引用本文： 徐德全, 代文杰. 甲状腺髓样癌的靶向治疗. 中国普外基础与临床杂志, 2014, 21(12): 1579-1582. doi: 10.7507/1007-9424.20140376 复制
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，也是近年来发病率上升最快的恶性肿瘤[1]。其病理类型主要包括分化型甲状腺癌（甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌）、甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）和未分化癌。其中，MTC为低分化癌，属于中度恶性的肿瘤。临床上MTC具有早期侵犯区域淋巴结和易向肝、肺、骨等远处转移的倾向。虽然MTC只占甲状腺癌总数的4.0%左右，但其死亡人数却占甲状腺癌的13.4% [2]。随着分子生物学的不断进步，在恶性肿瘤的治疗方面，分子靶向治疗已成为除手术、放疗和化疗之外的第4种治疗模式。目前，一些分子靶向药物已经初步应用于甲状腺癌的治疗中，并显示出良好的应用前景。笔者现就MTC靶向治疗的研究现况作一总结。
1 MTC的类型及其靶向治疗的理论基础
MTC起源于甲状腺滤泡旁细胞，其中有80%为散发性MTC [3]，其余主要为多发性内分泌肿瘤2型（MEN-2）相关遗传性病变，包括2A型（MEN-2A）、2B型（MEN-2B）和家族性甲状腺髓样癌（FMTC）。有研究[4]对13例MTC患者进行了原癌基因（RET基因）、哈维小鼠肉瘤病毒同源致癌基因（HRAS基因）、K型小鼠肉瘤病毒同源致癌基因（KRAS基因）、成神经细胞瘤同源致癌基因（NRAS基因）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因（BRAF基因）、蛋白激酶1基因（AKT1基因）以及钙黏连相关蛋白β1基因（CTNNB1基因）筛查，结果显示，有53.8%（7/13）的MTC患者具有RET基因突变：其中5例的RET基因突变位于外显子16（M918T），2例位于外显子10（C618S和C620S）；然而，其他基因筛查结果显示，仅1例RET基金突变阴性患者检测出HRAS基因突变，其余基因突变在13例MTC患者中均未检测出。该研究[4]认为，RET基因突变是MTC基因突变的主要类型；RAS（尤其是HRAS）基因突变对RET基因突变阴性的MTC患者仍具研究探索价值；然而，BRAF、AKT1和CTNNB1基因突变在MTC的发生及演变过程中可能无明显作用。目前，临床上针对MTC靶向治疗的基因主要为RET基因和血管内皮生长因子（VEGF）基因。
RET基因是MTC分子靶向治疗的一个重要靶点。目前已经明确，MEN-2是一种常染色体显性遗传病，多数由位于10q11.2的RET基因突变所致，极少数遗传性甲状腺髓样癌（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）由酪氨酸激酶受体1（NTRK1）基因突变引起[5]。RET基因突变已经成为近年来的研究热点，目前已经发现了50多个RET基因突变位点[6-7]。约有80.0%的MEN-2A由RET基因外显子11的634密码子突变所致，有15.0%的MEN-2A患者发生外显子10的609、611和618密码子突变；MEN-2B的突变位点有95.0%以上为RET基因外显子16的918密码子，约4.0%为外显子15的883密码子，极少数为外显子14的804密码子；而FMTC的突变位点多为外显子10和11的618、634及620密码子，少数为768、609和804密码子[6-7]。在正常情况下，RET基因编码的蛋白能够转导细胞内信号，使生长因子黏附到受体表面，其信号通路具有调节细胞生长、分化和促使神经嵴细胞迁移的作用[5]。在HMTC和部分散发性MTC（比例高达50% [8]）中，RET基因编码的酪氨酸激酶的结构发生改变。激活RET基因可以刺激多个下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路，从而促进细胞的生长、增殖以及分化[9]。RET基因点突变导致机体内某种蛋白或者酶的结构及功能异常，可能会导致细胞生长的失控和肿瘤的发生[5, 9]。
