淋巴结阳性未行腋窝淋巴结清扫（107例患者术中前哨淋巴结检测假阴性；18例患者因加入前哨淋巴结阳性并术中腋窝放疗的临床试验，未行腋窝淋巴结清扫术；2例未检出前哨淋巴结），其中91%的患者肿瘤体积较小，为T1或T2，98%的患者1～3枚前哨淋巴结转移，平均年龄54.8岁，随访34个月未发现腋窝淋巴结转移。ACOSOG Z0011试验[9]是一项对前哨淋巴结活检阳性的临床T1～2N0M0期乳腺癌患者进一步比较接受腋窝淋巴结清扫与不做进一步外科处理的随机分组临床试验，中位随访6.3年的结果显示，腋窝淋巴结清扫组（420例）和前哨淋巴结活检组（436例）的肿瘤局部复发率分别为1.8%和3.6%（P=0.11），局部或区域复发率（0.5%和0.9%）、无病生存率（97.2%和95.9%）和总生存率（92.5%和91.8%）比较差异均无统计学意义，结果提示，对于接受保乳手术和全乳照射的1～2个前哨淋巴结阳性（含微转移）患者，单独前哨淋巴结活检术组的生存不劣于腋窝淋巴结清扫术组。
2011年St.Gallen共识会[1]讨论时，71.4%的学者表示前哨淋巴结阳性免行腋窝淋巴结清扫仅限于ACOSOG Z0011试验入组标准的患者。2012版NCCN指南[10]也指出，对于临床分期Ⅰ～ⅢA期（仅T3N1M0）的乳腺癌患者，若腋窝淋巴结未被证实转移，均可进行前哨淋巴结活检术，并指出，当前哨淋巴结阳性时，若同时符合以下条件，可以避免腋窝淋巴结清扫术：①肿瘤大小为T1或T2；②1～2个前哨淋巴结阳性；③保乳术；④计划行放疗；⑤未行新辅助化疗。然而，除了上述临床指标外，乳腺癌患者内在生物学特性是否会影响腋窝淋巴结的转移状态，其分子分型能否决定乳腺癌患者的腋窝外科处理呢?
2 乳腺癌内在生物学特性与前哨淋巴结及非前哨淋巴结的关系
除前哨淋巴结外，乳腺癌患者还有大量非前哨淋巴结，这是乳腺癌术后区域淋巴结复发的重要因素。在早期乳腺癌中，即使前哨淋巴结阳性，还有许多患者非前哨淋巴结阴性。NSABP B-32试验[11]中，前哨淋巴结阳性患者的腋窝非前哨淋巴结转移率仅为38.6%。有许多研究[12-13]结果显示，分子分型影响着腋窝淋巴结的状态，与乳腺癌患者腋窝非前哨淋巴结转移率相关。Moghaddam等[14]的研究认为，原发肿瘤大小、阳性前哨淋巴结大小、淋巴结浸润状况、前哨淋巴结阳性率是非前哨淋巴结有否转移的高危因素。然而，Reyal等[15]对2 654例肿瘤直径＜3 cm早期乳腺癌保乳术患者行前哨淋巴结活检术发现，与其他类型乳腺癌如ER（－）/ HER-2（+）、ER（+）/ HER-2（－）、ER（+）/ HER-2（+）相比，ER（－）/ HER-2（－）乳腺癌患者前哨淋巴结阳性率最低，约为20%左右，但其远处转移率高，侵袭性强，预后差；研究结果还显示，ER（－）/ HER-2（－）是影响腋窝淋巴结转移率的独立指标，不受肿瘤大小、肿瘤生长速度、脉管瘤栓浸润程度等因素的影响；相反，ER（+）/ HER-2（+）乳腺癌患者腋窝淋巴结转移率与肿瘤大小呈线性相关关系。Reyal等[16]依照肿瘤免疫组织化学结果将656例仅1枚前哨淋巴结阳性的早期乳腺癌患者分成ER（－）/ HER-2（+）、ER（+）/ HER-2（－）、ER（+）/ HER-2（+）、ER（－）/HER-2（－）4组，结果发现，ER及HER-2状态与非前哨淋巴结阳性率密切相关，4组之间的非前哨淋巴结阳性率显著不同，ER（－）/ HER-2（+）为39%，ER（+）/ HER-2（－）为34%，ER（+）/ HER-2（+）为41%，ER（－）/ HER-2（－）为9%，其中ER（－）/HER-2（－）患者非前哨淋巴结阳性率最低。遗憾的是，研究者只是对ER、HER-2两个指标进行分组分析，并未对PR、Ki-67等其他生物学指标进行分组进一步研究。然而对上述结果，有学者持不同意见，认为若不考虑肿瘤体积大小等影响因素，与其他类型相比，三阴型乳腺癌患者往往有着较高的腋窝淋巴结转移率[8]。
