引用本文： 弋鹏圣, 张鸣, 徐明清. 索拉菲尼治疗晚期肝癌的疗效与安全性评价. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(10): 1268-1276. doi: 10.7507/1007-9424.20140303 复制
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率居高不下。手术切除、射频消融、无水乙醇注射、肝移植等治疗措施对早期肝癌有较好疗效。但大多数晚期肝癌患者并不适合根治性切除和肝移植。晚期肝癌进展快，生存期短，已成为困扰临床工作者的重大难题。经肝动脉栓塞化疗（TACE）在一定程度上对晚期肝癌起到缓解作用，但TACE术后肿瘤复发和进展率很高，效果不尽人意[1-5]。故系统性抗肿瘤药物的研发成为了治疗晚期肝癌的又一希望。索拉菲尼（sorafenib）是美国FDA批准的第一个用于肝癌系统性治疗的一线药物，是一种口服的靶向治疗药物，能抑制RAF-1丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及血管内皮生长因子（VEGF）受体介导的酪氨酸激酶活性[6]。该药既能通过RAF介导的传导通路抑制肿瘤细胞增殖，又可经VEGF受体抑制肿瘤组织新生血管形成，从而达到抗肿瘤的目的[7-10]。
国内外系统评价[11-15]已证实索拉菲尼能延长晚期肝癌患者的生存期，并延缓肿瘤进展时间。安全性评价[16-19]显示，索拉菲尼治疗会带来手足皮肤反应、脱屑、皮疹、腹泻、高血压等不良反应。但尚无国内文献对上述证据进行质量分级和证据强度推荐。笔者拟在索拉菲尼治疗晚期肝癌的系统评价基础上行结局指标证据质量分级，以更好指导临床实践。
1 资料和方法
1.1 文献检索策略
在Pubmed、Embase、Science Citation Index及Cochrane 4个数据库中进行自由检索，检索词为：“sorafenib”和“advanced hepatocellular carcinoma”，语言限制为英语，无发表时间限制。
1.2 研究入选标准
在人体进行的Ⅱ或Ⅲ期研究型临床试验。①研究对象：经病理学检查确诊的晚期肝癌患者（晚期肝癌定义为不能接受手术或局部治疗，或手术及局部治疗后复发进展者），美国东部肿瘤协作组体力状态评分[20]为0～2分，肝功能为Child A或B级，肾功能及造血功能良好。②干预措施：实验组接受索拉菲尼治疗或索拉菲尼联合其他治疗，对照组为安慰剂或安慰剂联合实验组同一其他治疗。
1.3 排除标准
凡系回顾性研究、Ⅰ期临床试验、动物实验、不能提供完整研究数据、研究方案报告、患者曾接受系统性抗癌治疗、肝肾功能和造血功能严重障碍、非索拉菲尼治疗者均未纳入。文献筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程图
Figure1.
Flow chat of study election
1.4 纳入研究的质量评价
由两位研究者独立进行纳入研究的质量评价，依据Cochrane系统评价手册5.0版（Cochrane Handbook for Systematic Review of Intervention）进行文献质量评价。如遇争议之处则向第三位研究者商议解决（表 1）。
表1
文献质量评价
Table1.
Quality assessment of included studies
1.5 数据提取
两位研究者根据设计好的资料提取表独立进行资料提取。提取的内容为各研究的基本特征，包括纳入受试者数目、籍贯、实验组及对照组患者平均年龄、男女比例、患者入组标准、干预措施、主要研究结局指标等。
1.6 统计学方法
凡纳入非随机对照试验分析的疗效评价指标均采用亚组分析并进行讨论，关键结局指标采用GRADE评分系统[21]进行证据质量评价。关键结局指标为生存期（OS）和肿瘤进展时间（TTP）；重要结局指标为疾病控制率（DCR）、部分缓解率（PR）及病情稳定率（SD）。生存资料如TTP和OS采用风险比（HR）作为效应量进行合并，二分类资料如DCR、PR和SD则采用优势比（OR）作为效应量进行分析，各效应量均以95%置信区间（95% CI）表示。安全性评价采用相对危险度（RR）进行评价，各效应量均以95% CI表示。各指标合并前先分析纳入研究的异质性，如不存在异质性（I2<50%，P > 0.1）则采用固定效应模型分析，如存在异质性（I2>50%，P < 0.1）则采用随机效应模型合并。检验水准α=0.05。所有统计学分析采用REVMAN 5.2统计软件。证据质量分级，等级推荐采用GRADE3.6版。
2 结果
2.1 纳入研究的一般情况
初检得到2 214篇文献，阅读标题后排除明显不符合纳入标准的文献1 718篇；进一步阅读摘要，纳入48篇可疑研究；进一步查找阅读全文后纳入5篇研究[22-26]，其中4篇为RCT [22-25]，1篇为前瞻性非随机对照临床试验[26]，共计1 686例患者。纳入研究的一般情况见表 2。
表2
纳入研究的一般资料
Table2.