临床上MTC具有侵袭性强、早期易发生淋巴转移和血运转移的特点。血管的发生在转移过程中具有重要的作用。免疫组化实验[10]也发现，在超过90.0%的MTC患者中，VEGF-A、血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）和VEGFR2均呈过表达，提示VEGFR激活在肿瘤的快速生长中发挥重要作用，且VEGF-A通过结合VEGFR1和VEGFR2而发挥作用。VEGFR进一步激活网络下游信号通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路，从而促进肿瘤血管的生成与血流量增加；其生物学作用包括促进内皮细胞的增殖与存活，增强内皮细胞的迁移性与侵袭性，增加血管通透性及促进骨髓源性血管祖细胞的趋化与归巢[11]。因此，参与血管发生的多种蛋白，如VEGFR、血小板源性生长因子受体（PDGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）等，都是分子靶向治疗的潜在靶点[12]。
随着分子生物学技术的进步及对肿瘤发生和侵袭机理认识的加深，多种靶向治疗方法取得了飞速的发展（主要的甲状腺癌分子靶向药物及其作用靶点见表 1 [13]），并改变了部分传统治疗模式。2013年，《美国国立综合癌症网络（NCCN）甲状腺癌诊治指南》[14]将对于复发、持续性及转移性MTC行卡博替尼和凡得他尼靶向治疗，由原来的2A类治疗推荐提升到了1类推荐。这种靶向治疗的兴起，为部分晚期MTC患者带来了曙光。
表1
甲状腺癌多靶点激酶抑制剂（MKIs）药物及其主要作用靶点
2 《NCCN甲状腺癌诊治指南》1类推荐的MTC靶向治疗药物
2.1 凡得他尼
凡得他尼是一种抑制VEGFR-2、EGFR和酪氨酸激酶活性的新型MKIs [15]。体外研究[16]发现，凡得他尼可有效地抑制配体依赖性酪氨酸激酶的活性，并选择性抑制RET依赖性甲状腺肿瘤的生长，对治疗具有RET基因突变或异位等遗传学变化的肿瘤具有显著的抗肿瘤作用。其分别于2011年和2012年先后被美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准用于无法手术、肿瘤持续增长或已出现症状的成年晚期（转移）MTC患者的治疗[17]。该药物是美国FDA迄今为止（至2014年）批准的首个专门用于治疗MTC的药物。与阻滞单信号通路的药物相比，凡得他尼通过抑制肿瘤生长涉及的不同信号通路，导致更明显的抗肿瘤活性。
在一项Ⅱ期研究[18]中，30例MTC患者服用凡得他尼（300 mg /次，1次/d）后，有20%的患者部分缓解（PR），53%的患者病情稳定（SD）＞24周，80%的患者血清降钙素水平降至基准线的50%以下，并维持至少4周以上。另一项研究[19]表明，19例有局部浸润或远处转移的MTC患者接受小剂量的凡得他尼治疗（100 mg /次，1次/d）后，有16%的患者达到PR，53%的患者病情得到控制。然而，对MTC患者靶向治疗药物的研究，影响最大的还是之后开展的Ⅲ期临床试验（ZETA）[20]。该试验[20]采取随机、双盲法，并设立了安慰剂对照组（凡得他尼组患者数：安慰剂对照组患者数=2：1），共331例具有不可切除的局部晚期MTC或者转移性MTC患者入组（凡得他尼组的口服剂量为300 mg/d）。该试验的主要目的是确定与安慰剂对照组相比，凡得他尼是否能延长无进展生存期（PFS）；其次，评估凡得他尼的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存率及药物所致的不良反应。结果显示，与安慰剂对照组相比，凡得他尼组的PFS较长（30个月比19个月），疾病进展的风险较安慰剂组降低了54%（HR=0.46，95% CI：0.31～0.69，P=0.000 1）；另外，与安慰剂对照组相比，凡得他尼组的ORR（45%：13%，P＜0.000 1）、DCR（P=0.001）、降钙素水平（P＜0.000 1）、癌胚抗原水平等（P＜0.000 1）均改善。
