引用本文： 程挺, 代文杰, 马维昌, 赵宝国. 自身免疫性甲状腺疾病并发分化型甲状腺癌的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(9): 1179-1183. doi: 10.7507/1007-9424.20140282 复制
甲状腺癌（TC）是最常见的内分泌系统肿瘤和头颈部恶性肿瘤。分化型甲状腺癌（DTC）的发病率在全世界绝大部分地区内持续增加，仅少数国家报道其DTC发病率呈下降趋势，如瑞典（男性和女性人群都降低了18%）[1]。微小和局限性TC发病率的增长率是最高的，这可能有利于患者的病情稳定和保持相对低的TC死亡率[1]。一些证据[2-3]表明：一系列与癌相关的环境暴露因素暴露增加（如辐射史）、生活在火山喷发地区、碘摄入过量、女性（可能与雌激素相关）、肥胖及遗传因素均与DTC的高发病率有关。在自身免疫性甲状腺疾病（ATD）中也发现了某些种类疾病的发病率增加，如甲状腺炎和桥本病（HD）[4]。ATD和DTC具有一些共同的流行病学特征：均与电离辐射暴露史和膳食碘摄入量相关，均是女性更易患病；它们还具有一些相似的分子学特性。此外，同乳腺癌、前列腺癌和其他人类肿瘤一样，常能在尸检和手术切除的标本中发现微小TC癌灶[5]。然而，ATD和TC发生的关系仍是一个具有争议性的话题[1]。笔者现对ATD并发DTC的研究进展作一综述。
1 ATD和DTC的临床病理特点
HD和Graves病是ATD中最常见的两种形式，属于典型的器官特异性自身免疫性疾病，具有遗传倾向。两者的临床病理特征都是淋巴细胞浸润和甲状腺自身抗体产生[6]。HD旧称慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT），是最常见的ATD，在女性中比男性更常见（性别比是7︰1），具有遗传易感性[7]。HD的病理特点是甲状腺被炎症细胞（如淋巴细胞和浆细胞）广泛的浸润，常伴随甲状腺滤泡破坏，导致甲状腺实质萎缩，最终被纤维组织替代而引起甲状腺功能减低，并形成淋巴滤泡及生发中心；同时患者体内会产生抗甲状腺特定抗原的自身抗体，如抗过氧化物酶抗体（TPO-Ab）和抗甲状腺球蛋白抗体（Tg-Ab）。HD最重要的病理学特点是，甲状腺上皮细胞逐渐被单核细胞浸润，并发生纤维化，最终致使滤泡消耗枯竭。在ATD尤其是HD中，甲状腺实质功能逐渐丧失，且被能产生趋化因子、细胞因子或生长因子的炎症细胞取代〔大多数受核因子β（NF-β）转录因子的调控〕。残余甲状腺细胞在这些分子的持久刺激下能引起滤泡细胞中NF-β的活化，从而在甲状腺上皮细胞与炎症细胞之间创建一种功能性的联系[7]。
在许多人类恶性肿瘤中，肿瘤内或周围出现淋巴细胞浸润被视为一种宿主免疫反应。这在医学界得到了广泛的认可，且肿瘤炎症反应的损害可能是多方面的。Dailey等[8]在1955年首次提出了HD和PTC之间具有相关性。自此以后，关于两者的关系被反复研究，但仍具有争议。有研究者[9]对HD患者进行尸检时发现，HD患者中隐匿性PTC的患病率较高，这提示隐匿性PTC与宿主的免疫调节有关。罹患HD时，慢性炎症反应反复损伤甲状腺实质细胞，导致亚临床或临床甲状腺功能减低、促甲状腺激素（TSH）水平升高，最后造成基因表达异常，刺激细胞增殖和肿瘤形成[10-11]。甲状腺结节的恶变风险随血清TSH浓度的升高而增加，提示TSH可能作为一种生长因子参与并促进了肿瘤细胞的生长[11-15]。合并HD者的PTC发病率为合并其他ATD者的3倍左右[16]。此外，有研究[17-21]报道，HD合并PTC的发病率为0.5%～58.0%，导致其发病率范围跨度较大的部分原因是：组织学检查水平、自身免疫性疾病的诊断标准、患者的选择或甲状腺切除术的指征、环境因素（如照射史）、遗传或人口学背景和地理因素（如碘摄入量）。文献[22]报道，合并HD的TC患者几乎都是PTC。HD合并甲状腺滤泡状癌（FTC）或甲状腺髓样癌（MTC）的发病率较低，但是仍然可见此类患者。
