引用本文： 刘毫, 吴诚义, 朱之坤, 屈洪波. 胰高血糖素瘤1例报道及文献复习. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(7): 880-882. doi: 10.7507/1007-9424.20140209 复制
胰高血糖素瘤（glucagonoma）是一罕见的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroen-docrine neoplasm，GEP-NEN），发病率约为13.5/2 000万[1]，占所有神经内分泌肿瘤的1%以下[2]。笔者曾于2012年9月5日收治1例胰高血糖素瘤患者，现就其临床资料并结合相关文献复习报道如下。
1 病例资料
患者，男，55岁，因“反复皮损2年，血糖升高1年”入院。入院前2年，患者会阴部皮肤开始出现红斑，稍隆起，伴瘙痒，后形成水疱，破溃后创面及周围红斑表面覆盖一层痂壳及鳞屑样物，最后痂壳及鳞屑片状剥脱，此时皮肤菲薄光滑并留有深褐色色素沉着。皮损很快波及躯干、下肢及颜面部，呈不对称性分布，新旧交替，反复发作。患者多次就诊，以“湿疹”予以激素口服及局部应用治疗，可缓解，停药后复发并加重。入院前1年，患者发现血糖升高，空腹血糖最高达16.0 mmol/L，伴有多饮、多食、多尿及消瘦（体质量减轻约10 kg），于当地医院诊断为“2型糖尿病”，给予二甲双胍治疗，血糖控制情况不佳。后患者皮损严重恶化，伴有舌炎、厌食及脱发，就诊于重庆医科大学附一院皮肤科。入院时空腹血糖为12.0 mmol/L，完善相关实验室检查，提示正细胞正色素性贫血（Hb 78.0 g/L）、低蛋白血症（总蛋白为42.0 g/L）、低白蛋白血症（白蛋白18.0 g/L）。给予激素、抗生素、胰岛素、营养支持等治疗，疗效仍不佳，皮损无明显改善，血糖控制不佳，波动于2.8～22.0 mmol/L之间。行肛周皮损活检提示“湿疹”（图 1），但患者既往以“湿疹”治疗无效，不支持此诊断。建议患者行不同部位皮损活检，但患者及家属拒绝。经会诊讨论，考虑为胰高血糖素瘤可能，行腹部B超及增强CT检查，发现胰尾部一4.5 cm×4.5 cm×5.5 cm大实性占位，未发现转移性病灶（图 2）。经内分泌内科药物治疗后患者皮损好转，血糖控制，一般情况得到了明显改善，转外科行手术治疗。术中见胰腺尾部一6 cm×5 cm×5 cm大实性包块，肝、脾等腹部器官未见转移，区域淋巴结未见肿大，遂行胰尾及脾脏切除术（图 3）。术后病理学检查示细胞呈器官样结构排列，周围血窦丰富，胞浆呈嗜酸性，核仁明显，可见明显核分裂象，提示胰腺神经内分泌肿瘤（G1），见图 4；免疫组化CD56〔（＋），图 5〕、NSE（＋）、Syn（＋）、CgA（±），结合临床符合胰高血糖素瘤，行电镜检查亦支持该诊断（图 6）。术后恢复顺利，2周后患者出院，皮损明显浅淡、平坦，瘙痒消退，未见脱屑（图 7），血糖控制情况理想，改用口服二甲双胍治疗。术后2年随访患者，全身皮损完全消退，营养状况明显好转，血糖正常，已停用二甲双胍，依靠控制饮食及加强运动控制血糖。复查胸片及腹部CT未见复发转移性病灶。
图1
示肛周皮损活检提示“湿疹”（HE×100） 图 2 示增强CT检查见胰尾部一4.5 cm×4.5 cm×5.5 cm大实性占位，未发现转移性病灶 图 3 示手术切除的胰尾及脾脏标本 图 4 示术后病理学检查结果（HE×100），见细胞呈器官样结构排列，周围血窦丰富，胞浆呈嗜酸性，核仁明显，可见明显核分裂象，提示胰腺神经内分泌肿瘤（G1） 图 5 示CD56免疫组化染色阳性（AB二步法×400） 图 6 示透射电镜检查，见肿瘤细胞细胞核常染色质丰富，异染色质呈块状，散在分布，PER较多，胞质内内质网增多并富含大量颗粒，形态规则，膜完整，其内有电子密度较高的芯，呈圆形，膜与芯之间存在较宽的晕，支持胰高血糖素瘤的诊断。6A：×2000 0；6B：×350 0 图 7 示术后2周患者下肢皮损情况
