引用本文： 杨显金, 陈佳慧, 杜江, 王崇树. 胃肠道间质瘤的诊治现状与进展. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(8): 1040-1045. doi: 10.7507/1007-9424.20140250 复制
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道较少见的肿瘤，多发于胃肠道肌层，故曾被认为系平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等。1983年Mazur等[1]根据电镜观察和免疫组织化学检测结果进而提出GIST的概念。目前认为GIST可能起源于Cajal间质细胞，可发生于消化道的任何部位。组织学上，GIST由梭形细胞、上皮样细胞或混合细胞构成，排列呈束状或弥漫图像；GIST免疫组织化学检测通常为CD117或DOG-1阳性表达[2]。现就GIST的发病机制、流行病学、诊断、治疗及预后进行综述。
1 GIST的发病机制
GIST起源于Cajal间质细胞，大多数存在原癌基因c-kit突变，部分无c-kit基因突变者可发现血小板源性生长因子受体（PDGFR）α基因突变，极少数野生型GIST既无c-kit基因突变也无PDGFRα基因突变[3]，但存在琥珀酸脱氢酶缺乏[4]，高表达胰岛素样生长因子-1受体[5]。PDGFRα基因与c-kit基因相邻，均位于人4-q12-13 [6]，二者同属酪氨酸激酶家族，其异常活化可致肿瘤细胞增殖失控。Miettinen等[7]研究发现，Cajal间质细胞中c-kit基因突变可致酪氨酸激酶持续活化而致细胞增殖、分化失控形成肿瘤。当PDGFRα与PDGFR配体结合后可激发酪氨酸残基磷酸化而调节细胞的生长、增殖、黏附、转移、分化和凋亡[8]。但目前普遍认为，PDGFRα和c-kit基因突变不会同时出现在一个患者中，突变的PDGFRα和c-kit基因在细胞信号传导途径和细胞遗传学方面相似。C-kit基因的突变部位是外显子9、11、13、17，其中最常见的是外显子11；PDGFRα基因的突变部位是外显子10、12、14、18，而最常见的是外显子18 [9-11]。
2 GIST的流行病学
GIST可发生于消化道任何部位，约占全消化道肿瘤的1%～3%，发病率约为（11～14.5）/100万[12]，其中胃为最好发部位，约占60%～70%；其次小肠约占20%～30%，结直肠约占5%，食管少于5% [13]。GIST可发生于任何年龄，中位发病年龄为40～60岁，40岁以前发病较少，但发病年龄越小恶性程度越高；男女发病差异不明显[10, 14]。国内发病情况尚无确切报道。在《钱礼腹部外科学》[15]中对国内23篇文献中879例GIST患者进行分析得出，GIST的中位患病年龄为53.9岁（16～84岁），男女比约为1.2∶1，发生于胃约占64.5%，十二指肠约占5.1%，小肠约占20%，结肠约占4.5%，直肠约占4.8%，食管约占1.3%，其发病情况与国外文献[13-14]报道基本相似。
3 GIST的诊断
GIST的临床表现与一般消化道肿瘤的临床表现一样，缺乏特异性，其诊断主要依据内镜及影像学检查，最终确诊需依靠病理组织学检查，免疫组织化学检查有助于其鉴别诊断。
3.1 临床表现
GIST的临床表现主要跟肿瘤与胃肠壁的关系、肿瘤大小、发生部位、肿瘤的良恶性、肿瘤是否破溃、穿孔等因素有关[16]。早期GIST的直径较小（＜2 cm）、生长缓慢，患者多无特殊临床表现，故早期诊断较困难；随着肿瘤增大，患者可出现腹部不适、腹胀、腹痛、腹部包块、梗阻等临床表现；当肿瘤生长至黏膜糜烂、溃疡、出血时可有大便隐血阳性、黑便、贫血、甚至呕血、便血等表现；当肿瘤破溃时可表现为急性消化道大出血[16]。少数外生性GIST可发生扭转而出现急腹症，有器官转移者可出现转移器官的相应临床表现。多数GIST患者在就医时有明显临床症状，经检查发现肿瘤，最终根据术后的病理结果确诊。