ATD的特征性表现为抗甲状腺抗体（ATA）的存在。研究[11]显示，ATA和恶性肿瘤间具有密切的联系。Boi等[23]认为，ATA的存在增加了甲状腺结节发生恶变的风险。Souza等[24]报道，在123例PTC组织中，有14例TPO-Ab表达阳性（11.4%），12例Tg-Ab表达阳性（9.8%）；在67例FTC/许特尔细胞癌（Hürthle细胞癌）组织中，仅1例（1.5%）TPO-Ab表达阳性，均未发现Tg-Ab阳性表达，这提示ATD和PTC间具有相关性。
2 TC和HD之间的分子关系
慢性炎症和癌之间的关系由Virchow于1863年首次提出[25]。二者间是否存在因果关系已有文献[26]报道，但炎症和肿瘤之间联系的分子机理至今尚不完全清楚。DTC（尤其是PTC）和HD之间的确切关系仍具有争议，但它们之间具有密切关系，这是长期以来公认的事实。
丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路是PTC致癌作用机理中的最重要的通路，其涉及的分子机理包括RET/PTC重排及Ras与BRAF基因的点突变[27]。这些基因的变异能在超过70%的PTC组织中发现[28]。染色体RET重排成为RET/PTC后，导致由RET激酶构成的独立配体激活。RET基因是第1个被发现的与PTC有关的异常基因，并且在5％～70%的PTC组织样本中发现其表达[29]。虽然发生率低，但是在PTC组织中也发现了其他酪氨酸激酶受体〔包括NTRK1、c-Met或表皮生长因子受体（EGFR）〕的活化[30]。BRAF基因突变是PTC最常见的基因改变形式[31]，有超过90%的BRAF基因突变能导致第600位基因（V600E）编码的缬氨酸变为谷氨酸[32]。
有些研究者[33]在非结节性甲状腺病变中发现了RET/PTC重排，如HD；此外，同时发现，与没有合并ATD者相比，合并ATD的PTC组织中其RET/PTC mRNA的表达水平更高，提示RET/PTC重排在自身免疫反应的调节中发挥重要作用。在HD的非肿瘤性滤泡细胞和PTC癌灶中均存在低水平的RET/PTC重排，提示基因重排这一分子机理可能涉及甲状腺肿瘤的进展和炎症的早期阶段。此外，在HD大型淋巴细胞浸润附近的嗜酸性粒细胞和PTC癌细胞中均存在RET/PTC-Ras-BRAF重排。RET基因、细胞核中的Ras基因和细胞外信号调节激酶（ERK）蛋白在PTC癌细胞和HD的嗜酸性粒细胞中均呈高表达。因此，RET/PTC-Ras-BRAF重排很可能参与了PTC和HD中嗜酸性粒细胞的进展。这些结果表明：HD中的嗜酸性细胞和PTC可能具有分子联系[34]。
慢性炎症可能促进RET/PTC重排，相反，RET/PTC重排也可能促进慢性炎症。自由基的产生、细胞因子的分泌、细胞增殖及其他与炎症相关的因素均可能导致滤泡细胞中发生RET/PTC重排[35]。众所周知，被吸引聚集在炎症环境中的白细胞会生理性分泌活性氧簇和活性氮簇。然而，这些高度活性的代谢物可诱导过氧硝酸盐和其他诱变剂的产生，导致“DNA损伤”，如导致增生的细胞发生基因突变。因此，在持久的损害下，炎症细胞分泌的活性氧簇和活性氮簇的高度活性代谢产物可诱导点突变、DNA重组及定点断裂。Guarino等[35]提出，由肿瘤间质炎症细胞释放的细胞因子和趋化因子可维持发生RET/PTC随机重排的甲状腺细胞的存活，并选择性克隆获得的额外遗传损伤，从而成为抗致癌基因而诱导细胞凋亡。