2 讨论
胰高血糖素瘤的发病部位几乎全部位于胰腺，主要来源于胰腺的α2细胞，亦有少数来自十二指肠或胃的氨前体摄取和脱羧（APUD）细胞。1942年Becker等首次报道本病，经数十年的发展，1974年Mallinson等[3]将胰高血糖素瘤所引起的坏死溶解性游走性红斑（necrolytic migratory erythema，NME）、糖尿病、口角炎、舌炎、贫血、消瘦等一系列典型症状命名为胰高血糖素瘤综合征。
根据2011年北京第一届“中国神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家研讨会”共识[4]，采用WHO第4版消化系统肿瘤病理分类标准[5]将该肿瘤分成G1、G2和G3三级，G1和G2归于神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），G3归于神经内分泌癌（neuroedocrine carcinoma，NEC）。
2.1 临床表现
2.1.1 NME
NME是本病最具特征性的临床表现[6]，常常为患者的首发临床症状，发生率约为70%。多发于皮肤褶皱且多摩擦处，随着疾病的进展可累及全身，亦可累及口腔黏膜导致舌炎、口角炎或唇炎的发生[7]。病理表现以表皮颗粒层和透明层的大疱性损害为特点，游走性为皮肤病损最具代表性的临床表现，且常常合并有细菌或真菌感染。在临床表现和病理学表现方面，与锌、必需脂肪酸及合成复合型维生素B所需要的原料缺乏导致的皮肤改变极其相似，难以将其与湿疹、银屑病等皮肤病相鉴别，故易误诊。本例有典型NME的临床表现，既往多次以“湿疹”给予药物治疗，疗效不佳，尽管本次住院期间行了肛周皮损部位活检，但仍然未能将其与“湿疹”相鉴别，究其原因可能与患者原本就合并有肛周部位的湿疹有关，但若能多次对不同部位的皮损行病理学检查，或能较早确诊为NME。为此，对临床上有反复发作的游走性皮肤红斑且合并有其他胰高血糖素瘤综合征临床表现者，可行多次不同部位的皮肤活检，这将有助于本病的早期诊断。
2.1.2 糖尿病
糖尿病在本病患者中的发病率为80%左右。较多的胰高血糖素由肿瘤细胞自主分泌，引起血糖的升高，而高胰高血糖素血症和高血糖水平又强烈促使胰岛素分泌，该拮抗作用使血糖的升高并不十分显著，症状相对较轻，一般不发生酮症酸中毒、高渗糖昏迷及慢性并发症，因此常常被误诊为2型糖尿病。该糖尿病一般不需胰岛素治疗，控制饮食、适当加强运动或口服降糖药物就能够很好地控制血糖。而2型糖尿病患者晚期常合并神经性皮炎等皮肤病变，其不具有游走性的特点，内科治疗有效，但对糖尿病合并游走性皮肤病变者应视为本病之高危人群，应予以重视。本例患者有糖尿病的临床表现，曾被误诊为“2型糖尿病”，虽合并皮肤病变，但由于临床医生对本病认识不足，未将糖尿病与皮肤病损联系看待，使其误诊时间较长，病情未得到早期控制。
2.1.3 消瘦
消瘦与皮肤病变没有显著的临床相关性，因而常被忽视。该患者消瘦明显，除糖尿病因素导致患者的体质量减轻外，尚可因并发舌炎和厌食而导致慢性营养不良，亦不能排除肿瘤自身消耗及其分泌的胰高血糖素引起的血浆氨基酸含量严重减少、低蛋白血症、营养不良等因素的影响。对消瘦合并反复发作的游走性皮肤红斑和（或）糖尿病等临床表现者，亦应警惕本病的可能。
2.2 影像学检查