3.2 辅助检查
GIST的常用辅助检查有内镜、内镜超声、腹部超声、腹部X射线平片、螺旋CT、MRI、血管造影及腹腔镜探查。
3.2.1 内镜
内镜检查可在直视下观察肿瘤，同时可取活检做病理检查，对于腔内生长的间质瘤诊断性较好，同时对于较小、边界清楚的腔内生长肿瘤还可行内镜下切除或与腹腔镜联合手术治疗，但对壁内型、壁外型及哑铃型诊断性较差[17]。
3.2.2 内镜超声
内镜超声检查可以较好地弥补内镜的不足，能根据超声波的回声特点明确GIST的部位和浸润层次，还能判断肿瘤的起源部位或囊实性，有利于肿瘤的鉴别诊断[18]。
3.2.3 腹部超声
腹部超声可显示腔外生长的间质瘤[19]，可动态、多角度观察病灶大小、轮廓、边界、内部回声、血供、肿块与周围组织的关系以及周围淋巴结情况，对肿瘤良、恶性的判断亦有价值[20]。
3.2.4 腹部X射线平片
腹部X射线平片检查灵敏性及特异性欠佳，胃肠道造影检查可显示腔内病变范围及黏膜细微结构。
3.2.5 CT
CT诊断GIST，对其密度分辨率高，解剖层次清晰，能直接显示肿瘤的发生部位、生长方式、形态大小、轮廓边界、密度、有无出血、坏死、恶变、邻近器官有无侵犯等，结合增强CT及CT三维成像更具诊断价值，但CT检查对于体积小的肿瘤容易漏诊，对于浸润邻近结构界限不清或肿瘤与胃肠壁相连部分较少仅以蒂相连时，定位、定性较困难，容易误诊[21]。
3.2.6 MRI
GIST的MRI表现：肿块T1WI多呈低、等信号，T2WI多呈等、略高信号，增强扫描肿块中度均匀或不均匀增强，坏死区无增强，肿瘤实体部分T1WI多呈低、等信号，T2WI多呈等、略高信号，囊变、坏死区呈长T1长T2信号[22]，但GIST的MRI表现是多样的，出血、坏死、囊变可极大地影响MRI信号[23]。
3.2.7 血管造影
血管造影费用昂贵，故一般不作为常规检查。
3.2.8 腹腔镜
对于部分诊断困难患者可进行腹腔镜探查。
每一种检查都有利有弊，但有研究[24]认为，超声内镜联合CT检查可能为诊断GIST的最佳辅助检查方案。
3.3 病理学检查
GIST在组织学上主要由上皮样细胞和梭形细胞组成，其中上皮样细胞占65.63%，梭形细胞占18.75%，混合型占15.63% [25]。有研究[26]结果显示，良性GIST在光镜下无包膜但边界清楚，细胞呈束状交错排列，胞体为长梭形，胞浆红染，细胞核分裂少，一般少于5/50 HPF，核仁少见，生长方式一般为膨胀性生长；恶性GIST在光镜下梭形细胞呈束状，瘤细胞胞浆少，淡染，核染色质深，核仁清晰，核分裂明显，核分裂多于5/50 HPF，恶性GIST多呈浸润性生长。
免疫组织化学检查对GIST的诊断及鉴别诊断有重要价值。CD117、CD34在GIST中表达阳性率高，二者对于GIST的诊断及鉴别诊断意义较大，但无助于肿瘤性质的判断。有研究[27]认为，CD117可作为诊断GIST并与其他消化道梭形细胞瘤相鉴别的常规标志物。另有文献[28]报道，DOG-1对GIST的诊断有重要价值，其阳性率高于CD117，并且其他肿瘤很少呈现阳性反应，有利于GIST的鉴别诊断。平滑肌肌动蛋白（SMA）与S-100在GIST中表达阳性率较低，但SMA、S-100的表达与胃间质瘤的恶性程度呈负相关[29]。巢蛋白（nestin）属于Ⅵ类中间丝蛋白，Tsujimura等[30]在研究中发现，GIST组织中几乎均有nestin的高表达阳性率，故nestin可应用于GIST的筛查与鉴别诊断。
4 GIST的侵袭及转移