事实上，研究[36]显示：RET/PTC重排可能诱导细胞凋亡。然而，RET/PTC重排和甲状腺炎之间存在关系的假设提示，TC细胞能像其他上皮癌细胞一样产生炎症因子，这些炎症因子可能促进细胞存活，防止细胞凋亡。此外，Stassi等[37]发现，甲状腺肿瘤细胞自分泌的白介素-4（IL-4）和IL-10可通过上调抗细胞凋亡蛋白（如bcl-2和bcl-xL）的表达而促进甲状腺肿瘤细胞的进展和产生化疗抵抗。IL-10基因变异与HD的发生具有相关性，IL-10-1082A/G基因的多态性并不是DTC进展和预后的危险因素，而IL-10-1082G基因的遗传可能使DTC易于并发自身免疫性疾病，导致淋巴细胞聚集，因此能调节抗肿瘤的免疫反应[38]。
3 ATD合并DTC的预后
合并HD或其他自身免疫性疾病是否影响PTC的预后仍然是一个具有争议的话题，不同的研究得出了不同的结论。
3.1 合并ATD的DTC患者具有良好的预后
大多数的研究[20, 39]认为，ATD合并DTC患者其中央区淋巴结转移率相对较低，对DTC患者具有一定的保护作用。另有研究[24]认为，与患有ATD和（或）甲状腺自身抗体阳性的患者不同，在DTC患者中没有发现任何自体免疫活动的证据，这表明抗甲状腺的自体免疫活动可能对DTC患者发挥保护作用。
然而，尚不清楚DTC合并HD是宿主对DTC的免疫应答反应，还是只是一个偶然事件。合并自身免疫性疾病的PTC患者具有良好的临床预后，这表明：甲状腺自身免疫反应可能发挥抗肿瘤作用。HD可发生抗甲状腺特异性抗原的自身免疫反应，这可导致甲状腺组织的破坏。PTC细胞源自表达特异性抗原的正常滤泡细胞，不管是在合并较低分级的HD患者中，还是在合并高分级的HD患者中，自身免疫反应几乎以相同的方式参与肿瘤细胞的破坏。这种抗肿瘤的免疫反应可能与合并HD的PTC患者具有较好的预后有关。甲状腺微小乳头状癌（PTMC）可能引起炎性淋巴细胞反应，导致甲状腺纤维化和囊腔形成，从而阻碍肿瘤的进一步进展。笔者认为，PTMC可能永远不会演变成癌症，而无包膜的非硬化性损伤可能代表了临床PTC的早期阶段。
相反，抗甲状腺抗体可以识别这些恶性细胞，并以恶性细胞破坏正常滤泡细胞一样的方式将其摧毁，从而延缓这些病变的临床进展[5, 23]。合并HD的PTC比没有合并HD者发生多发灶的概率更高。有趣的是，在那些具有多灶性癌的残余甲状腺组织中，最后经过组织学检查发现HD的发病率（62%）相对较高[40]。Kim等[41]发现，合并HD的PTC者比没有合并HD者其转移性PTMC、多灶性癌和两侧对称癌更常见；隐匿性HD在年轻患者中更常见，预后良好。然而，他们也发现，BRAFV600E基因突变与低PTC合并隐匿性HD的发病率及高淋巴结转移率有关，该研究结果提示了PTC并发自身免疫性疾病对患者预后的矛盾性。
有研究[33]认为，PTC并发HD与良好的预后、低复发率和呈现低侵袭性表现有关。Kebebew等[42]通过单因素分析发现，HD的发病率与PTC预后存在相关性，但它并不是一个独立的因素。大多数合并HD的PTC患者具有与好的预后相关的因素，如年轻和女性。PTC合并HD的患者中以女性居多，合并HD的PTC患者其平均肿瘤大小较没有合并HD者的小[43]。PTC的预后不会随着其诊断方法和治疗方法而改变，其只受HD合并率的影响[44]。此外，合并HD的PTC患者其手术并发症发病率并不高，这表明合并HD并不影响PTC的诊断性评估或管理。荟萃分析[44]表明：PTC合并HD的发生率和PTC患者的无瘤生存期及总生存期之间具有正相关关系。
3.2 合并ATD的DTC患者的预后差