3 乳腺癌分子分型与腋窝淋巴结转移的关系
Zhou等[17]对乳腺癌分子分型与非前哨淋巴结的关系进行了更加深入的研究，对408例乳腺癌患者进行了前哨淋巴结活检术，其中130例结果阳性并行腋窝淋巴结清扫术，并未强调行乳腺癌保乳术；单因素分析结果显示，在分子分型中，luminal B型非前哨淋巴结阳性率明显要高于其他类型（luminal A型、HER-2阳性型、三阴型）（80.95%比53.13%）；多因素分析证实，肿瘤大小、阳性前哨淋巴结大小、肿瘤组织学分级与非前哨淋巴结的转移状况显著相关，与Moghaddam等[14]的研究结果一致。值得注意的是，luminal A型与luminal B型中非前哨淋巴结阳性率要高于三阴型，而HER-2过表达型与三阴型之间差异无统计学意义，结果提示，与其他类型相比，虽然三阴型乳腺癌具有较高的侵袭性，但其腋窝的非前哨淋巴结转移率较低[17]。Madsen等[18]的研究证实了这一点，他们对1 418例T1～2N0期乳腺癌患者行前哨淋巴结活检术，根据激素受体状态分为ER（+）/ PR（+）和HER-2（－），HER-2（+），ER（－）、PR（－）、HER-2（－）三种，结果显示，原发肿瘤体积较大、非三阴型乳腺癌、发病年龄低具有较高的腋窝淋巴结阳性率，三阴型乳腺癌腋窝淋巴结阳性率最低，肿瘤大小与局部淋巴结转移呈线性关系。遗憾的是，研究者也未将Ki-67指标考虑在影响因素内。Mazouni等[19]对1 194例Ⅰ～ⅢA期乳腺癌患者进行回顾性研究发现，luminal B型和HER-2过表达型往往具有较高的腋窝淋巴结阳性率，前哨淋巴结活检阳性率较高；对于luminal B型乳腺癌，即使前哨淋巴结活检阴性，其局部复发率可达到3.4%，研究结果提示，对luminal B型及HER-2过表达型乳腺癌患者实施前哨淋巴结活检术需要严密而慎重。
4 小结
综上所述，临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者应行前哨淋巴结活检术，而前哨淋巴结阳性是否均行腋窝淋巴结清扫术，一些临床指标和分子分型是需要被考虑的问题。三阴型乳腺癌患者的前哨淋巴结与非前哨淋巴结阳性率均较低，因此当肿瘤直径＜2 cm、年龄＞55岁，特别是行保乳手术的患者，即使有1～2枚前哨淋巴结转移，仍可考虑免行腋窝淋巴结清扫术；而luminal B型和HER-2过表达型患者的腋窝淋巴结转移率较高，尤其是luminal B型乳腺癌患者，其前哨淋巴结阳性率、非前哨淋巴结阳性率均较其他分子分型高，若同时合并患者年龄偏小，肿瘤较大，即使前哨淋巴结阴性，非前哨淋巴结阳性的可能性仍然较大，行腋窝淋巴结清扫术可能会使这部分患者受益。但其他分子分型乳腺癌（luminal A型、HER-2阳性型）与腋窝淋巴结转移之间是否存在关联，目前尚不明确。
2011年St.Gallen国际乳腺癌会议[1]根据基因分析和肿瘤生物学特性，将乳腺癌分成5种亚型：①luminal A型：ER和（或）PR阳性，HER-2阴性，Ki-67＜14%。②luminal B型：luminal B1型（HER-2阴性型），ER和（或）PR阳性，HER-2阴性，Ki-67≥14%；luminal B2型（HER-2阳性型），ER和（或）PR阳性，HER-2过表达。③HER-2阳性型：ER和PR阴性，HER-2过表达。④三阴型：ER和PR阴性，HER-2阴性。⑤其他特殊类型。该会议[1]给出了原则性的治疗建议，标志着乳腺癌的治疗已逐步进入了在综合治疗的基础上进一步倡导个体化治疗的时代。有研究[2-4]结果显示，乳腺癌分子分型对患者系统治疗和预后有着显著影响。但是，乳腺癌分子分型对腋窝淋巴结的处理是否存在影响?乳腺癌分子分型与前哨淋巴结探查的关系如何?现对上述问题做一综述。