Characteristics of enrolled studies
2.2 疗效分析
2.2.1 中位生存期分析结果
5项研究均报道了中位生存期，研究间无明显异质性（I2=35%，P > 0.1）。合并后显示索拉菲尼治疗可以提高晚期肝癌患者的中位生存期（HR=0.69，95% CI为0.57～0.83，P < 0.001），可以减少晚期肝癌患者31%的死亡风险（图 2A）。4篇RCT进行亚组分析后发现，索拉菲尼可以减少晚期肝癌患者死亡风险（HR=0.70，95% CI为0.60～0.82，P < 0.01；I2=47%，P > 0.1），见图 2B。
图2
生存期Meta分析结果。2A：5篇文献分析结果；2B：4篇RCT文献分析结果
Figure2.
Meta-analysis of overall survival. 2A:Analysis results of 5 articles; 2B:Analysis results of 4 RCT document
2.2.2 肿瘤进展时间分析结果
5项研究均报告了肿瘤进展时间，合并后显示索拉菲尼可以延长晚期肝癌患者肿瘤进展时间（HR=0.64，95% CI为0.51～0.78，P > 0.001），5项研究在这一结局指标上存在较大异质性（I2=58%，P < 0.1），故采用随机效应模型进行合并。结果提示索拉菲尼可以减少36%的晚期肝癌患者肿瘤进展风险（图 3A）。4篇RCT的亚组分析结果也提示索拉菲尼可以降低晚期肝癌患者肿瘤进展风险（HR=0.64，95%CI为0.49～0.83，P < 0.01；I2=67%，P < 0.1），见图 3B。
图3
肿瘤进展时间Meta分析结果。3A：5篇文献分析结果；3B：4篇RCT文献分析结果
Figure3.
Meta-analysis of time to progression. 2A:Analysis results of 5 articles; 2B:Analysis results of 4 RCT document
2.2.3 疾病控制率分析结果
5项研究中2项[22-23]提及了这一指标，合并后可以得出索拉菲尼能够提高晚期肝癌患者的疾病控制率（OR=3.9，95% CI为2.87～5.32，P < 0.001；I2=0），见图 4。
图4
疾病控制率Meta分析结果
Figure4.
Meta-analysis of disease control rate
2.2.4 肿瘤反应分析结果
5项研究中有3项[22-23, 26]提及了PR，纳入研究间无明显异质性（I2=0），故采用固定效应模型分析，结果显示索拉菲尼可以提高晚期肝癌患者的PR（OR=2.58，95% CI为1.13～5.89，P=0.02），见图 5A；2篇RCT [22-23]亚组分析尚不能认为索拉菲尼可以提高晚期肝癌患者的PR（OR=2.21，95% CI为0.69～7.13，P > 0.05）。3项研究[22-23, 26]提及了SD，纳入研究间存在较大异质性（I2=72%，P < 0.1），故采用随机效应模型合并后发现，索拉菲尼可提高晚期肝癌的SD（OR=1.75，95% CI为1.03～2.99，P=0.04），见图 5B；2篇RC [22-23]亚组分析结果则不能得出索拉菲尼治疗提高晚癌患者SD的结论（OR=1.86，95% CI为0.74～4.66，P > 0.05）。
图5
肿瘤反应Meta分析结果。5A：3篇文献分析结果；5B：2篇RCT文献分析结果
Figure5.