既往认为，合并有Graves病和甲状腺功能减低的患者更易转变为恶性甲状腺结节，合并Graves病的TC患者具有更高的侵袭性，但该结论仍然具有争议。TSH可以刺激能表达TSH受体（TSHR）的DTC的进展及转移，这可能提示：Graves病患者的高水平抗-TSHR抗体可能刺激甲状腺肿瘤的生长和早期转移扩散，从而给患者带来负面影响。然而，其他研究[45]结果并不支持该观点，他们认为，TC合并Graves病比合并毒性结节性甲状腺肿或甲状腺功能正常者更具有侵袭性，即合并Graves病患者的预后较差。
4 小结和前景
更好的了解并发自身免疫性疾病的TC的临床特点能给TC的免疫治疗提供新见解。此外，阐明自身免疫性疾病和并发TC涉及的分子机理可以帮助制定新的治疗策略去对抗TC。现已开展了使用免疫细胞治疗不同癌症的研究。使用树突状细胞（DCs）或细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）进行癌症免疫治疗是非常有前景的，因为恶性细胞可受到免疫系统的影响，而且还是在不损害健康组织和没有危险副作用的情况下。在任何情况下，识别肿瘤细胞特定抗原在确立肿瘤免疫治疗的临床疗效和监测免疫诱导反应方面都起到至关重要的作用。然而，到目前为止，没有任何一种肿瘤相关抗原已被证明对早期FTC有作用，仅发现几种候选抗原可能具有这种潜能[46]。目前，仅对非MTC进行了免疫治疗，而探索主要针对具有侵袭性表现的DTC患者的细胞疗法是具有良好前景的[47]。
对MTC的治疗能给我们提供一种免疫治疗TC的例子。多肽激素中的降血钙素已被作为免疫治疗MTC的肿瘤抗原。自降血钙素作为免疫治疗MTC的肿瘤抗原后，一些关于疫苗接种的小鼠模型和人体试验已经完成。在人体试验中，曾使用完整的降血钙素启动DCs；而后，有研究者[48]用DCs产生的干扰素-α直接进行肿瘤细胞溶解，经过超过48个月的长期随访，结果有2/5的患者病情稳定，不到1/4的患者的肿瘤体积缩小、肿瘤标志物浓度降低。
甲状腺癌（TC）是最常见的内分泌系统肿瘤和头颈部恶性肿瘤。分化型甲状腺癌（DTC）的发病率在全世界绝大部分地区内持续增加，仅少数国家报道其DTC发病率呈下降趋势，如瑞典（男性和女性人群都降低了18%）[1]。微小和局限性TC发病率的增长率是最高的，这可能有利于患者的病情稳定和保持相对低的TC死亡率[1]。一些证据[2-3]表明：一系列与癌相关的环境暴露因素暴露增加（如辐射史）、生活在火山喷发地区、碘摄入过量、女性（可能与雌激素相关）、肥胖及遗传因素均与DTC的高发病率有关。在自身免疫性甲状腺疾病（ATD）中也发现了某些种类疾病的发病率增加，如甲状腺炎和桥本病（HD）[4]。ATD和DTC具有一些共同的流行病学特征：均与电离辐射暴露史和膳食碘摄入量相关，均是女性更易患病；它们还具有一些相似的分子学特性。此外，同乳腺癌、前列腺癌和其他人类肿瘤一样，常能在尸检和手术切除的标本中发现微小TC癌灶[5]。然而，ATD和TC发生的关系仍是一个具有争议性的话题[1]。笔者现对ATD并发DTC的研究进展作一综述。
1 ATD和DTC的临床病理特点