1 前哨淋巴结阳性患者是否行常规腋窝淋巴结清扫术？
近年来，围绕乳腺癌腋窝淋巴结的外科处理正经历着一场里程碑式的革命。前哨淋巴结活检术使早期、无腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者避免了常规腋窝淋巴结清扫术，在保障生存期的基础上降低了患肢疼痛、水肿、运动和感觉功能障碍的发生率，提高了乳腺癌患者的生活质量。因此，2009年St.Gallen专家共识会支持除炎性乳腺癌以外的所有临床腋窝淋巴结阴性乳腺癌作为前哨淋巴结活检术的适应证，2010年将其写入了乳腺癌NCCN指南。
2010年NCCN指南[5]指出，前哨淋巴结活检是腋窝淋巴结分期的首选方法，前哨淋巴结阳性时需要进行腋窝淋巴结清扫术。但是许多回顾性研究发现，在某些特定条件下，前哨淋巴结阳性的患者不进行腋窝淋巴结清扫，其预后并不比清扫组差。Zakaria等[6]回顾性分析了1998～2004年间在Mayo Clinic诊治的507例前哨淋巴结阳性患者，其中421例常规行腋窝淋巴结清扫术，对于86例肿瘤体积小（2.0 cm比2.6 cm，P=0.000 7）、年龄偏大（61岁比57岁，P=0.007）、单个前哨淋巴结阳性（92%比77%，P=0.002）的患者未行腋窝淋巴结清扫，经中位时间30个月的随访，均未发现腋窝淋巴结复发，结果提示，对于年龄＞60岁、肿瘤直径＜2 cm或单个前哨淋巴结阳性患者可免行腋窝淋巴结清扫。Hwang等[7]分析了1993～2005年196例前哨淋巴结阳性未行腋窝淋巴结清扫的病例，患者中位年龄为56岁，肿瘤体积较小，多为T1或T2（95.4%），中位随访29.5个月，无腋窝淋巴结复发。Takei等[8]报道1 670例乳腺癌前哨淋巴结活检患者中127例前哨淋巴结阳性未行腋窝淋巴结清扫（107例患者术中前哨淋巴结检测假阴性；18例患者因加入前哨淋巴结阳性并术中腋窝放疗的临床试验，未行腋窝淋巴结清扫术；2例未检出前哨淋巴结），其中91%的患者肿瘤体积较小，为T1或T2，98%的患者1～3枚前哨淋巴结转移，平均年龄54.8岁，随访34个月未发现腋窝淋巴结转移。ACOSOG Z0011试验[9]是一项对前哨淋巴结活检阳性的临床T1～2N0M0期乳腺癌患者进一步比较接受腋窝淋巴结清扫与不做进一步外科处理的随机分组临床试验，中位随访6.3年的结果显示，腋窝淋巴结清扫组（420例）和前哨淋巴结活检组（436例）的肿瘤局部复发率分别为1.8%和3.6%（P=0.11），局部或区域复发率（0.5%和0.9%）、无病生存率（97.2%和95.9%）和总生存率（92.5%和91.8%）比较差异均无统计学意义，结果提示，对于接受保乳手术和全乳照射的1～2个前哨淋巴结阳性（含微转移）患者，单独前哨淋巴结活检术组的生存不劣于腋窝淋巴结清扫术组。
2011年St.Gallen共识会[1]讨论时，71.4%的学者表示前哨淋巴结阳性免行腋窝淋巴结清扫仅限于ACOSOG Z0011试验入组标准的患者。2012版NCCN指南[10]也指出，对于临床分期Ⅰ～ⅢA期（仅T3N1M0）的乳腺癌患者，若腋窝淋巴结未被证实转移，均可进行前哨淋巴结活检术，并指出，当前哨淋巴结阳性时，若同时符合以下条件，可以避免腋窝淋巴结清扫术：①肿瘤大小为T1或T2；②1～2个前哨淋巴结阳性；③保乳术；④计划行放疗；⑤未行新辅助化疗。然而，除了上述临床指标外，乳腺癌患者内在生物学特性是否会影响腋窝淋巴结的转移状态，其分子分型能否决定乳腺癌患者的腋窝外科处理呢?