GIST具有一般恶性肿瘤的特性，可发生浸润、转移及复发。恶性GIST一般呈浸润性生长，可侵犯肿瘤周围器官，如胰腺、邻近肠管、肠系膜、网膜、膀胱、子宫等。目前研究[17]认为，GIST的转移主要发生在腹腔内，以腹膜种植转移和肝脏转移最多见；其次可见于肺等器官，较少见淋巴结转移。也有文献[31]报道回肠间质瘤伴广泛淋巴结转移。
5 GIST的治疗
GIST对放化疗均不敏感，目前主要以手术及分子靶向药物治疗为主，分子靶向药物以甲磺酸伊马替尼为代表。对于GIST的转移及术后复发的治疗目前主张能手术者尽量行手术并辅以药物治疗，对于肿瘤较大或浸润广泛而无法手术者以药物治疗为主，部分患者经药物治疗一段时间使肿瘤缩小后可再获手术切除机会。
5.1 手术治疗
GIST具有一定的侵袭性及远处转移的风险，因此应尽早手术切除[32]。但有文献[33]报道其术后5年内约有50%复发，主要发生于腹膜及肝脏，且复发后预后差。手术治疗原则是尽量完整地切除肿瘤，尽可能保证切缘阴性，术中避免瘤体破裂。
5.1.1 胃间质瘤的手术原则
①对于肿瘤较小行局部切除者，应包括肿瘤周围2 cm正常胃壁，保证切缘阴性；②对于怀疑恶性胃间质瘤者，切缘应大于5 cm阴性，通常做胃大部切除术，必要时做全胃切除；③胃间质瘤的淋巴侵犯较少见，故一般不做淋巴结清扫[34-35]；④若肿瘤侵犯周围脏器应联合脏器切除，手术应采取“围而歼灭”的策略，避免从中心开始手术[36]。
5.1.2 小肠间质瘤的手术原则
小肠间质瘤恶性度相对较高，故首次手术时即应予重视，且较胃间质瘤更易破溃，手术进腹后可见多发自行破溃或包膜不完整现象[37]。①十二指肠间质瘤，切除范围应为肉眼范围内肿瘤周围2 cm正常组织，肠腔内较小的肿瘤可行内镜下切除，对于肿瘤直径＞5 cm且肿瘤位于十二指肠降部或距离十二指肠乳头小于3 cm的肿瘤宜行胰十二指肠切除术[38]。十二指肠间质瘤很少有淋巴结转移，有人[39]不主张做淋巴结清扫。②空回肠间质瘤的肠管两手术切缘应距肿瘤10 cm以上[40]，回肠肿瘤易出血、坏死，故容易形成多发肿瘤，且易在腹腔及直肠陷窝内形成转移结节，手术时应尽量清除，无法清除者应予以药物治疗[41]。
5.1.3 结直肠间质瘤的手术原则
结直肠间质瘤临床相对少见但治疗较复杂，尤其是直肠肿瘤。结肠肿瘤多位于黏膜下，可分别行右半、左半或横结肠切除；对于直肠肿瘤，应保证切缘距肿瘤1 cm以上阴性，距肛门5 cm以上者尽量行直肠前切除术，5 cm以下者处理较困难，能保留肛门者尽量保留肛门，对于肿瘤较大者可先行肿瘤减灭术待瘤体缩小后再行手术治疗[41]。
5.1.4 食管间质瘤的手术原则
食管间质瘤较少见，治疗仍然首选手术治疗，手术原则同食管平滑肌瘤，对于肿瘤较小恶性程度较低者尽量行局部切除术，一般不行食管切除，除非肿瘤过大、恶性程度高者可行食管切除术[42]。
GIST的手术方式主要有传统开腹手术、腹腔镜手术、内镜下肿瘤切除术、腹腔镜联合内镜手术，应根据患者具体情况综合评估，采取合理的手术方式。
5.2 药物治疗
甲磺酸伊马替尼是目前公认的治疗GIST的代表和首选药物[43]。伊马替尼为分子靶向药物，特异性抑制酪氨酸，结合于c-kit的胞浆内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点，阻断磷酸基因由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基转移，从而抑制细胞增殖和恢复凋亡[44]。伊马替尼对于不能手术切除、手术难度大、恶性程度高的肿瘤治疗效果明显，部分最初不能切除以及切除困难的肿瘤经伊马替尼治疗一段时间后可进行手术切除并降低手术风险。