HD和Graves病是ATD中最常见的两种形式，属于典型的器官特异性自身免疫性疾病，具有遗传倾向。两者的临床病理特征都是淋巴细胞浸润和甲状腺自身抗体产生[6]。HD旧称慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT），是最常见的ATD，在女性中比男性更常见（性别比是7︰1），具有遗传易感性[7]。HD的病理特点是甲状腺被炎症细胞（如淋巴细胞和浆细胞）广泛的浸润，常伴随甲状腺滤泡破坏，导致甲状腺实质萎缩，最终被纤维组织替代而引起甲状腺功能减低，并形成淋巴滤泡及生发中心；同时患者体内会产生抗甲状腺特定抗原的自身抗体，如抗过氧化物酶抗体（TPO-Ab）和抗甲状腺球蛋白抗体（Tg-Ab）。HD最重要的病理学特点是，甲状腺上皮细胞逐渐被单核细胞浸润，并发生纤维化，最终致使滤泡消耗枯竭。在ATD尤其是HD中，甲状腺实质功能逐渐丧失，且被能产生趋化因子、细胞因子或生长因子的炎症细胞取代〔大多数受核因子β（NF-β）转录因子的调控〕。残余甲状腺细胞在这些分子的持久刺激下能引起滤泡细胞中NF-β的活化，从而在甲状腺上皮细胞与炎症细胞之间创建一种功能性的联系[7]。
在许多人类恶性肿瘤中，肿瘤内或周围出现淋巴细胞浸润被视为一种宿主免疫反应。这在医学界得到了广泛的认可，且肿瘤炎症反应的损害可能是多方面的。Dailey等[8]在1955年首次提出了HD和PTC之间具有相关性。自此以后，关于两者的关系被反复研究，但仍具有争议。有研究者[9]对HD患者进行尸检时发现，HD患者中隐匿性PTC的患病率较高，这提示隐匿性PTC与宿主的免疫调节有关。罹患HD时，慢性炎症反应反复损伤甲状腺实质细胞，导致亚临床或临床甲状腺功能减低、促甲状腺激素（TSH）水平升高，最后造成基因表达异常，刺激细胞增殖和肿瘤形成[10-11]。甲状腺结节的恶变风险随血清TSH浓度的升高而增加，提示TSH可能作为一种生长因子参与并促进了肿瘤细胞的生长[11-15]。合并HD者的PTC发病率为合并其他ATD者的3倍左右[16]。此外，有研究[17-21]报道，HD合并PTC的发病率为0.5%～58.0%，导致其发病率范围跨度较大的部分原因是：组织学检查水平、自身免疫性疾病的诊断标准、患者的选择或甲状腺切除术的指征、环境因素（如照射史）、遗传或人口学背景和地理因素（如碘摄入量）。文献[22]报道，合并HD的TC患者几乎都是PTC。HD合并甲状腺滤泡状癌（FTC）或甲状腺髓样癌（MTC）的发病率较低，但是仍然可见此类患者。
ATD的特征性表现为抗甲状腺抗体（ATA）的存在。研究[11]显示，ATA和恶性肿瘤间具有密切的联系。Boi等[23]认为，ATA的存在增加了甲状腺结节发生恶变的风险。Souza等[24]报道，在123例PTC组织中，有14例TPO-Ab表达阳性（11.4%），12例Tg-Ab表达阳性（9.8%）；在67例FTC/许特尔细胞癌（Hürthle细胞癌）组织中，仅1例（1.5%）TPO-Ab表达阳性，均未发现Tg-Ab阳性表达，这提示ATD和PTC间具有相关性。
2 TC和HD之间的分子关系
慢性炎症和癌之间的关系由Virchow于1863年首次提出[25]。二者间是否存在因果关系已有文献[26]报道，但炎症和肿瘤之间联系的分子机理至今尚不完全清楚。DTC（尤其是PTC）和HD之间的确切关系仍具有争议，但它们之间具有密切关系，这是长期以来公认的事实。
丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路是PTC致癌作用机理中的最重要的通路，其涉及的分子机理包括RET/PTC重排及Ras与BRAF基因的点突变[27]。这些基因的变异能在超过70%的PTC组织中发现[28]。染色体RET重排成为RET/PTC后，导致由RET激酶构成的独立配体激活。RET基因是第1个被发现的与PTC有关的异常基因，并且在5％～70%的PTC组织样本中发现其表达[29]。虽然发生率低，但是在PTC组织中也发现了其他酪氨酸激酶受体〔包括NTRK1、c-Met或表皮生长因子受体（EGFR）〕的活化[30]。BRAF基因突变是PTC最常见的基因改变形式[31]，有超过90%的BRAF基因突变能导致第600位基因（V600E）编码的缬氨酸变为谷氨酸[32]。