Meta-analysis of tumor response. 5A:Analysis results of 3 articles; 5B:Analysis results of 2 RCT document
2.3 证据质量分级及推荐
本研究有2个关键结局，分别为OS和TTP；另有3个重要结局，分别为DCR、PR和SD。最新版GRADE评价系统[27]证据质量分级见表 3。
表3
GRADE证据质量评价
Table3.
GRADE evidence profile
2.4 不良反应分析结果
索拉菲尼治疗带来的不良反应各研究报道不一，均根据国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统[28]评级。通常认为3/4级严重不良反应跟索拉菲尼的治疗密切相关，本研究只纳入3/4级严重不良反应进行分析。索拉菲尼带来的常见严重不良反应有手足皮肤反应、脱发、皮疹、腹泻、高血压等。有4项研究[22-23, 25-26]报道了手足皮肤反应，研究间有较大异质性（I2=49%，P=0.12），因而采用随机效应模型合并，结果显示索拉菲尼治疗能明显增加手足皮肤不良反应的发生风险（RR=18.08，95% CI为3.55～92.07，P < 0.05），见图 6。3项研究[22-23, 25]提及了脱发/皮疹，检验后研究间同质性较好（I2=0，P > 0.1），采用固定效应模型分析，证实索拉菲尼治疗能明显增加脱发/皮疹的发生风险（RR=8.42，95% CI为1.68～42.19，P < 0.05），见图 7。4篇文献[22-23, 25-26]报道了高血压的相关数据，研究间无明显异质性（I2=39%，P > 0.1），采用固定效应模型分析后发现，索拉菲尼治疗组高血压的发生风险明显高于对照组（RR=7.40，95% CI为3.17～17.28，P < 0.05），见图 8。5篇文章均报道了腹泻的发生率，研究间无明显异质性（I2=22%，P > 0.1），采用固定效应模型合并后发现，索拉菲尼治疗组腹泻的发生风险明显高于对照组（RR=4.32，95% CI为2.38～7.84，P < 0.05），见图 9。其他严重不良反应如乏力、厌食、恶心等也有文献报道，合并后总效应值Z分别为0.67、0.02和0.22，P值分别为0.50、0.98和0.83，尚不能认为索拉菲尼治疗能增加上述不良事件的发生风险。
图6
手足皮肤反应Meta分析结果
Figure6.
Meta-analysis of hand-foot skin reaction
图7
脱发/皮疹Meta分析结果
Figure7.
Meta-analysis of rash/desquamation
图8
高血压Meta分析结果
Figure8.
Meta-analysis of hypertension
图9
腹泻Meta分析结果
Figure9.
Meta-analysis of diarrhea
3 讨论
肝细胞肝癌在我国人群疾病负担中扮演重要角色，早期肝癌仍以手术切除为第一推荐治疗，然而大多数患者就诊时已经失去了手术切除的机会，因而不可手术切除及远处转移的晚期肝癌治疗成为了一大难题。索拉菲尼的出现是分子靶向药物治疗肝癌的重大突破，它通过抑制RAF以及VEGF受体通路，以达到抑制肿瘤细胞增生和肿瘤血管发生，从而发挥抗癌作用。
从索拉菲尼治疗晚期肝癌的疗效分析来看，索拉菲尼可以延长晚期肝癌患者的OS，降低死亡风险（HR=0.69），只纳入RCT的亚组分析也可得出同样的结论（HR=0.70）。5篇研究在这一指标上不存在明显异质性（I2=35%，P > 0.1），可见纳入的非随机对照实验对生存期这一结局指标无明显影响，整体合并结论较为可靠。GRADE系统评价后为中级证据，提示效应估计值很可能接近真实值。我们有理由相信，索拉菲尼在一定程度上能延长晚期肝癌患者的OS。就另一个关键结局指标TTP来看，本研究纳入的5篇研究间存在明显异质性（I2=58%，P < 0.1）。分析其异质性来源我们发现，当去除Kudo等[25]的研究后，其余研究间具有高同质性（I2=0，P > 0.1）。这可能是由于在该研究中患者每日索拉菲尼的服用剂量小于其他研究所致。只纳入RCT的亚组分析显示，降低患者肿瘤进展风险（HR=0.64），证据质量为中级证据。就3项重要结局指标而言，索拉菲尼能提高患者的DCR（OR=3.91），证据分级为高级证据，故我们可以确定索拉菲尼治疗对改善患者DCR有显著意义。但索拉菲尼治疗组与对照组在PR和SD方面的差异无统计学意义，P值分别为0.18和0.19，证据分级分别为中等和低等，因此需要大样本研究以进一步证实索拉菲尼在肿瘤反应指标上的作用。
