引用本文： 俞泽元, 李玉民, 焦作义. 乙醇性肝病肝移植新进展. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(7): 892-895. doi: 10.7507/1007-9424.20140215 复制
饮酒是人类文明盛传已久的习惯之一，近年随着全球酒的消费量猛增，乙醇性肝炎的发病率也不断攀升。根据世界卫生组织报告[1]，全球范围内有约7 630万人被诊断为乙醇滥用引起的肝炎，每年死于乙醇滥用的人数已达到3.2%，有4.0%的人被疾病困扰。在欧美国家，乙醇性肝病（ALD）在肝脏疾病发病中占相当高的比例，目前乙醇性肝病已经成为欧美国家肝移植的主要适应证之一[2]。我国因乙醇所致肝损伤的发病率也呈逐年上升趋势，已成为继病毒性肝炎后的第二大肝病。ALD最终会导致肝硬变和肝癌，是引起肝功能衰竭的病因之一[3-4]，而终末期乙醇性肝病（EALD），由于没有疗效确切的药物治疗，肝移植则成为了目前唯一有效的治疗手段[5-7]。但针EALD移植术后生存情况的研究不多，目前，ALD肝移植患者的选择、术前评估、围手术期管理以及移植后的预后仍需要进一步探讨和研究。
1 ALD肝移植概况
ALD患者进行肝移植的选择极其重要，目前主要是针对出现药物无法逆转的肝脏衰竭或肝癌患者，对戒酒或药物治疗能够恢复肝功能的患者无需进行肝移植。药物治疗开始于戒酒，若通过戒酒和保肝治疗肝功能衰竭能够得到明显改善，且随着门静脉血流恢复，使肝功能保持稳定的良好状态，则不需要进行肝移植术[8-9]。有研究[10-12]表明，只有肝功能为C级或肝功能衰竭者能够通过肝移植获得生存受益。英国一项前瞻性研究[13]表明，Child-Plug评分在9～11分者才能够获得生存受益。而在美国器官移植分配系统，通常仅将出现肝功能衰竭或已经转为肝癌的ALD患者纳入肝移植等待名单中。研究[2, 14]表明，ALD行肝移植治疗具有良好的预后效果，但是ALD肝移植适应证仍存争论。有学者[15]不建议对ALD行肝移植治疗，认为这些患者应为他们的饮酒行为付出代价，且担心患者移植术后再次嗜酒。法国对于ALD患者肝移植的选择已经开始从“6个月规则”转变为一种更为综合的医学和社会学评估[16]。英国曾经对ALD患者不提倡进行肝移植治疗[17]。在美国，对于ALD患者，将会有综合性的临床与心理社会学评估并提交到移植项目选拔委员会，当有1/3以上票通过时则可列入肝移植等待名单中。
由于国内外大量研究表明，ALD肝移植后其生存率与其他肝病肝移植相近，甚至其预后好于因乙肝或丙肝行肝移植者。因此，在做好术前医学及心理学评估的基础上应给予ALD患者平等的肝移植机会。其手术时机应个体化，术前应对患者进行包括医学评估和心理学评估在内的综合评估，从而提高肝移植远期生存率。ALD肝移植主要是针对药物治疗无效（糖皮质激素治疗无效）、严重乙醇性肝炎肝功能失代偿期、良好家庭成员的支持、无其他严重伴发疾病或精神疾病以及患者及其家庭能保证终身戒酒者[18]。病例的选择必须由医疗团队、患者家庭及患者共同协商决定，主要由以下人员构成：围手术期最常接触患者的临床主管医师、围手术期肝移植专科护师、移植患者亲属陪护人员、戒瘾专家、资深病理学家、麻醉医师和手术专家。
2 术前评估