中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）[2]中推荐，对于中、高危复发风险的GIST患者术后进行辅助治疗，中危患者术后应至少给予伊马替尼辅助治疗1年，而对于高危患者，应延长辅助治疗时间至3年，初始治疗推荐剂量为400 mg/d。C-kit外显子9突变的GIST患者应用伊马替尼治疗，初始治疗剂量为800 mg/d与400 mg/d比较，患者获得了更长的无进展生存期[45]。
部分患者对伊马替尼耐药，原发性耐药可能与c-kit基因9号外显子突变、PDGFRα基因发生D842V突变或野生型基因表达有关，继发性耐药主要与c-kit或PDGFRα基因的二次突变有关[46]。对于耐药者可加大用药剂量至600 mg/d，最大可加至800 mg/d，但应注意药物的不良反应[47]。
对于经伊马替尼治疗的肿瘤仍在进展或不能耐受者，改用二线药物舒尼替尼治疗仍然有效，可提高总生存率及延缓疾病进展[48]，应用方案可选择37.5 mg/d连续服用与50 mg/d（4/2）方案均可选择。
研究[49]表明，部分治疗无效者可试用索拉非尼等药物进行试验性治疗，初始剂量为400 mg/d，其作为三线或四线治疗GIST有效率可达40%。文献[50]报道，GIST原发灶与转移灶不一定是同一克隆群，故对同一药物的敏感性会有所差异，敏感药物只能抑制敏感克隆群，不敏感的克隆群会增长，故目前有将两种靶向药物联合应用的研究，但尚无循证医学证据。
5.3 GIST复发转移的治疗
GIST的转移及术后复发主要发生于腹腔，以肝脏及腹膜最多见[17]。对GIST术后发生肝转移且能进行手术切除者应尽量进行手术治疗并辅以药物治疗，还可进行射频消融、注射无水乙醇、肝动脉化疗栓塞治疗，对肝功能极差者可行肝移植治疗[51]。对GIST术后再复发转移者可再次进行手术以延长患者生命，不要轻易放弃手术治疗。对于无手术机会者可采用分子靶向药物伊马替尼等治疗，部分患者经治疗后仍可再次获得手术机会。
6 GIST的危险度分级
多数学者认为，对于GIST生物学行为不能以简单的良、恶性判断，应对其危险度分级。对GIST的危险度评估有相当重要的价值，直接关系到手术时机、手术方式、手术范围、术后的辅助治疗选择、预后的预测等。2008年美国国立卫生研究院（NIH）专家组[52]重新讨论了GIST切除后的分级（表 1），并达成了新共识，认为GIST的危险度与其肿瘤大小、细胞核分裂数及肿瘤的发生部位有关。
表1
NIH原发胃肠间质瘤切除后的危险度分级
Table1.
Proposed modification of consensus classification for selecting patients with GIST for adjuvant therapy
7 GIST的预后
GIST的预后取决于肿瘤的危险度分级及相关治疗的干预。有研究[53]表明，GIST的预后与肿瘤危险度分级、初诊时有无远处转移、首次手术切除是否完整、是否接受伊马替尼靶向治疗等因素有关，而与患者年龄、性别、肿瘤生长方式、手术方式无明显关系。也有研究[54]显示，核分裂数为无瘤生存的独立危险因素。另有研究[55]表明，CD9的表达与GIST的复发和转移有密切关系，特别是胃间质瘤，CD9可能在其转移和进展中扮演重要角色。Ki-67是与细胞增殖相关的核抗原，分布于细胞核内，与细胞的有丝分裂密切相关，Ki-67在不同GIST危险度分级中的增殖指数存在显著差异，危险度越高，Ki-67增殖指数越大，Ki-67可作为GIST危险度分级及预后预测的指标[56]。总之，GIST的预后与多种因素有关，临床需结合多项指标综合评估预后。
8 小结