对临床上高度怀疑为胰高血糖素瘤者，可行腹部B超、CT或MRI等影像学检查以明确病变部位。Soga等[8]报道原发病灶来源于肾脏、十二指肠、肺者各1例。因此，对于常规腹部影像学检查未能在胰腺发现病灶者应行包括肺部在内的全身影像学检查，以确定原发病灶是否来源于其他脏器。
2.3 诊断
具有反复发作的游走性皮肤红斑、糖尿病及低氨基酸血症等典型临床表现的一种或几种，加上高胰高血糖素血症、病理学及影像学方面的证据即可确诊为胰高血糖素瘤[6]。在本例患者的诊断依据方面，除医院条件限制未行血浆胰高血糖素水平测定外，余均满足上述诊断标准。依照WHO 2010最新分类标准[5]，该肿瘤为神经内分泌肿瘤1级（G1），归属于NET范畴，具有潜在恶性。
2.4 手术治疗
外科手术是治疗本病的首选方法，其目的是尽可能完整地切除病变组织[9]。对临床确诊或可疑患者应尽早行剖腹探查术。手术方式应由肿瘤部位、大小、数目等因素决定[10]。目前常用的术式有：胰腺节段切除术、胰十二指肠切除术、胰腺次全切除术等。对于90%以上的患者行Wipple手术或者胰腺体尾部切除术即能够达到根治性切除的目的。少数广泛胰腺病变者，是否行全胰腺切除术，则根据患者的整体情况和手术医生的能力而定。本病预后良好，已发生转移患者的中位生存期为3～7年，已发生肝转移者最长可达21年[11]。对合并有肝等器官转移者，亦应行转移病灶同期切除；部分难以切除者，行减瘤手术或切除较大的肝内转移灶亦能取得姑息性的疗效。本例患者肿瘤位于胰腺尾部，术前影像学检查及术中均未发现其他器官及淋巴结的转移，行胰体尾及脾脏切除术已达到根治术的要求，术后患者病情得到了很好的控制。
2.5 随访
因为2010 WHO消化系统肿瘤分类定义NET是高分化肿瘤，具有低度或中度恶性，G3具有高度恶性[12]，所以对于胰高血糖素瘤的患者应长期随访。NANTTS [13]、ENETS [14]及NCCN [15]均建议患者可于术后3～6个月开始随访，随访时间不必间隔过短，每次可间隔6～12个月，但是需要随访7年或更长。本例患者术后2年来院随访，一般情况较前明显好转，行胸片、CT等相关检查未发现肿瘤复发或转移证据。
胰高血糖素瘤（glucagonoma）是一罕见的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroen-docrine neoplasm，GEP-NEN），发病率约为13.5/2 000万[1]，占所有神经内分泌肿瘤的1%以下[2]。笔者曾于2012年9月5日收治1例胰高血糖素瘤患者，现就其临床资料并结合相关文献复习报道如下。
1 病例资料
患者，男，55岁，因“反复皮损2年，血糖升高1年”入院。入院前2年，患者会阴部皮肤开始出现红斑，稍隆起，伴瘙痒，后形成水疱，破溃后创面及周围红斑表面覆盖一层痂壳及鳞屑样物，最后痂壳及鳞屑片状剥脱，此时皮肤菲薄光滑并留有深褐色色素沉着。皮损很快波及躯干、下肢及颜面部，呈不对称性分布，新旧交替，反复发作。患者多次就诊，以“湿疹”予以激素口服及局部应用治疗，可缓解，停药后复发并加重。入院前1年，患者发现血糖升高，空腹血糖最高达16.0 mmol/L，伴有多饮、多食、多尿及消瘦（体质量减轻约10 kg），于当地医院诊断为“2型糖尿病”，给予二甲双胍治疗，血糖控制情况不佳。后患者皮损严重恶化，伴有舌炎、厌食及脱发，就诊于重庆医科大学附一院皮肤科。入院时空腹血糖为12.0 mmol/L，完善相关实验室检查，提示正细胞正色素性贫血（Hb 78.0 g/L）、低蛋白血症（总蛋白为42.0 g/L）、低白蛋白血症（白蛋白18.0 g/L）。给予激素、抗生素、胰岛素、营养支持等治疗，疗效仍不佳，皮损无明显改善，血糖控制不佳，波动于2.8～22.0 mmol/L之间。行肛周皮损活检提示“湿疹”（图 1），但患者既往以“湿疹”治疗无效，不支持此诊断。