有些研究者[33]在非结节性甲状腺病变中发现了RET/PTC重排，如HD；此外，同时发现，与没有合并ATD者相比，合并ATD的PTC组织中其RET/PTC mRNA的表达水平更高，提示RET/PTC重排在自身免疫反应的调节中发挥重要作用。在HD的非肿瘤性滤泡细胞和PTC癌灶中均存在低水平的RET/PTC重排，提示基因重排这一分子机理可能涉及甲状腺肿瘤的进展和炎症的早期阶段。此外，在HD大型淋巴细胞浸润附近的嗜酸性粒细胞和PTC癌细胞中均存在RET/PTC-Ras-BRAF重排。RET基因、细胞核中的Ras基因和细胞外信号调节激酶（ERK）蛋白在PTC癌细胞和HD的嗜酸性粒细胞中均呈高表达。因此，RET/PTC-Ras-BRAF重排很可能参与了PTC和HD中嗜酸性粒细胞的进展。这些结果表明：HD中的嗜酸性细胞和PTC可能具有分子联系[34]。
慢性炎症可能促进RET/PTC重排，相反，RET/PTC重排也可能促进慢性炎症。自由基的产生、细胞因子的分泌、细胞增殖及其他与炎症相关的因素均可能导致滤泡细胞中发生RET/PTC重排[35]。众所周知，被吸引聚集在炎症环境中的白细胞会生理性分泌活性氧簇和活性氮簇。然而，这些高度活性的代谢物可诱导过氧硝酸盐和其他诱变剂的产生，导致“DNA损伤”，如导致增生的细胞发生基因突变。因此，在持久的损害下，炎症细胞分泌的活性氧簇和活性氮簇的高度活性代谢产物可诱导点突变、DNA重组及定点断裂。Guarino等[35]提出，由肿瘤间质炎症细胞释放的细胞因子和趋化因子可维持发生RET/PTC随机重排的甲状腺细胞的存活，并选择性克隆获得的额外遗传损伤，从而成为抗致癌基因而诱导细胞凋亡。事实上，研究[36]显示：RET/PTC重排可能诱导细胞凋亡。然而，RET/PTC重排和甲状腺炎之间存在关系的假设提示，TC细胞能像其他上皮癌细胞一样产生炎症因子，这些炎症因子可能促进细胞存活，防止细胞凋亡。此外，Stassi等[37]发现，甲状腺肿瘤细胞自分泌的白介素-4（IL-4）和IL-10可通过上调抗细胞凋亡蛋白（如bcl-2和bcl-xL）的表达而促进甲状腺肿瘤细胞的进展和产生化疗抵抗。IL-10基因变异与HD的发生具有相关性，IL-10-1082A/G基因的多态性并不是DTC进展和预后的危险因素，而IL-10-1082G基因的遗传可能使DTC易于并发自身免疫性疾病，导致淋巴细胞聚集，因此能调节抗肿瘤的免疫反应[38]。
3 ATD合并DTC的预后
合并HD或其他自身免疫性疾病是否影响PTC的预后仍然是一个具有争议的话题，不同的研究得出了不同的结论。
3.1 合并ATD的DTC患者具有良好的预后
大多数的研究[20, 39]认为，ATD合并DTC患者其中央区淋巴结转移率相对较低，对DTC患者具有一定的保护作用。另有研究[24]认为，与患有ATD和（或）甲状腺自身抗体阳性的患者不同，在DTC患者中没有发现任何自体免疫活动的证据，这表明抗甲状腺的自体免疫活动可能对DTC患者发挥保护作用。
然而，尚不清楚DTC合并HD是宿主对DTC的免疫应答反应，还是只是一个偶然事件。合并自身免疫性疾病的PTC患者具有良好的临床预后，这表明：甲状腺自身免疫反应可能发挥抗肿瘤作用。HD可发生抗甲状腺特异性抗原的自身免疫反应，这可导致甲状腺组织的破坏。PTC细胞源自表达特异性抗原的正常滤泡细胞，不管是在合并较低分级的HD患者中，还是在合并高分级的HD患者中，自身免疫反应几乎以相同的方式参与肿瘤细胞的破坏。这种抗肿瘤的免疫反应可能与合并HD的PTC患者具有较好的预后有关。甲状腺微小乳头状癌（PTMC）可能引起炎性淋巴细胞反应，导致甲状腺纤维化和囊腔形成，从而阻碍肿瘤的进一步进展。笔者认为，PTMC可能永远不会演变成癌症，而无包膜的非硬化性损伤可能代表了临床PTC的早期阶段。