随着医疗技术的进步，GIST的检出率将不断提高，在消化道肿瘤中所占比例将有所上升。目前认为GIST是具有恶性潜能的肿瘤，部分学者认为应将其直接归入恶性肿瘤。临床上应根据其临床表现、辅助检查、病理检查结果综合评估其危险度，并根据危险度分级制定合理有效的治疗方案。对于GIST的预防、早期诊断、复发、转移及复发转移后的治疗仍需进行更加深入的研究。
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道较少见的肿瘤，多发于胃肠道肌层，故曾被认为系平滑肌瘤、平滑肌肉瘤等。1983年Mazur等[1]根据电镜观察和免疫组织化学检测结果进而提出GIST的概念。目前认为GIST可能起源于Cajal间质细胞，可发生于消化道的任何部位。组织学上，GIST由梭形细胞、上皮样细胞或混合细胞构成，排列呈束状或弥漫图像；GIST免疫组织化学检测通常为CD117或DOG-1阳性表达[2]。现就GIST的发病机制、流行病学、诊断、治疗及预后进行综述。
1 GIST的发病机制
GIST起源于Cajal间质细胞，大多数存在原癌基因c-kit突变，部分无c-kit基因突变者可发现血小板源性生长因子受体（PDGFR）α基因突变，极少数野生型GIST既无c-kit基因突变也无PDGFRα基因突变[3]，但存在琥珀酸脱氢酶缺乏[4]，高表达胰岛素样生长因子-1受体[5]。PDGFRα基因与c-kit基因相邻，均位于人4-q12-13 [6]，二者同属酪氨酸激酶家族，其异常活化可致肿瘤细胞增殖失控。Miettinen等[7]研究发现，Cajal间质细胞中c-kit基因突变可致酪氨酸激酶持续活化而致细胞增殖、分化失控形成肿瘤。当PDGFRα与PDGFR配体结合后可激发酪氨酸残基磷酸化而调节细胞的生长、增殖、黏附、转移、分化和凋亡[8]。但目前普遍认为，PDGFRα和c-kit基因突变不会同时出现在一个患者中，突变的PDGFRα和c-kit基因在细胞信号传导途径和细胞遗传学方面相似。C-kit基因的突变部位是外显子9、11、13、17，其中最常见的是外显子11；PDGFRα基因的突变部位是外显子10、12、14、18，而最常见的是外显子18 [9-11]。
2 GIST的流行病学
GIST可发生于消化道任何部位，约占全消化道肿瘤的1%～3%，发病率约为（11～14.5）/100万[12]，其中胃为最好发部位，约占60%～70%；其次小肠约占20%～30%，结直肠约占5%，食管少于5% [13]。GIST可发生于任何年龄，中位发病年龄为40～60岁，40岁以前发病较少，但发病年龄越小恶性程度越高；男女发病差异不明显[10, 14]。国内发病情况尚无确切报道。在《钱礼腹部外科学》[15]中对国内23篇文献中879例GIST患者进行分析得出，GIST的中位患病年龄为53.9岁（16～84岁），男女比约为1.2∶1，发生于胃约占64.5%，十二指肠约占5.1%，小肠约占20%，结肠约占4.5%，直肠约占4.8%，食管约占1.3%，其发病情况与国外文献[13-14]报道基本相似。
3 GIST的诊断
GIST的临床表现与一般消化道肿瘤的临床表现一样，缺乏特异性，其诊断主要依据内镜及影像学检查，最终确诊需依靠病理组织学检查，免疫组织化学检查有助于其鉴别诊断。
3.1 临床表现
GIST的临床表现主要跟肿瘤与胃肠壁的关系、肿瘤大小、发生部位、肿瘤的良恶性、肿瘤是否破溃、穿孔等因素有关[16]。早期GIST的直径较小（＜2 cm）、生长缓慢，患者多无特殊临床表现，故早期诊断较困难；随着肿瘤增大，患者可出现腹部不适、腹胀、腹痛、腹部包块、梗阻等临床表现；当肿瘤生长至黏膜糜烂、溃疡、出血时可有大便隐血阳性、黑便、贫血、甚至呕血、便血等表现；当肿瘤破溃时可表现为急性消化道大出血[16]。少数外生性GIST可发生扭转而出现急腹症，有器官转移者可出现转移器官的相应临床表现。多数GIST患者在就医时有明显临床症状，经检查发现肿瘤，最终根据术后的病理结果确诊。