建议患者行不同部位皮损活检，但患者及家属拒绝。经会诊讨论，考虑为胰高血糖素瘤可能，行腹部B超及增强CT检查，发现胰尾部一4.5 cm×4.5 cm×5.5 cm大实性占位，未发现转移性病灶（图 2）。经内分泌内科药物治疗后患者皮损好转，血糖控制，一般情况得到了明显改善，转外科行手术治疗。术中见胰腺尾部一6 cm×5 cm×5 cm大实性包块，肝、脾等腹部器官未见转移，区域淋巴结未见肿大，遂行胰尾及脾脏切除术（图 3）。术后病理学检查示细胞呈器官样结构排列，周围血窦丰富，胞浆呈嗜酸性，核仁明显，可见明显核分裂象，提示胰腺神经内分泌肿瘤（G1），见图 4；免疫组化CD56〔（＋），图 5〕、NSE（＋）、Syn（＋）、CgA（±），结合临床符合胰高血糖素瘤，行电镜检查亦支持该诊断（图 6）。术后恢复顺利，2周后患者出院，皮损明显浅淡、平坦，瘙痒消退，未见脱屑（图 7），血糖控制情况理想，改用口服二甲双胍治疗。术后2年随访患者，全身皮损完全消退，营养状况明显好转，血糖正常，已停用二甲双胍，依靠控制饮食及加强运动控制血糖。复查胸片及腹部CT未见复发转移性病灶。
图1
示肛周皮损活检提示“湿疹”（HE×100） 图 2 示增强CT检查见胰尾部一4.5 cm×4.5 cm×5.5 cm大实性占位，未发现转移性病灶 图 3 示手术切除的胰尾及脾脏标本 图 4 示术后病理学检查结果（HE×100），见细胞呈器官样结构排列，周围血窦丰富，胞浆呈嗜酸性，核仁明显，可见明显核分裂象，提示胰腺神经内分泌肿瘤（G1） 图 5 示CD56免疫组化染色阳性（AB二步法×400） 图 6 示透射电镜检查，见肿瘤细胞细胞核常染色质丰富，异染色质呈块状，散在分布，PER较多，胞质内内质网增多并富含大量颗粒，形态规则，膜完整，其内有电子密度较高的芯，呈圆形，膜与芯之间存在较宽的晕，支持胰高血糖素瘤的诊断。6A：×2000 0；6B：×350 0 图 7 示术后2周患者下肢皮损情况
2 讨论
胰高血糖素瘤的发病部位几乎全部位于胰腺，主要来源于胰腺的α2细胞，亦有少数来自十二指肠或胃的氨前体摄取和脱羧（APUD）细胞。1942年Becker等首次报道本病，经数十年的发展，1974年Mallinson等[3]将胰高血糖素瘤所引起的坏死溶解性游走性红斑（necrolytic migratory erythema，NME）、糖尿病、口角炎、舌炎、贫血、消瘦等一系列典型症状命名为胰高血糖素瘤综合征。
根据2011年北京第一届“中国神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家研讨会”共识[4]，采用WHO第4版消化系统肿瘤病理分类标准[5]将该肿瘤分成G1、G2和G3三级，G1和G2归于神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），G3归于神经内分泌癌（neuroedocrine carcinoma，NEC）。
2.1 临床表现
2.1.1 NME
NME是本病最具特征性的临床表现[6]，常常为患者的首发临床症状，发生率约为70%。多发于皮肤褶皱且多摩擦处，随着疾病的进展可累及全身，亦可累及口腔黏膜导致舌炎、口角炎或唇炎的发生[7]。病理表现以表皮颗粒层和透明层的大疱性损害为特点，游走性为皮肤病损最具代表性的临床表现，且常常合并有细菌或真菌感染。在临床表现和病理学表现方面，与锌、必需脂肪酸及合成复合型维生素B所需要的原料缺乏导致的皮肤改变极其相似，难以将其与湿疹、银屑病等皮肤病相鉴别，故易误诊。本例有典型NME的临床表现，既往多次以“湿疹”给予药物治疗，疗效不佳，尽管本次住院期间行了肛周皮损部位活检，但仍然未能将其与“湿疹”相鉴别，究其原因可能与患者原本就合并有肛周部位的湿疹有关，但若能多次对不同部位的皮损行病理学检查，或能较早确诊为NME。为此，对临床上有反复发作的游走性皮肤红斑且合并有其他胰高血糖素瘤综合征临床表现者，可行多次不同部位的皮肤活检，这将有助于本病的早期诊断。