ALD肝移植术前的医学评估包括对受体肝脏本身及其他脏器功能的评估：评估受体胰腺功能、肾功能、营养状态；检测中枢和外周神经病变、肌病和心肌病；筛查动脉粥样硬化和缺血性心脏疾病；排除任何可能存在的肿瘤性疾病及癌前病变[19-20]。嗜酒可致消化吸收不良，进而导致营养不良，其与乙醇协同作用导致肝脏损害。乙醇还加重促炎性反应，诱导TNF活性和肝胰岛素抵抗，加重肝损伤，导致肝细胞代谢紊乱、肝组织免疫系统受损、肝脏微循环障碍、低氧血症、各种营养物质缺乏等损伤，因此移植术前需对受体营养状况进行评估。ALD对心功能有着重要的影响，其中心肌病及冠心病是常见的伴发疾病，在移植术前必须对患者的心血管状态进行评估，以排除有症状的冠状动脉疾病，判断有无器质性心脏病、左心功能不全和肺动脉高压。晚期ALD患者通常全身血管阻力降低，这往往掩盖了乙醇性心脏病对机体的影响[21]。因此，移植中心应邀请有经验的心血管科医生和麻醉科医生共同参与讨论围手术期危险因素。超声心动图、12导联心电图检查和平板实验可评估患者术中的心血管风险和术后恢复潜力，对怀疑有冠状动脉疾病者应行冠状动脉造影检查。但心肌损害程度与ALD肝移植术后的预后无相关性。急慢性胰腺炎是ALD最为多见的伴发疾病，但没有确切的证据显示其能够影响肝移植的疗效，但在临床上通常将伴严重慢性胰腺炎的ALD患者列为肝移植的禁忌。其术前评估主要包括胰腺病史，血尿淀粉、胰腺影像学和胰岛功能测定。乙醇性肝炎或肝硬变对中枢神经系统有不同程度的损害，而且与肝脏本身的损害程度呈正相关。有研究[22]表明，大脑损害在形态学上的改变主要是大脑皮质、间脑和小脑的萎缩，主要在额叶和顶叶脑，其中额叶的萎缩可能预示存在乙醇不可逆的神经毒性作用。在判断肝内疾病和神经系统疾病有时候存在一定困难，如肝性脑病和Wernicke脑病的判定。因此，对于中枢神经系统损害，临床上常规行脑CT或磁共振检查，如有结构性坏死表现则可判断其预后不良，应慎重考虑肝移植的可行性；但若患者的大脑无功能性影响，不应是ALD肝病肝移植的禁忌。酗酒还能够引起乙醇相关性周围神经的损伤，包括交感神经和副交感神经功能紊乱、视神经的损伤、四肢多发神经病等。临床上表现为各种自主功能障碍，如胃肠道功能紊乱、高动力血循环、汗腺数目减少、眼压增高和视神经乳头苍白[23-24]。四肢多发神经病多自远端开始、非对称性，包括感觉和运动双重障碍，鉴别外周神经性病变是由饮酒引起的还是其他疾病（如糖尿病）引起的存在一定困难。嗜酒还能引起骨质疏松等骨病，从而引起全身不适，因此移植术前需行肌电图检查、神经损伤和骨质疏松相关检查。行胸部和上腹部增强CT检查及血管重建以排除异常血管和受体有无肿瘤疾病。术前血氨水平升高是肝移植术后肝性脑病的危险因素，故术前应常规测定血氨水平。ALD患者常合并肝炎病毒感染[25]，我国以乙型肝炎病毒（HBV）多见，西方以丙型肝炎病毒为主，两者对肝脏的损害具有相加作用。HBV或HCV阳性患者具有较高的癌变风险，在对ALD患者进行肝移植前的评估时，必须仔细检查以排除肝细胞癌（HCC），ALD合并HCC者移植术后有较高的短期复发率，影响肝移植治疗的长期生存率。因此，预防HBV或HCV再感染对保证移植肝的正常功能具有重要的作用。
20世纪90年代Beresford [26]提出，对ALD患者肝移植后再饮酒应进行综合的心理学评估，包括积极因素和不良预后因素，其积极因素有饮酒者的知识层次和对饮酒的认识、强有力的社会支持（工作环境、家庭等因素）、饮酒替代性活动、建立自尊心或希望、康复环境、对饮酒危害的认识等；不良预后因素包括已经存在的精神失常、不稳定的性格障碍、经常的多药滥用、重复和不成功的尝试康复、多次戒酒失败、不和谐的家庭环境与社会关系隔离等。其综合评估要考虑患者过去或目前成瘾史，包括饮酒、吸烟史和其他药物成瘾史，其中现在是否仍嗜酒最为重要。