3.2 辅助检查
GIST的常用辅助检查有内镜、内镜超声、腹部超声、腹部X射线平片、螺旋CT、MRI、血管造影及腹腔镜探查。
3.2.1 内镜
内镜检查可在直视下观察肿瘤，同时可取活检做病理检查，对于腔内生长的间质瘤诊断性较好，同时对于较小、边界清楚的腔内生长肿瘤还可行内镜下切除或与腹腔镜联合手术治疗，但对壁内型、壁外型及哑铃型诊断性较差[17]。
3.2.2 内镜超声
内镜超声检查可以较好地弥补内镜的不足，能根据超声波的回声特点明确GIST的部位和浸润层次，还能判断肿瘤的起源部位或囊实性，有利于肿瘤的鉴别诊断[18]。
3.2.3 腹部超声
腹部超声可显示腔外生长的间质瘤[19]，可动态、多角度观察病灶大小、轮廓、边界、内部回声、血供、肿块与周围组织的关系以及周围淋巴结情况，对肿瘤良、恶性的判断亦有价值[20]。
3.2.4 腹部X射线平片
腹部X射线平片检查灵敏性及特异性欠佳，胃肠道造影检查可显示腔内病变范围及黏膜细微结构。
3.2.5 CT
CT诊断GIST，对其密度分辨率高，解剖层次清晰，能直接显示肿瘤的发生部位、生长方式、形态大小、轮廓边界、密度、有无出血、坏死、恶变、邻近器官有无侵犯等，结合增强CT及CT三维成像更具诊断价值，但CT检查对于体积小的肿瘤容易漏诊，对于浸润邻近结构界限不清或肿瘤与胃肠壁相连部分较少仅以蒂相连时，定位、定性较困难，容易误诊[21]。
3.2.6 MRI
GIST的MRI表现：肿块T1WI多呈低、等信号，T2WI多呈等、略高信号，增强扫描肿块中度均匀或不均匀增强，坏死区无增强，肿瘤实体部分T1WI多呈低、等信号，T2WI多呈等、略高信号，囊变、坏死区呈长T1长T2信号[22]，但GIST的MRI表现是多样的，出血、坏死、囊变可极大地影响MRI信号[23]。
3.2.7 血管造影
血管造影费用昂贵，故一般不作为常规检查。
3.2.8 腹腔镜
对于部分诊断困难患者可进行腹腔镜探查。
每一种检查都有利有弊，但有研究[24]认为，超声内镜联合CT检查可能为诊断GIST的最佳辅助检查方案。
3.3 病理学检查
GIST在组织学上主要由上皮样细胞和梭形细胞组成，其中上皮样细胞占65.63%，梭形细胞占18.75%，混合型占15.63% [25]。有研究[26]结果显示，良性GIST在光镜下无包膜但边界清楚，细胞呈束状交错排列，胞体为长梭形，胞浆红染，细胞核分裂少，一般少于5/50 HPF，核仁少见，生长方式一般为膨胀性生长；恶性GIST在光镜下梭形细胞呈束状，瘤细胞胞浆少，淡染，核染色质深，核仁清晰，核分裂明显，核分裂多于5/50 HPF，恶性GIST多呈浸润性生长。
免疫组织化学检查对GIST的诊断及鉴别诊断有重要价值。CD117、CD34在GIST中表达阳性率高，二者对于GIST的诊断及鉴别诊断意义较大，但无助于肿瘤性质的判断。有研究[27]认为，CD117可作为诊断GIST并与其他消化道梭形细胞瘤相鉴别的常规标志物。另有文献[28]报道，DOG-1对GIST的诊断有重要价值，其阳性率高于CD117，并且其他肿瘤很少呈现阳性反应，有利于GIST的鉴别诊断。平滑肌肌动蛋白（SMA）与S-100在GIST中表达阳性率较低，但SMA、S-100的表达与胃间质瘤的恶性程度呈负相关[29]。巢蛋白（nestin）属于Ⅵ类中间丝蛋白，Tsujimura等[30]在研究中发现，GIST组织中几乎均有nestin的高表达阳性率，故nestin可应用于GIST的筛查与鉴别诊断。
4 GIST的侵袭及转移
GIST具有一般恶性肿瘤的特性，可发生浸润、转移及复发。恶性GIST一般呈浸润性生长，可侵犯肿瘤周围器官，如胰腺、邻近肠管、肠系膜、网膜、膀胱、子宫等。目前研究[17]认为，GIST的转移主要发生在腹腔内，以腹膜种植转移和肝脏转移最多见；其次可见于肺等器官，较少见淋巴结转移。也有文献[31]报道回肠间质瘤伴广泛淋巴结转移。