对MTC和分化型甲状腺癌患者开展的临床试验[20-21]结果表明，凡得他尼较常见的不良反应主要包括腹泻、皮疹、恶心、高血压、头痛、QTc间隔时间延长等，这些不良反应通常可通过相应药物或减少凡得他尼剂量控制。其他严重不良反应如多形性室速（torsade de point，TdP）和心脏猝死已被美国FDA列为黑框警示，并要求药品公司完成1个关于凡得他尼所致严重不良反应的危险评估和缓解对策（REMS）。目前的做法主要为，在开始治疗后的2～4周、8～12周及12周后每3个月动态监测心电图和电解质（钾离子、钙离子和镁离子）水平。
2.2 卡博替尼
卡博替尼是一种新型的MKIs，其对RET的亲和力比凡得他尼更强，而且能有效地阻断VEGFR-2和MET基因的表达。在RET基因突变小鼠模型中，卡博替尼可抑制肿瘤内皮细胞的增殖，促进细胞凋亡，并剂量依赖性抑制肿瘤生长[22]。临床前实验[23]也表明，卡博替尼不促进肿瘤的转移或侵袭。这可能是由于卡博替尼同时作用于MET和VEFGR-2基因，有助于阻断相应的信号通路，因此能发挥更持久的抗癌作用。卡博替尼已于2012年11月由美国FDA批准上市[17]，用于不可手术切除的恶性局部晚期MTC或转移性MTC的治疗。
从2010年开始，针对卡博替尼的Ⅰ期临床实验[22]就已展开，其主要目的包括调查卡博替尼口服给药途径的安全性、耐受性及最大耐受剂量（MTD），并进行血浆中的药物动力学研究。通过剂量递增研究最终证实，卡博替尼的MTD是175 mg/d，此时有84%的MTC患者达到PR或SD持续3个月以上。2012年，有研究者[24]开展了一项国际、多中心、随机、双盲、对照试验（NCT00704730），对330例转移性MTC患者给予卡博替尼或安慰剂处理，以评估卡博替尼的安全性和疗效。患者随机接受卡博替尼（口服，140 mg/d，n=219）或安慰剂（n=111）处理，直至确定肿瘤发展或毒性不能耐受为止。结果显示，卡博替尼组患者的中位PFS达11个月，而安慰剂对照组只有4个月（HR=0.28，95% CI：0.19～0.40，P=0.000 1），卡博替尼组与安慰剂对照组相比其PFS延长了7个月。该研究证实，卡博替尼对MTC具有快速、明确及比较显著的临床疗效。
研究[25-26]表明，服用卡博替尼进行治疗的MTC患者，如发生胃肠道穿孔（3%）和瘘管形成（1%）应终止服药。此外，如出现出血，包括咳血和胃肠道出血，有时会导致生命危险，也应终止卡博替尼治疗。卡博替尼其他常见的不良反应包括腹泻、口腔炎、掌足红肿综合征（PPES）、体质量减轻、恶心、高血压、腹痛、便秘等。
3 其他针对MTC的靶向治疗药物
其他针对MTC的靶向治疗药物如索拉非尼、阿西替尼、莫特塞尼等正在进行Ⅱ期临床研究，尚未开展或完成Ⅲ期临床试验。莫特塞尼治疗MTC的Ⅱ期研究[26]（125 mg /次，1次/d）虽然显示出了低反应率，但其具有和卡博替尼相似的PFS（12个月）。索拉非尼（400 mg /次，2次/d）[25]与阿西替尼（5 mg /次，2次/d）[27]治疗MTC的Ⅱ期临床研究显示，其治疗MTC的PFS分别为12个月和18个月。2012年，美国临床肿瘤学会（ASCO）组织开展的一项乐伐替尼治疗MTC的Ⅱ期临床研究[17]显示，乐伐替尼（24 mg /次，1次/d）对具有RET基因突变和RET野生型基因突变的MTC的效果无明显差异。近期针对MTC靶向治疗的研究结果详见表 2 [17]。
表2
MTC分子靶向治疗相关临床试验
4 小结