有研究[27-28]表明，一部分被认为能够彻底戒酒并已列入肝移植等待名单的患者仍在饮酒。戒酒时间是争论最为激烈的问题，“6个月规则”曾被界定为ALD患者戒酒的最短时间，是判断移植后是否会再饮酒的重要指标之一[29]。但对于酗酒者，6个月的戒酒时间太短，在判断戒酒上没有意义，认为至少要持续戒酒5年才是真正意义上的戒酒成功[30-34]。另外，对戒酒的环境无明确定义，没有区分是在医院还是在家中戒酒。嗜酒的定义是男性每天超过5次或女性每天超过4次，或是无论男女连续超过4天饮酒。由于目前尚无统一规范的评分系统，因此“6个月戒酒法则”目前仍被很多移植中心采用，认为这样可以使得部分患者的肝病恢复而不需要肝移植；另外还可以识别肝移植后有可能维持戒酒的患者，有助于改善患者的营养状况、心血管和肾功能，同时提高对手术的耐受并降低术后感染率。但是，对于将6个月作为长期戒酒的预测因子仍存在争议，认为其不能准确预测肝移植患者将来恢复酗酒的可能性。对于那些肝功能失代偿或肝功能衰竭患者，会在6个月的等待期中失去肝移植机会而死亡[35-36]。因此，患者求生的愿望是选择肝移植最重要的因素，患者及其家属认识到乙醇中毒危害及表示决心改变自己的行为，不必要的等待将使适宜的受者病情恶化而成为高危患者。
对ALD患者应综合评估其肝病的严重程度以及肝移植的时机。对于Child-Pugh B级ALD患者，将其列入肝移植等待名单并未显示出其生存获益，而对于肝功能严重失代偿患者（Child-Pugh评分11～15），其肝移植术后存在明显的生存获益[11]。因此，大多数移植中心为戒酒后Child-Pugh积分仍较高的患者提供肝移植治疗。在大部分移植中心，终末期肝病模型（MELD）评分主要用于优先选择等待肝移植的患者，也用于评估肝移植后的存活获益。戒酒者符合以下条件时应考虑行肝移植手术：①戒酒或药物治疗无效；②肝脏病变严重或出现终末期肝病表现如顽固性腹水、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征等；③怀疑小肝癌存在（单个结节直径＜5 cm，1～3个结节直径＜3 cm）；④无严重肝外乙醇中毒性疾病如心肌病、坏死性胰腺炎、严重营养不良、感染等；⑤戒酒6个月以上，并行包括心理学在内的综合评估，确定有较低的术后恢复酗酒倾向。
3 预后
ALD肝移植患者的预后与受体生理、心理、社会关系、经济情况、供体脏器情况等综合条件有关。研究[2]表明，ALD患者肝移植术后的预后与其他肝病相似，但却优于肝炎患者，其受体死亡原因主要是心血管疾病和肿瘤。ALD移植术后主要并发症的发生情况与非ALD患者相似，ALD肝移植患者更易发生新生肿瘤和心血管疾病[37-41]，多发生头颈部、上呼吸道或肺部肿瘤[39]，其原因与术后吸烟和再次酗酒有关[42]。ALD患者肝移植术后出现再饮酒将导致移植肝功能损害甚至失去功能。对移植术前接受过综合评估和有效筛查后接受肝移植的ALD患者而言，一般能认识到饮酒对疾病预后的危害性；同时术前和术后能得到来自家庭、社会和心理医生的帮助支持，对戒酒有较大决心，术后恢复酗酒的比例往往较低，这些均有利于移植术后患者的预后[43]。对于合并有乙型肝炎病毒感染的ALD肝移植患者，为提高其肝移植术后的长期存活率，术后应对患者行长期的选择性使用拉米夫定的抗病毒治疗。对合并有HCV感染的ALD肝移植患者，则采用利巴韦林联合干扰素来预防和治疗肝移植术后的HCV感染复发。
4 小结