5 GIST的治疗
GIST对放化疗均不敏感，目前主要以手术及分子靶向药物治疗为主，分子靶向药物以甲磺酸伊马替尼为代表。对于GIST的转移及术后复发的治疗目前主张能手术者尽量行手术并辅以药物治疗，对于肿瘤较大或浸润广泛而无法手术者以药物治疗为主，部分患者经药物治疗一段时间使肿瘤缩小后可再获手术切除机会。
5.1 手术治疗
GIST具有一定的侵袭性及远处转移的风险，因此应尽早手术切除[32]。但有文献[33]报道其术后5年内约有50%复发，主要发生于腹膜及肝脏，且复发后预后差。手术治疗原则是尽量完整地切除肿瘤，尽可能保证切缘阴性，术中避免瘤体破裂。
5.1.1 胃间质瘤的手术原则
①对于肿瘤较小行局部切除者，应包括肿瘤周围2 cm正常胃壁，保证切缘阴性；②对于怀疑恶性胃间质瘤者，切缘应大于5 cm阴性，通常做胃大部切除术，必要时做全胃切除；③胃间质瘤的淋巴侵犯较少见，故一般不做淋巴结清扫[34-35]；④若肿瘤侵犯周围脏器应联合脏器切除，手术应采取“围而歼灭”的策略，避免从中心开始手术[36]。
5.1.2 小肠间质瘤的手术原则
小肠间质瘤恶性度相对较高，故首次手术时即应予重视，且较胃间质瘤更易破溃，手术进腹后可见多发自行破溃或包膜不完整现象[37]。①十二指肠间质瘤，切除范围应为肉眼范围内肿瘤周围2 cm正常组织，肠腔内较小的肿瘤可行内镜下切除，对于肿瘤直径＞5 cm且肿瘤位于十二指肠降部或距离十二指肠乳头小于3 cm的肿瘤宜行胰十二指肠切除术[38]。十二指肠间质瘤很少有淋巴结转移，有人[39]不主张做淋巴结清扫。②空回肠间质瘤的肠管两手术切缘应距肿瘤10 cm以上[40]，回肠肿瘤易出血、坏死，故容易形成多发肿瘤，且易在腹腔及直肠陷窝内形成转移结节，手术时应尽量清除，无法清除者应予以药物治疗[41]。
5.1.3 结直肠间质瘤的手术原则
结直肠间质瘤临床相对少见但治疗较复杂，尤其是直肠肿瘤。结肠肿瘤多位于黏膜下，可分别行右半、左半或横结肠切除；对于直肠肿瘤，应保证切缘距肿瘤1 cm以上阴性，距肛门5 cm以上者尽量行直肠前切除术，5 cm以下者处理较困难，能保留肛门者尽量保留肛门，对于肿瘤较大者可先行肿瘤减灭术待瘤体缩小后再行手术治疗[41]。
5.1.4 食管间质瘤的手术原则
食管间质瘤较少见，治疗仍然首选手术治疗，手术原则同食管平滑肌瘤，对于肿瘤较小恶性程度较低者尽量行局部切除术，一般不行食管切除，除非肿瘤过大、恶性程度高者可行食管切除术[42]。
GIST的手术方式主要有传统开腹手术、腹腔镜手术、内镜下肿瘤切除术、腹腔镜联合内镜手术，应根据患者具体情况综合评估，采取合理的手术方式。
5.2 药物治疗
甲磺酸伊马替尼是目前公认的治疗GIST的代表和首选药物[43]。伊马替尼为分子靶向药物，特异性抑制酪氨酸，结合于c-kit的胞浆内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点，阻断磷酸基因由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基转移，从而抑制细胞增殖和恢复凋亡[44]。伊马替尼对于不能手术切除、手术难度大、恶性程度高的肿瘤治疗效果明显，部分最初不能切除以及切除困难的肿瘤经伊马替尼治疗一段时间后可进行手术切除并降低手术风险。
中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版）[2]中推荐，对于中、高危复发风险的GIST患者术后进行辅助治疗，中危患者术后应至少给予伊马替尼辅助治疗1年，而对于高危患者，应延长辅助治疗时间至3年，初始治疗推荐剂量为400 mg/d。C-kit外显子9突变的GIST患者应用伊马替尼治疗，初始治疗剂量为800 mg/d与400 mg/d比较，患者获得了更长的无进展生存期[45]。