索拉菲尼治疗相关不良反应主要有手足皮肤反应、脱发/皮疹、腹泻、高血压等。本研究只分析国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统3/4级严重不良反应，结果显示，索拉菲尼治疗组在手足皮肤反应、脱发/皮疹、腹泻和高血压的发生风险均明显高于对照组，RR值分别为18.08、8.42、4.32和7.40，P值均<0.05。提示索拉菲尼治疗与上述不良事件的发生存在关联性。索拉菲尼治疗组的乏力、厌食、恶心等不良事件与对照组比较差异无统计学意义，P值分别为0.50、0.98和0.83。手足皮肤反应一般停药后自动消失无需特殊处理，严重腹泻可给予胰酶抑制剂治疗，严重高血压则推荐给予ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）和ARB（血管紧张素受体阻断剂）类降压药物治疗[29]。
本研究有一定局限性：纳入了非随机对照的临床试验可能产生较大异质性，虽然在讨论结局指标时进行了RCT实验亚组分析，但仍不可避免地会对Meta分析结论产生影响；另外，本研究纳入的实验较少，可能存在一定的选择偏倚。
总体来看，索拉菲尼能够延长晚期肝癌患者的OS和TTP，能提高DCR，对于晚期肝癌患者仍是目前唯一推荐的系统化疗药物。针对其不良反应，合理减药和对症处理能够很好地控制其不良反应
肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率居高不下。手术切除、射频消融、无水乙醇注射、肝移植等治疗措施对早期肝癌有较好疗效。但大多数晚期肝癌患者并不适合根治性切除和肝移植。晚期肝癌进展快，生存期短，已成为困扰临床工作者的重大难题。经肝动脉栓塞化疗（TACE）在一定程度上对晚期肝癌起到缓解作用，但TACE术后肿瘤复发和进展率很高，效果不尽人意[1-5]。故系统性抗肿瘤药物的研发成为了治疗晚期肝癌的又一希望。索拉菲尼（sorafenib）是美国FDA批准的第一个用于肝癌系统性治疗的一线药物，是一种口服的靶向治疗药物，能抑制RAF-1丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及血管内皮生长因子（VEGF）受体介导的酪氨酸激酶活性[6]。该药既能通过RAF介导的传导通路抑制肿瘤细胞增殖，又可经VEGF受体抑制肿瘤组织新生血管形成，从而达到抗肿瘤的目的[7-10]。
国内外系统评价[11-15]已证实索拉菲尼能延长晚期肝癌患者的生存期，并延缓肿瘤进展时间。安全性评价[16-19]显示，索拉菲尼治疗会带来手足皮肤反应、脱屑、皮疹、腹泻、高血压等不良反应。但尚无国内文献对上述证据进行质量分级和证据强度推荐。笔者拟在索拉菲尼治疗晚期肝癌的系统评价基础上行结局指标证据质量分级，以更好指导临床实践。
1 资料和方法
1.1 文献检索策略
在Pubmed、Embase、Science Citation Index及Cochrane 4个数据库中进行自由检索，检索词为：“sorafenib”和“advanced hepatocellular carcinoma”，语言限制为英语，无发表时间限制。
1.2 研究入选标准
在人体进行的Ⅱ或Ⅲ期研究型临床试验。①研究对象：经病理学检查确诊的晚期肝癌患者（晚期肝癌定义为不能接受手术或局部治疗，或手术及局部治疗后复发进展者），美国东部肿瘤协作组体力状态评分[20]为0～2分，肝功能为Child A或B级，肾功能及造血功能良好。②干预措施：实验组接受索拉菲尼治疗或索拉菲尼联合其他治疗，对照组为安慰剂或安慰剂联合实验组同一其他治疗。
1.3 排除标准
凡系回顾性研究、Ⅰ期临床试验、动物实验、不能提供完整研究数据、研究方案报告、患者曾接受系统性抗癌治疗、肝肾功能和造血功能严重障碍、非索拉菲尼治疗者均未纳入。文献筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程图
Figure1.