2.1.2 糖尿病
糖尿病在本病患者中的发病率为80%左右。较多的胰高血糖素由肿瘤细胞自主分泌，引起血糖的升高，而高胰高血糖素血症和高血糖水平又强烈促使胰岛素分泌，该拮抗作用使血糖的升高并不十分显著，症状相对较轻，一般不发生酮症酸中毒、高渗糖昏迷及慢性并发症，因此常常被误诊为2型糖尿病。该糖尿病一般不需胰岛素治疗，控制饮食、适当加强运动或口服降糖药物就能够很好地控制血糖。而2型糖尿病患者晚期常合并神经性皮炎等皮肤病变，其不具有游走性的特点，内科治疗有效，但对糖尿病合并游走性皮肤病变者应视为本病之高危人群，应予以重视。本例患者有糖尿病的临床表现，曾被误诊为“2型糖尿病”，虽合并皮肤病变，但由于临床医生对本病认识不足，未将糖尿病与皮肤病损联系看待，使其误诊时间较长，病情未得到早期控制。
2.1.3 消瘦
消瘦与皮肤病变没有显著的临床相关性，因而常被忽视。该患者消瘦明显，除糖尿病因素导致患者的体质量减轻外，尚可因并发舌炎和厌食而导致慢性营养不良，亦不能排除肿瘤自身消耗及其分泌的胰高血糖素引起的血浆氨基酸含量严重减少、低蛋白血症、营养不良等因素的影响。对消瘦合并反复发作的游走性皮肤红斑和（或）糖尿病等临床表现者，亦应警惕本病的可能。
2.2 影像学检查
对临床上高度怀疑为胰高血糖素瘤者，可行腹部B超、CT或MRI等影像学检查以明确病变部位。Soga等[8]报道原发病灶来源于肾脏、十二指肠、肺者各1例。因此，对于常规腹部影像学检查未能在胰腺发现病灶者应行包括肺部在内的全身影像学检查，以确定原发病灶是否来源于其他脏器。
2.3 诊断
具有反复发作的游走性皮肤红斑、糖尿病及低氨基酸血症等典型临床表现的一种或几种，加上高胰高血糖素血症、病理学及影像学方面的证据即可确诊为胰高血糖素瘤[6]。在本例患者的诊断依据方面，除医院条件限制未行血浆胰高血糖素水平测定外，余均满足上述诊断标准。依照WHO 2010最新分类标准[5]，该肿瘤为神经内分泌肿瘤1级（G1），归属于NET范畴，具有潜在恶性。
2.4 手术治疗
外科手术是治疗本病的首选方法，其目的是尽可能完整地切除病变组织[9]。对临床确诊或可疑患者应尽早行剖腹探查术。手术方式应由肿瘤部位、大小、数目等因素决定[10]。目前常用的术式有：胰腺节段切除术、胰十二指肠切除术、胰腺次全切除术等。对于90%以上的患者行Wipple手术或者胰腺体尾部切除术即能够达到根治性切除的目的。少数广泛胰腺病变者，是否行全胰腺切除术，则根据患者的整体情况和手术医生的能力而定。本病预后良好，已发生转移患者的中位生存期为3～7年，已发生肝转移者最长可达21年[11]。对合并有肝等器官转移者，亦应行转移病灶同期切除；部分难以切除者，行减瘤手术或切除较大的肝内转移灶亦能取得姑息性的疗效。本例患者肿瘤位于胰腺尾部，术前影像学检查及术中均未发现其他器官及淋巴结的转移，行胰体尾及脾脏切除术已达到根治术的要求，术后患者病情得到了很好的控制。
2.5 随访
因为2010 WHO消化系统肿瘤分类定义NET是高分化肿瘤，具有低度或中度恶性，G3具有高度恶性[12]，所以对于胰高血糖素瘤的患者应长期随访。NANTTS [13]、ENETS [14]及NCCN [15]均建议患者可于术后3～6个月开始随访，随访时间不必间隔过短，每次可间隔6～12个月，但是需要随访7年或更长。本例患者术后2年来院随访，一般情况较前明显好转，行胸片、CT等相关检查未发现肿瘤复发或转移证据。