部分患者对伊马替尼耐药，原发性耐药可能与c-kit基因9号外显子突变、PDGFRα基因发生D842V突变或野生型基因表达有关，继发性耐药主要与c-kit或PDGFRα基因的二次突变有关[46]。对于耐药者可加大用药剂量至600 mg/d，最大可加至800 mg/d，但应注意药物的不良反应[47]。
对于经伊马替尼治疗的肿瘤仍在进展或不能耐受者，改用二线药物舒尼替尼治疗仍然有效，可提高总生存率及延缓疾病进展[48]，应用方案可选择37.5 mg/d连续服用与50 mg/d（4/2）方案均可选择。
研究[49]表明，部分治疗无效者可试用索拉非尼等药物进行试验性治疗，初始剂量为400 mg/d，其作为三线或四线治疗GIST有效率可达40%。文献[50]报道，GIST原发灶与转移灶不一定是同一克隆群，故对同一药物的敏感性会有所差异，敏感药物只能抑制敏感克隆群，不敏感的克隆群会增长，故目前有将两种靶向药物联合应用的研究，但尚无循证医学证据。
5.3 GIST复发转移的治疗
GIST的转移及术后复发主要发生于腹腔，以肝脏及腹膜最多见[17]。对GIST术后发生肝转移且能进行手术切除者应尽量进行手术治疗并辅以药物治疗，还可进行射频消融、注射无水乙醇、肝动脉化疗栓塞治疗，对肝功能极差者可行肝移植治疗[51]。对GIST术后再复发转移者可再次进行手术以延长患者生命，不要轻易放弃手术治疗。对于无手术机会者可采用分子靶向药物伊马替尼等治疗，部分患者经治疗后仍可再次获得手术机会。
6 GIST的危险度分级
多数学者认为，对于GIST生物学行为不能以简单的良、恶性判断，应对其危险度分级。对GIST的危险度评估有相当重要的价值，直接关系到手术时机、手术方式、手术范围、术后的辅助治疗选择、预后的预测等。2008年美国国立卫生研究院（NIH）专家组[52]重新讨论了GIST切除后的分级（表 1），并达成了新共识，认为GIST的危险度与其肿瘤大小、细胞核分裂数及肿瘤的发生部位有关。
表1
NIH原发胃肠间质瘤切除后的危险度分级
Table1.
Proposed modification of consensus classification for selecting patients with GIST for adjuvant therapy
7 GIST的预后
GIST的预后取决于肿瘤的危险度分级及相关治疗的干预。有研究[53]表明，GIST的预后与肿瘤危险度分级、初诊时有无远处转移、首次手术切除是否完整、是否接受伊马替尼靶向治疗等因素有关，而与患者年龄、性别、肿瘤生长方式、手术方式无明显关系。也有研究[54]显示，核分裂数为无瘤生存的独立危险因素。另有研究[55]表明，CD9的表达与GIST的复发和转移有密切关系，特别是胃间质瘤，CD9可能在其转移和进展中扮演重要角色。Ki-67是与细胞增殖相关的核抗原，分布于细胞核内，与细胞的有丝分裂密切相关，Ki-67在不同GIST危险度分级中的增殖指数存在显著差异，危险度越高，Ki-67增殖指数越大，Ki-67可作为GIST危险度分级及预后预测的指标[56]。总之，GIST的预后与多种因素有关，临床需结合多项指标综合评估预后。
8 小结
随着医疗技术的进步，GIST的检出率将不断提高，在消化道肿瘤中所占比例将有所上升。目前认为GIST是具有恶性潜能的肿瘤，部分学者认为应将其直接归入恶性肿瘤。临床上应根据其临床表现、辅助检查、病理检查结果综合评估其危险度，并根据危险度分级制定合理有效的治疗方案。对于GIST的预防、早期诊断、复发、转移及复发转移后的治疗仍需进行更加深入的研究。