Flow chat of study election
1.4 纳入研究的质量评价
由两位研究者独立进行纳入研究的质量评价，依据Cochrane系统评价手册5.0版（Cochrane Handbook for Systematic Review of Intervention）进行文献质量评价。如遇争议之处则向第三位研究者商议解决（表 1）。
表1
文献质量评价
Table1.
Quality assessment of included studies
1.5 数据提取
两位研究者根据设计好的资料提取表独立进行资料提取。提取的内容为各研究的基本特征，包括纳入受试者数目、籍贯、实验组及对照组患者平均年龄、男女比例、患者入组标准、干预措施、主要研究结局指标等。
1.6 统计学方法
凡纳入非随机对照试验分析的疗效评价指标均采用亚组分析并进行讨论，关键结局指标采用GRADE评分系统[21]进行证据质量评价。关键结局指标为生存期（OS）和肿瘤进展时间（TTP）；重要结局指标为疾病控制率（DCR）、部分缓解率（PR）及病情稳定率（SD）。生存资料如TTP和OS采用风险比（HR）作为效应量进行合并，二分类资料如DCR、PR和SD则采用优势比（OR）作为效应量进行分析，各效应量均以95%置信区间（95% CI）表示。安全性评价采用相对危险度（RR）进行评价，各效应量均以95% CI表示。各指标合并前先分析纳入研究的异质性，如不存在异质性（I2<50%，P > 0.1）则采用固定效应模型分析，如存在异质性（I2>50%，P < 0.1）则采用随机效应模型合并。检验水准α=0.05。所有统计学分析采用REVMAN 5.2统计软件。证据质量分级，等级推荐采用GRADE3.6版。
2 结果
2.1 纳入研究的一般情况
初检得到2 214篇文献，阅读标题后排除明显不符合纳入标准的文献1 718篇；进一步阅读摘要，纳入48篇可疑研究；进一步查找阅读全文后纳入5篇研究[22-26]，其中4篇为RCT [22-25]，1篇为前瞻性非随机对照临床试验[26]，共计1 686例患者。纳入研究的一般情况见表 2。
表2
纳入研究的一般资料
Table2.
Characteristics of enrolled studies
2.2 疗效分析
2.2.1 中位生存期分析结果
5项研究均报道了中位生存期，研究间无明显异质性（I2=35%，P > 0.1）。合并后显示索拉菲尼治疗可以提高晚期肝癌患者的中位生存期（HR=0.69，95% CI为0.57～0.83，P < 0.001），可以减少晚期肝癌患者31%的死亡风险（图 2A）。4篇RCT进行亚组分析后发现，索拉菲尼可以减少晚期肝癌患者死亡风险（HR=0.70，95% CI为0.60～0.82，P < 0.01；I2=47%，P > 0.1），见图 2B。
图2
生存期Meta分析结果。2A：5篇文献分析结果；2B：4篇RCT文献分析结果
Figure2.