随着分子机理研究的不断深入，肿瘤新通路与新靶点不断地被发现，“靶向”逐渐成为抗肿瘤新药研发的核心。与传统的化疗药物相比，分子靶向药物具有特异性强、疗效确切、对机体损伤小等优点。目前，针对MTC靶向治疗的凡得他尼[20]和卡博替尼的Ⅲ期临床试验[24]只是证明其能够延长MTC的PFS，但并没有提高远期生存率。此外，MTC的靶向治疗主要应用于相对晚期患者，其对于早期术后患者是否同样具有预防复发价值及其可能的联合药物还需进一步研究和试验。总体而言，靶向治疗为进展性和转移性MTC患者带来了希望，具有良好的临床应用前景。
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，也是近年来发病率上升最快的恶性肿瘤[1]。其病理类型主要包括分化型甲状腺癌（甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌）、甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）和未分化癌。其中，MTC为低分化癌，属于中度恶性的肿瘤。临床上MTC具有早期侵犯区域淋巴结和易向肝、肺、骨等远处转移的倾向。虽然MTC只占甲状腺癌总数的4.0%左右，但其死亡人数却占甲状腺癌的13.4% [2]。随着分子生物学的不断进步，在恶性肿瘤的治疗方面，分子靶向治疗已成为除手术、放疗和化疗之外的第4种治疗模式。目前，一些分子靶向药物已经初步应用于甲状腺癌的治疗中，并显示出良好的应用前景。笔者现就MTC靶向治疗的研究现况作一总结。
1 MTC的类型及其靶向治疗的理论基础
MTC起源于甲状腺滤泡旁细胞，其中有80%为散发性MTC [3]，其余主要为多发性内分泌肿瘤2型（MEN-2）相关遗传性病变，包括2A型（MEN-2A）、2B型（MEN-2B）和家族性甲状腺髓样癌（FMTC）。有研究[4]对13例MTC患者进行了原癌基因（RET基因）、哈维小鼠肉瘤病毒同源致癌基因（HRAS基因）、K型小鼠肉瘤病毒同源致癌基因（KRAS基因）、成神经细胞瘤同源致癌基因（NRAS基因）、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1基因（BRAF基因）、蛋白激酶1基因（AKT1基因）以及钙黏连相关蛋白β1基因（CTNNB1基因）筛查，结果显示，有53.8%（7/13）的MTC患者具有RET基因突变：其中5例的RET基因突变位于外显子16（M918T），2例位于外显子10（C618S和C620S）；然而，其他基因筛查结果显示，仅1例RET基金突变阴性患者检测出HRAS基因突变，其余基因突变在13例MTC患者中均未检测出。该研究[4]认为，RET基因突变是MTC基因突变的主要类型；RAS（尤其是HRAS）基因突变对RET基因突变阴性的MTC患者仍具研究探索价值；然而，BRAF、AKT1和CTNNB1基因突变在MTC的发生及演变过程中可能无明显作用。目前，临床上针对MTC靶向治疗的基因主要为RET基因和血管内皮生长因子（VEGF）基因。
RET基因是MTC分子靶向治疗的一个重要靶点。目前已经明确，MEN-2是一种常染色体显性遗传病，多数由位于10q11.2的RET基因突变所致，极少数遗传性甲状腺髓样癌（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）由酪氨酸激酶受体1（NTRK1）基因突变引起[5]。RET基因突变已经成为近年来的研究热点，目前已经发现了50多个RET基因突变位点[6-7]。约有80.0%的MEN-2A由RET基因外显子11的634密码子突变所致，有15.0%的MEN-2A患者发生外显子10的609、611和618密码子突变；MEN-2B的突变位点有95.0%以上为RET基因外显子16的918密码子，约4.0%为外显子15的883密码子，极少数为外显子14的804密码子；而FMTC的突变位点多为外显子10和11的618、634及620密码子，少数为768、609和804密码子[6-7]。在正常情况下，RET基因编码的蛋白能够转导细胞内信号，使生长因子黏附到受体表面，其信号通路具有调节细胞生长、分化和促使神经嵴细胞迁移的作用[5]。在HMTC和部分散发性MTC（比例高达50% [8]）中，RET基因编码的酪氨酸激酶的结构发生改变。激活RET基因可以刺激多个下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路，从而促进细胞的生长、增殖以及分化[9]。RET基因点突变导致机体内某种蛋白或者酶的结构及功能异常，可能会导致细胞生长的失控和肿瘤的发生[5, 9]。