2 乳腺癌内在生物学特性与前哨淋巴结及非前哨淋巴结的关系
除前哨淋巴结外，乳腺癌患者还有大量非前哨淋巴结，这是乳腺癌术后区域淋巴结复发的重要因素。在早期乳腺癌中，即使前哨淋巴结阳性，还有许多患者非前哨淋巴结阴性。NSABP B-32试验[11]中，前哨淋巴结阳性患者的腋窝非前哨淋巴结转移率仅为38.6%。有许多研究[12-13]结果显示，分子分型影响着腋窝淋巴结的状态，与乳腺癌患者腋窝非前哨淋巴结转移率相关。Moghaddam等[14]的研究认为，原发肿瘤大小、阳性前哨淋巴结大小、淋巴结浸润状况、前哨淋巴结阳性率是非前哨淋巴结有否转移的高危因素。然而，Reyal等[15]对2 654例肿瘤直径＜3 cm早期乳腺癌保乳术患者行前哨淋巴结活检术发现，与其他类型乳腺癌如ER（－）/ HER-2（+）、ER（+）/ HER-2（－）、ER（+）/ HER-2（+）相比，ER（－）/ HER-2（－）乳腺癌患者前哨淋巴结阳性率最低，约为20%左右，但其远处转移率高，侵袭性强，预后差；研究结果还显示，ER（－）/ HER-2（－）是影响腋窝淋巴结转移率的独立指标，不受肿瘤大小、肿瘤生长速度、脉管瘤栓浸润程度等因素的影响；相反，ER（+）/ HER-2（+）乳腺癌患者腋窝淋巴结转移率与肿瘤大小呈线性相关关系。Reyal等[16]依照肿瘤免疫组织化学结果将656例仅1枚前哨淋巴结阳性的早期乳腺癌患者分成ER（－）/ HER-2（+）、ER（+）/ HER-2（－）、ER（+）/ HER-2（+）、ER（－）/HER-2（－）4组，结果发现，ER及HER-2状态与非前哨淋巴结阳性率密切相关，4组之间的非前哨淋巴结阳性率显著不同，ER（－）/ HER-2（+）为39%，ER（+）/ HER-2（－）为34%，ER（+）/ HER-2（+）为41%，ER（－）/ HER-2（－）为9%，其中ER（－）/HER-2（－）患者非前哨淋巴结阳性率最低。遗憾的是，研究者只是对ER、HER-2两个指标进行分组分析，并未对PR、Ki-67等其他生物学指标进行分组进一步研究。然而对上述结果，有学者持不同意见，认为若不考虑肿瘤体积大小等影响因素，与其他类型相比，三阴型乳腺癌患者往往有着较高的腋窝淋巴结转移率[8]。
3 乳腺癌分子分型与腋窝淋巴结转移的关系
Zhou等[17]对乳腺癌分子分型与非前哨淋巴结的关系进行了更加深入的研究，对408例乳腺癌患者进行了前哨淋巴结活检术，其中130例结果阳性并行腋窝淋巴结清扫术，并未强调行乳腺癌保乳术；单因素分析结果显示，在分子分型中，luminal B型非前哨淋巴结阳性率明显要高于其他类型（luminal A型、HER-2阳性型、三阴型）（80.95%比53.13%）；多因素分析证实，肿瘤大小、阳性前哨淋巴结大小、肿瘤组织学分级与非前哨淋巴结的转移状况显著相关，与Moghaddam等[14]的研究结果一致。值得注意的是，luminal A型与luminal B型中非前哨淋巴结阳性率要高于三阴型，而HER-2过表达型与三阴型之间差异无统计学意义，结果提示，与其他类型相比，虽然三阴型乳腺癌具有较高的侵袭性，但其腋窝的非前哨淋巴结转移率较低[17]。Madsen等[18]的研究证实了这一点，他们对1 418例T1～2N0期乳腺癌患者行前哨淋巴结活检术，根据激素受体状态分为ER（+）/ PR（+）和HER-2（－），HER-2（+），ER（－）、PR（－）、HER-2（－）三种，结果显示，原发肿瘤体积较大、非三阴型乳腺癌、发病年龄低具有较高的腋窝淋巴结阳性率，三阴型乳腺癌腋窝淋巴结阳性率最低，肿瘤大小与局部淋巴结转移呈线性关系。遗憾的是，研究者也未将Ki-67指标考虑在影响因素内。Mazouni等[19]对1 194例Ⅰ～ⅢA期乳腺癌患者进行回顾性研究发现，luminal B型和HER-2过表达型往往具有较高的腋窝淋巴结阳性率，前哨淋巴结活检阳性率较高；对于luminal B型乳腺癌，即使前哨淋巴结活检阴性，其局部复发率可达到3.4%，研究结果提示，对luminal B型及HER-2过表达型乳腺癌患者实施前哨淋巴结活检术需要严密而慎重。
4 小结
综上所述，临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者应行前哨淋巴结活检术，而前哨淋巴结阳性是否均行腋窝淋巴结清扫术，一些临床指标和分子分型是需要被考虑的问题。三阴型乳腺癌患者的前哨淋巴结与非前哨淋巴结阳性率均较低，因此当肿瘤直径＜2 cm、年龄＞55岁，特别是行保乳手术的患者，即使有1～2枚前哨淋巴结转移，仍可考虑免行腋窝淋巴结清扫术；而luminal B型和HER-2过表达型患者的腋窝淋巴结转移率较高，尤其是luminal B型乳腺癌患者，其前哨淋巴结阳性率、非前哨淋巴结阳性率均较其他分子分型高，若同时合并患者年龄偏小，肿瘤较大，即使前哨淋巴结阴性，非前哨淋巴结阳性的可能性仍然较大，行腋窝淋巴结清扫术可能会使这部分患者受益。但其他分子分型乳腺癌（luminal A型、HER-2阳性型）与腋窝淋巴结转移之间是否存在关联，目前尚不明确。