Meta-analysis of overall survival. 2A:Analysis results of 5 articles; 2B:Analysis results of 4 RCT document
2.2.2 肿瘤进展时间分析结果
5项研究均报告了肿瘤进展时间，合并后显示索拉菲尼可以延长晚期肝癌患者肿瘤进展时间（HR=0.64，95% CI为0.51～0.78，P > 0.001），5项研究在这一结局指标上存在较大异质性（I2=58%，P < 0.1），故采用随机效应模型进行合并。结果提示索拉菲尼可以减少36%的晚期肝癌患者肿瘤进展风险（图 3A）。4篇RCT的亚组分析结果也提示索拉菲尼可以降低晚期肝癌患者肿瘤进展风险（HR=0.64，95%CI为0.49～0.83，P < 0.01；I2=67%，P < 0.1），见图 3B。
图3
肿瘤进展时间Meta分析结果。3A：5篇文献分析结果；3B：4篇RCT文献分析结果
Figure3.
Meta-analysis of time to progression. 2A:Analysis results of 5 articles; 2B:Analysis results of 4 RCT document
2.2.3 疾病控制率分析结果
5项研究中2项[22-23]提及了这一指标，合并后可以得出索拉菲尼能够提高晚期肝癌患者的疾病控制率（OR=3.9，95% CI为2.87～5.32，P < 0.001；I2=0），见图 4。
图4
疾病控制率Meta分析结果
Figure4.
Meta-analysis of disease control rate
2.2.4 肿瘤反应分析结果
5项研究中有3项[22-23, 26]提及了PR，纳入研究间无明显异质性（I2=0），故采用固定效应模型分析，结果显示索拉菲尼可以提高晚期肝癌患者的PR（OR=2.58，95% CI为1.13～5.89，P=0.02），见图 5A；2篇RCT [22-23]亚组分析尚不能认为索拉菲尼可以提高晚期肝癌患者的PR（OR=2.21，95% CI为0.69～7.13，P > 0.05）。3项研究[22-23, 26]提及了SD，纳入研究间存在较大异质性（I2=72%，P < 0.1），故采用随机效应模型合并后发现，索拉菲尼可提高晚期肝癌的SD（OR=1.75，95% CI为1.03～2.99，P=0.04），见图 5B；2篇RC [22-23]亚组分析结果则不能得出索拉菲尼治疗提高晚癌患者SD的结论（OR=1.86，95% CI为0.74～4.66，P > 0.05）。
图5
肿瘤反应Meta分析结果。5A：3篇文献分析结果；5B：2篇RCT文献分析结果
Figure5.
Meta-analysis of tumor response. 5A:Analysis results of 3 articles; 5B:Analysis results of 2 RCT document
2.3 证据质量分级及推荐
本研究有2个关键结局，分别为OS和TTP；另有3个重要结局，分别为DCR、PR和SD。最新版GRADE评价系统[27]证据质量分级见表 3。
表3
GRADE证据质量评价
Table3.
GRADE evidence profile
2.4 不良反应分析结果
索拉菲尼治疗带来的不良反应各研究报道不一，均根据国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统[28]评级。通常认为3/4级严重不良反应跟索拉菲尼的治疗密切相关，本研究只纳入3/4级严重不良反应进行分析。索拉菲尼带来的常见严重不良反应有手足皮肤反应、脱发、皮疹、腹泻、高血压等。有4项研究[22-23, 25-26]报道了手足皮肤反应，研究间有较大异质性（I2=49%，P=0.12），因而采用随机效应模型合并，结果显示索拉菲尼治疗能明显增加手足皮肤不良反应的发生风险（RR=18.08，95% CI为3.55～92.07，P < 0.05），见图 6。3项研究[22-23, 25]提及了脱发/皮疹，检验后研究间同质性较好（I2=0，P > 0.1），采用固定效应模型分析，证实索拉菲尼治疗能明显增加脱发/皮疹的发生风险（RR=8.42，95% CI为1.68～42.19，P < 0.05），见图 7。4篇文献[22-23, 25-26]报道了高血压的相关数据，研究间无明显异质性（I2=39%，P > 0.1），采用固定效应模型分析后发现，索拉菲尼治疗组高血压的发生风险明显高于对照组（RR=7.40，95% CI为3.17～17.28，P < 0.05），见图 8。5篇文章均报道了腹泻的发生率，研究间无明显异质性（I2=22%，P > 0.1），采用固定效应模型合并后发现，索拉菲尼治疗组腹泻的发生风险明显高于对照组（RR=4.32，95% CI为2.38～7.84，P < 0.05），见图 9。其他严重不良反应如乏力、厌食、恶心等也有文献报道，合并后总效应值Z分别为0.67、0.02和0.22，P值分别为0.50、0.98和0.83，尚不能认为索拉菲尼治疗能增加上述不良事件的发生风险。
图6
手足皮肤反应Meta分析结果
Figure6.