相反，抗甲状腺抗体可以识别这些恶性细胞，并以恶性细胞破坏正常滤泡细胞一样的方式将其摧毁，从而延缓这些病变的临床进展[5, 23]。合并HD的PTC比没有合并HD者发生多发灶的概率更高。有趣的是，在那些具有多灶性癌的残余甲状腺组织中，最后经过组织学检查发现HD的发病率（62%）相对较高[40]。Kim等[41]发现，合并HD的PTC者比没有合并HD者其转移性PTMC、多灶性癌和两侧对称癌更常见；隐匿性HD在年轻患者中更常见，预后良好。然而，他们也发现，BRAFV600E基因突变与低PTC合并隐匿性HD的发病率及高淋巴结转移率有关，该研究结果提示了PTC并发自身免疫性疾病对患者预后的矛盾性。
有研究[33]认为，PTC并发HD与良好的预后、低复发率和呈现低侵袭性表现有关。Kebebew等[42]通过单因素分析发现，HD的发病率与PTC预后存在相关性，但它并不是一个独立的因素。大多数合并HD的PTC患者具有与好的预后相关的因素，如年轻和女性。PTC合并HD的患者中以女性居多，合并HD的PTC患者其平均肿瘤大小较没有合并HD者的小[43]。PTC的预后不会随着其诊断方法和治疗方法而改变，其只受HD合并率的影响[44]。此外，合并HD的PTC患者其手术并发症发病率并不高，这表明合并HD并不影响PTC的诊断性评估或管理。荟萃分析[44]表明：PTC合并HD的发生率和PTC患者的无瘤生存期及总生存期之间具有正相关关系。
3.2 合并ATD的DTC患者的预后差
既往认为，合并有Graves病和甲状腺功能减低的患者更易转变为恶性甲状腺结节，合并Graves病的TC患者具有更高的侵袭性，但该结论仍然具有争议。TSH可以刺激能表达TSH受体（TSHR）的DTC的进展及转移，这可能提示：Graves病患者的高水平抗-TSHR抗体可能刺激甲状腺肿瘤的生长和早期转移扩散，从而给患者带来负面影响。然而，其他研究[45]结果并不支持该观点，他们认为，TC合并Graves病比合并毒性结节性甲状腺肿或甲状腺功能正常者更具有侵袭性，即合并Graves病患者的预后较差。
4 小结和前景
更好的了解并发自身免疫性疾病的TC的临床特点能给TC的免疫治疗提供新见解。此外，阐明自身免疫性疾病和并发TC涉及的分子机理可以帮助制定新的治疗策略去对抗TC。现已开展了使用免疫细胞治疗不同癌症的研究。使用树突状细胞（DCs）或细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）进行癌症免疫治疗是非常有前景的，因为恶性细胞可受到免疫系统的影响，而且还是在不损害健康组织和没有危险副作用的情况下。在任何情况下，识别肿瘤细胞特定抗原在确立肿瘤免疫治疗的临床疗效和监测免疫诱导反应方面都起到至关重要的作用。然而，到目前为止，没有任何一种肿瘤相关抗原已被证明对早期FTC有作用，仅发现几种候选抗原可能具有这种潜能[46]。目前，仅对非MTC进行了免疫治疗，而探索主要针对具有侵袭性表现的DTC患者的细胞疗法是具有良好前景的[47]。
对MTC的治疗能给我们提供一种免疫治疗TC的例子。多肽激素中的降血钙素已被作为免疫治疗MTC的肿瘤抗原。自降血钙素作为免疫治疗MTC的肿瘤抗原后，一些关于疫苗接种的小鼠模型和人体试验已经完成。在人体试验中，曾使用完整的降血钙素启动DCs；而后，有研究者[48]用DCs产生的干扰素-α直接进行肿瘤细胞溶解，经过超过48个月的长期随访，结果有2/5的患者病情稳定，不到1/4的患者的肿瘤体积缩小、肿瘤标志物浓度降低。