临床上MTC具有侵袭性强、早期易发生淋巴转移和血运转移的特点。血管的发生在转移过程中具有重要的作用。免疫组化实验[10]也发现，在超过90.0%的MTC患者中，VEGF-A、血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）和VEGFR2均呈过表达，提示VEGFR激活在肿瘤的快速生长中发挥重要作用，且VEGF-A通过结合VEGFR1和VEGFR2而发挥作用。VEGFR进一步激活网络下游信号通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路，从而促进肿瘤血管的生成与血流量增加；其生物学作用包括促进内皮细胞的增殖与存活，增强内皮细胞的迁移性与侵袭性，增加血管通透性及促进骨髓源性血管祖细胞的趋化与归巢[11]。因此，参与血管发生的多种蛋白，如VEGFR、血小板源性生长因子受体（PDGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）等，都是分子靶向治疗的潜在靶点[12]。
随着分子生物学技术的进步及对肿瘤发生和侵袭机理认识的加深，多种靶向治疗方法取得了飞速的发展（主要的甲状腺癌分子靶向药物及其作用靶点见表 1 [13]），并改变了部分传统治疗模式。2013年，《美国国立综合癌症网络（NCCN）甲状腺癌诊治指南》[14]将对于复发、持续性及转移性MTC行卡博替尼和凡得他尼靶向治疗，由原来的2A类治疗推荐提升到了1类推荐。这种靶向治疗的兴起，为部分晚期MTC患者带来了曙光。
表1
甲状腺癌多靶点激酶抑制剂（MKIs）药物及其主要作用靶点
2 《NCCN甲状腺癌诊治指南》1类推荐的MTC靶向治疗药物
2.1 凡得他尼
凡得他尼是一种抑制VEGFR-2、EGFR和酪氨酸激酶活性的新型MKIs [15]。体外研究[16]发现，凡得他尼可有效地抑制配体依赖性酪氨酸激酶的活性，并选择性抑制RET依赖性甲状腺肿瘤的生长，对治疗具有RET基因突变或异位等遗传学变化的肿瘤具有显著的抗肿瘤作用。其分别于2011年和2012年先后被美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准用于无法手术、肿瘤持续增长或已出现症状的成年晚期（转移）MTC患者的治疗[17]。该药物是美国FDA迄今为止（至2014年）批准的首个专门用于治疗MTC的药物。与阻滞单信号通路的药物相比，凡得他尼通过抑制肿瘤生长涉及的不同信号通路，导致更明显的抗肿瘤活性。
在一项Ⅱ期研究[18]中，30例MTC患者服用凡得他尼（300 mg /次，1次/d）后，有20%的患者部分缓解（PR），53%的患者病情稳定（SD）＞24周，80%的患者血清降钙素水平降至基准线的50%以下，并维持至少4周以上。另一项研究[19]表明，19例有局部浸润或远处转移的MTC患者接受小剂量的凡得他尼治疗（100 mg /次，1次/d）后，有16%的患者达到PR，53%的患者病情得到控制。然而，对MTC患者靶向治疗药物的研究，影响最大的还是之后开展的Ⅲ期临床试验（ZETA）[20]。该试验[20]采取随机、双盲法，并设立了安慰剂对照组（凡得他尼组患者数：安慰剂对照组患者数=2：1），共331例具有不可切除的局部晚期MTC或者转移性MTC患者入组（凡得他尼组的口服剂量为300 mg/d）。该试验的主要目的是确定与安慰剂对照组相比，凡得他尼是否能延长无进展生存期（PFS）；其次，评估凡得他尼的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存率及药物所致的不良反应。结果显示，与安慰剂对照组相比，凡得他尼组的PFS较长（30个月比19个月），疾病进展的风险较安慰剂组降低了54%（HR=0.46，95% CI：0.31～0.69，P=0.000 1）；另外，与安慰剂对照组相比，凡得他尼组的ORR（45%：13%，P＜0.000 1）、DCR（P=0.001）、降钙素水平（P＜0.000 1）、癌胚抗原水平等（P＜0.000 1）均改善。