综上所述，乙醇性肝硬变患者和其他病因肝硬变患者在术后存活率上没有显著差异。对于乙醇性肝硬变晚期患者，若符合严格的筛选标准，肝脏移植不失为最佳的选择。ALD患者肝移植术后的预后与受体的生理、心理、社会关系、家庭以及受体戒酒、戒烟等综合因素有关。
饮酒是人类文明盛传已久的习惯之一，近年随着全球酒的消费量猛增，乙醇性肝炎的发病率也不断攀升。根据世界卫生组织报告[1]，全球范围内有约7 630万人被诊断为乙醇滥用引起的肝炎，每年死于乙醇滥用的人数已达到3.2%，有4.0%的人被疾病困扰。在欧美国家，乙醇性肝病（ALD）在肝脏疾病发病中占相当高的比例，目前乙醇性肝病已经成为欧美国家肝移植的主要适应证之一[2]。我国因乙醇所致肝损伤的发病率也呈逐年上升趋势，已成为继病毒性肝炎后的第二大肝病。ALD最终会导致肝硬变和肝癌，是引起肝功能衰竭的病因之一[3-4]，而终末期乙醇性肝病（EALD），由于没有疗效确切的药物治疗，肝移植则成为了目前唯一有效的治疗手段[5-7]。但针EALD移植术后生存情况的研究不多，目前，ALD肝移植患者的选择、术前评估、围手术期管理以及移植后的预后仍需要进一步探讨和研究。
1 ALD肝移植概况
ALD患者进行肝移植的选择极其重要，目前主要是针对出现药物无法逆转的肝脏衰竭或肝癌患者，对戒酒或药物治疗能够恢复肝功能的患者无需进行肝移植。药物治疗开始于戒酒，若通过戒酒和保肝治疗肝功能衰竭能够得到明显改善，且随着门静脉血流恢复，使肝功能保持稳定的良好状态，则不需要进行肝移植术[8-9]。有研究[10-12]表明，只有肝功能为C级或肝功能衰竭者能够通过肝移植获得生存受益。英国一项前瞻性研究[13]表明，Child-Plug评分在9～11分者才能够获得生存受益。而在美国器官移植分配系统，通常仅将出现肝功能衰竭或已经转为肝癌的ALD患者纳入肝移植等待名单中。研究[2, 14]表明，ALD行肝移植治疗具有良好的预后效果，但是ALD肝移植适应证仍存争论。有学者[15]不建议对ALD行肝移植治疗，认为这些患者应为他们的饮酒行为付出代价，且担心患者移植术后再次嗜酒。法国对于ALD患者肝移植的选择已经开始从“6个月规则”转变为一种更为综合的医学和社会学评估[16]。英国曾经对ALD患者不提倡进行肝移植治疗[17]。在美国，对于ALD患者，将会有综合性的临床与心理社会学评估并提交到移植项目选拔委员会，当有1/3以上票通过时则可列入肝移植等待名单中。
由于国内外大量研究表明，ALD肝移植后其生存率与其他肝病肝移植相近，甚至其预后好于因乙肝或丙肝行肝移植者。因此，在做好术前医学及心理学评估的基础上应给予ALD患者平等的肝移植机会。其手术时机应个体化，术前应对患者进行包括医学评估和心理学评估在内的综合评估，从而提高肝移植远期生存率。ALD肝移植主要是针对药物治疗无效（糖皮质激素治疗无效）、严重乙醇性肝炎肝功能失代偿期、良好家庭成员的支持、无其他严重伴发疾病或精神疾病以及患者及其家庭能保证终身戒酒者[18]。病例的选择必须由医疗团队、患者家庭及患者共同协商决定，主要由以下人员构成：围手术期最常接触患者的临床主管医师、围手术期肝移植专科护师、移植患者亲属陪护人员、戒瘾专家、资深病理学家、麻醉医师和手术专家。
2 术前评估