Meta-analysis of hand-foot skin reaction
图7
脱发/皮疹Meta分析结果
Figure7.
Meta-analysis of rash/desquamation
图8
高血压Meta分析结果
Figure8.
Meta-analysis of hypertension
图9
腹泻Meta分析结果
Figure9.
Meta-analysis of diarrhea
3 讨论
肝细胞肝癌在我国人群疾病负担中扮演重要角色，早期肝癌仍以手术切除为第一推荐治疗，然而大多数患者就诊时已经失去了手术切除的机会，因而不可手术切除及远处转移的晚期肝癌治疗成为了一大难题。索拉菲尼的出现是分子靶向药物治疗肝癌的重大突破，它通过抑制RAF以及VEGF受体通路，以达到抑制肿瘤细胞增生和肿瘤血管发生，从而发挥抗癌作用。
从索拉菲尼治疗晚期肝癌的疗效分析来看，索拉菲尼可以延长晚期肝癌患者的OS，降低死亡风险（HR=0.69），只纳入RCT的亚组分析也可得出同样的结论（HR=0.70）。5篇研究在这一指标上不存在明显异质性（I2=35%，P > 0.1），可见纳入的非随机对照实验对生存期这一结局指标无明显影响，整体合并结论较为可靠。GRADE系统评价后为中级证据，提示效应估计值很可能接近真实值。我们有理由相信，索拉菲尼在一定程度上能延长晚期肝癌患者的OS。就另一个关键结局指标TTP来看，本研究纳入的5篇研究间存在明显异质性（I2=58%，P < 0.1）。分析其异质性来源我们发现，当去除Kudo等[25]的研究后，其余研究间具有高同质性（I2=0，P > 0.1）。这可能是由于在该研究中患者每日索拉菲尼的服用剂量小于其他研究所致。只纳入RCT的亚组分析显示，降低患者肿瘤进展风险（HR=0.64），证据质量为中级证据。就3项重要结局指标而言，索拉菲尼能提高患者的DCR（OR=3.91），证据分级为高级证据，故我们可以确定索拉菲尼治疗对改善患者DCR有显著意义。但索拉菲尼治疗组与对照组在PR和SD方面的差异无统计学意义，P值分别为0.18和0.19，证据分级分别为中等和低等，因此需要大样本研究以进一步证实索拉菲尼在肿瘤反应指标上的作用。
索拉菲尼治疗相关不良反应主要有手足皮肤反应、脱发/皮疹、腹泻、高血压等。本研究只分析国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统3/4级严重不良反应，结果显示，索拉菲尼治疗组在手足皮肤反应、脱发/皮疹、腹泻和高血压的发生风险均明显高于对照组，RR值分别为18.08、8.42、4.32和7.40，P值均<0.05。提示索拉菲尼治疗与上述不良事件的发生存在关联性。索拉菲尼治疗组的乏力、厌食、恶心等不良事件与对照组比较差异无统计学意义，P值分别为0.50、0.98和0.83。手足皮肤反应一般停药后自动消失无需特殊处理，严重腹泻可给予胰酶抑制剂治疗，严重高血压则推荐给予ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）和ARB（血管紧张素受体阻断剂）类降压药物治疗[29]。
本研究有一定局限性：纳入了非随机对照的临床试验可能产生较大异质性，虽然在讨论结局指标时进行了RCT实验亚组分析，但仍不可避免地会对Meta分析结论产生影响；另外，本研究纳入的实验较少，可能存在一定的选择偏倚。
总体来看，索拉菲尼能够延长晚期肝癌患者的OS和TTP，能提高DCR，对于晚期肝癌患者仍是目前唯一推荐的系统化疗药物。针对其不良反应，合理减药和对症处理能够很好地控制其不良反应