ALD肝移植术前的医学评估包括对受体肝脏本身及其他脏器功能的评估：评估受体胰腺功能、肾功能、营养状态；检测中枢和外周神经病变、肌病和心肌病；筛查动脉粥样硬化和缺血性心脏疾病；排除任何可能存在的肿瘤性疾病及癌前病变[19-20]。嗜酒可致消化吸收不良，进而导致营养不良，其与乙醇协同作用导致肝脏损害。乙醇还加重促炎性反应，诱导TNF活性和肝胰岛素抵抗，加重肝损伤，导致肝细胞代谢紊乱、肝组织免疫系统受损、肝脏微循环障碍、低氧血症、各种营养物质缺乏等损伤，因此移植术前需对受体营养状况进行评估。ALD对心功能有着重要的影响，其中心肌病及冠心病是常见的伴发疾病，在移植术前必须对患者的心血管状态进行评估，以排除有症状的冠状动脉疾病，判断有无器质性心脏病、左心功能不全和肺动脉高压。晚期ALD患者通常全身血管阻力降低，这往往掩盖了乙醇性心脏病对机体的影响[21]。因此，移植中心应邀请有经验的心血管科医生和麻醉科医生共同参与讨论围手术期危险因素。超声心动图、12导联心电图检查和平板实验可评估患者术中的心血管风险和术后恢复潜力，对怀疑有冠状动脉疾病者应行冠状动脉造影检查。但心肌损害程度与ALD肝移植术后的预后无相关性。急慢性胰腺炎是ALD最为多见的伴发疾病，但没有确切的证据显示其能够影响肝移植的疗效，但在临床上通常将伴严重慢性胰腺炎的ALD患者列为肝移植的禁忌。其术前评估主要包括胰腺病史，血尿淀粉、胰腺影像学和胰岛功能测定。乙醇性肝炎或肝硬变对中枢神经系统有不同程度的损害，而且与肝脏本身的损害程度呈正相关。有研究[22]表明，大脑损害在形态学上的改变主要是大脑皮质、间脑和小脑的萎缩，主要在额叶和顶叶脑，其中额叶的萎缩可能预示存在乙醇不可逆的神经毒性作用。在判断肝内疾病和神经系统疾病有时候存在一定困难，如肝性脑病和Wernicke脑病的判定。因此，对于中枢神经系统损害，临床上常规行脑CT或磁共振检查，如有结构性坏死表现则可判断其预后不良，应慎重考虑肝移植的可行性；但若患者的大脑无功能性影响，不应是ALD肝病肝移植的禁忌。酗酒还能够引起乙醇相关性周围神经的损伤，包括交感神经和副交感神经功能紊乱、视神经的损伤、四肢多发神经病等。临床上表现为各种自主功能障碍，如胃肠道功能紊乱、高动力血循环、汗腺数目减少、眼压增高和视神经乳头苍白[23-24]。四肢多发神经病多自远端开始、非对称性，包括感觉和运动双重障碍，鉴别外周神经性病变是由饮酒引起的还是其他疾病（如糖尿病）引起的存在一定困难。嗜酒还能引起骨质疏松等骨病，从而引起全身不适，因此移植术前需行肌电图检查、神经损伤和骨质疏松相关检查。行胸部和上腹部增强CT检查及血管重建以排除异常血管和受体有无肿瘤疾病。术前血氨水平升高是肝移植术后肝性脑病的危险因素，故术前应常规测定血氨水平。ALD患者常合并肝炎病毒感染[25]，我国以乙型肝炎病毒（HBV）多见，西方以丙型肝炎病毒为主，两者对肝脏的损害具有相加作用。HBV或HCV阳性患者具有较高的癌变风险，在对ALD患者进行肝移植前的评估时，必须仔细检查以排除肝细胞癌（HCC），ALD合并HCC者移植术后有较高的短期复发率，影响肝移植治疗的长期生存率。因此，预防HBV或HCV再感染对保证移植肝的正常功能具有重要的作用。
20世纪90年代Beresford [26]提出，对ALD患者肝移植后再饮酒应进行综合的心理学评估，包括积极因素和不良预后因素，其积极因素有饮酒者的知识层次和对饮酒的认识、强有力的社会支持（工作环境、家庭等因素）、饮酒替代性活动、建立自尊心或希望、康复环境、对饮酒危害的认识等；不良预后因素包括已经存在的精神失常、不稳定的性格障碍、经常的多药滥用、重复和不成功的尝试康复、多次戒酒失败、不和谐的家庭环境与社会关系隔离等。其综合评估要考虑患者过去或目前成瘾史，包括饮酒、吸烟史和其他药物成瘾史，其中现在是否仍嗜酒最为重要。有研究[27-28]表明，一部分被认为能够彻底戒酒并已列入肝移植等待名单的患者仍在饮酒。戒酒时间是争论最为激烈的问题，“6个月规则”曾被界定为ALD患者戒酒的最短时间，是判断移植后是否会再饮酒的重要指标之一[29]。但对于酗酒者，6个月的戒酒时间太短，在判断戒酒上没有意义，认为至少要持续戒酒5年才是真正意义上的戒酒成功[30-34]。另外，对戒酒的环境无明确定义，没有区分是在医院还是在家中戒酒。嗜酒的定义是男性每天超过5次或女性每天超过4次，或是无论男女连续超过4天饮酒。由于目前尚无统一规范的评分系统，因此“6个月戒酒法则”目前仍被很多移植中心采用，认为这样可以使得部分患者的肝病恢复而不需要肝移植；另外还可以识别肝移植后有可能维持戒酒的患者，有助于改善患者的营养状况、心血管和肾功能，同时提高对手术的耐受并降低术后感染率。但是，对于将6个月作为长期戒酒的预测因子仍存在争议，认为其不能准确预测肝移植患者将来恢复酗酒的可能性。对于那些肝功能失代偿或肝功能衰竭患者，会在6个月的等待期中失去肝移植机会而死亡[35-36]。因此，患者求生的愿望是选择肝移植最重要的因素，患者及其家属认识到乙醇中毒危害及表示决心改变自己的行为，不必要的等待将使适宜的受者病情恶化而成为高危患者。
对ALD患者应综合评估其肝病的严重程度以及肝移植的时机。对于Child-Pugh B级ALD患者，将其列入肝移植等待名单并未显示出其生存获益，而对于肝功能严重失代偿患者（Child-Pugh评分11～15），其肝移植术后存在明显的生存获益[11]。因此，大多数移植中心为戒酒后Child-Pugh积分仍较高的患者提供肝移植治疗。在大部分移植中心，终末期肝病模型（MELD）评分主要用于优先选择等待肝移植的患者，也用于评估肝移植后的存活获益。戒酒者符合以下条件时应考虑行肝移植手术：①戒酒或药物治疗无效；②肝脏病变严重或出现终末期肝病表现如顽固性腹水、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征等；③怀疑小肝癌存在（单个结节直径＜5 cm，1～3个结节直径＜3 cm）；④无严重肝外乙醇中毒性疾病如心肌病、坏死性胰腺炎、严重营养不良、感染等；⑤戒酒6个月以上，并行包括心理学在内的综合评估，确定有较低的术后恢复酗酒倾向。
3 预后
ALD肝移植患者的预后与受体生理、心理、社会关系、经济情况、供体脏器情况等综合条件有关。研究[2]表明，ALD患者肝移植术后的预后与其他肝病相似，但却优于肝炎患者，其受体死亡原因主要是心血管疾病和肿瘤。ALD移植术后主要并发症的发生情况与非ALD患者相似，ALD肝移植患者更易发生新生肿瘤和心血管疾病[37-41]，多发生头颈部、上呼吸道或肺部肿瘤[39]，其原因与术后吸烟和再次酗酒有关[42]。ALD患者肝移植术后出现再饮酒将导致移植肝功能损害甚至失去功能。对移植术前接受过综合评估和有效筛查后接受肝移植的ALD患者而言，一般能认识到饮酒对疾病预后的危害性；同时术前和术后能得到来自家庭、社会和心理医生的帮助支持，对戒酒有较大决心，术后恢复酗酒的比例往往较低，这些均有利于移植术后患者的预后[43]。对于合并有乙型肝炎病毒感染的ALD肝移植患者，为提高其肝移植术后的长期存活率，术后应对患者行长期的选择性使用拉米夫定的抗病毒治疗。对合并有HCV感染的ALD肝移植患者，则采用利巴韦林联合干扰素来预防和治疗肝移植术后的HCV感染复发。
4 小结
综上所述，乙醇性肝硬变患者和其他病因肝硬变患者在术后存活率上没有显著差异。对于乙醇性肝硬变晚期患者，若符合严格的筛选标准，肝脏移植不失为最佳的选择。ALD患者肝移植术后的预后与受体的生理、心理、社会关系、家庭以及受体戒酒、戒烟等综合因素有关。