对MTC和分化型甲状腺癌患者开展的临床试验[20-21]结果表明，凡得他尼较常见的不良反应主要包括腹泻、皮疹、恶心、高血压、头痛、QTc间隔时间延长等，这些不良反应通常可通过相应药物或减少凡得他尼剂量控制。其他严重不良反应如多形性室速（torsade de point，TdP）和心脏猝死已被美国FDA列为黑框警示，并要求药品公司完成1个关于凡得他尼所致严重不良反应的危险评估和缓解对策（REMS）。目前的做法主要为，在开始治疗后的2～4周、8～12周及12周后每3个月动态监测心电图和电解质（钾离子、钙离子和镁离子）水平。
2.2 卡博替尼
卡博替尼是一种新型的MKIs，其对RET的亲和力比凡得他尼更强，而且能有效地阻断VEGFR-2和MET基因的表达。在RET基因突变小鼠模型中，卡博替尼可抑制肿瘤内皮细胞的增殖，促进细胞凋亡，并剂量依赖性抑制肿瘤生长[22]。临床前实验[23]也表明，卡博替尼不促进肿瘤的转移或侵袭。这可能是由于卡博替尼同时作用于MET和VEFGR-2基因，有助于阻断相应的信号通路，因此能发挥更持久的抗癌作用。卡博替尼已于2012年11月由美国FDA批准上市[17]，用于不可手术切除的恶性局部晚期MTC或转移性MTC的治疗。
从2010年开始，针对卡博替尼的Ⅰ期临床实验[22]就已展开，其主要目的包括调查卡博替尼口服给药途径的安全性、耐受性及最大耐受剂量（MTD），并进行血浆中的药物动力学研究。通过剂量递增研究最终证实，卡博替尼的MTD是175 mg/d，此时有84%的MTC患者达到PR或SD持续3个月以上。2012年，有研究者[24]开展了一项国际、多中心、随机、双盲、对照试验（NCT00704730），对330例转移性MTC患者给予卡博替尼或安慰剂处理，以评估卡博替尼的安全性和疗效。患者随机接受卡博替尼（口服，140 mg/d，n=219）或安慰剂（n=111）处理，直至确定肿瘤发展或毒性不能耐受为止。结果显示，卡博替尼组患者的中位PFS达11个月，而安慰剂对照组只有4个月（HR=0.28，95% CI：0.19～0.40，P=0.000 1），卡博替尼组与安慰剂对照组相比其PFS延长了7个月。该研究证实，卡博替尼对MTC具有快速、明确及比较显著的临床疗效。
研究[25-26]表明，服用卡博替尼进行治疗的MTC患者，如发生胃肠道穿孔（3%）和瘘管形成（1%）应终止服药。此外，如出现出血，包括咳血和胃肠道出血，有时会导致生命危险，也应终止卡博替尼治疗。卡博替尼其他常见的不良反应包括腹泻、口腔炎、掌足红肿综合征（PPES）、体质量减轻、恶心、高血压、腹痛、便秘等。
3 其他针对MTC的靶向治疗药物
其他针对MTC的靶向治疗药物如索拉非尼、阿西替尼、莫特塞尼等正在进行Ⅱ期临床研究，尚未开展或完成Ⅲ期临床试验。莫特塞尼治疗MTC的Ⅱ期研究[26]（125 mg /次，1次/d）虽然显示出了低反应率，但其具有和卡博替尼相似的PFS（12个月）。索拉非尼（400 mg /次，2次/d）[25]与阿西替尼（5 mg /次，2次/d）[27]治疗MTC的Ⅱ期临床研究显示，其治疗MTC的PFS分别为12个月和18个月。2012年，美国临床肿瘤学会（ASCO）组织开展的一项乐伐替尼治疗MTC的Ⅱ期临床研究[17]显示，乐伐替尼（24 mg /次，1次/d）对具有RET基因突变和RET野生型基因突变的MTC的效果无明显差异。近期针对MTC靶向治疗的研究结果详见表 2 [17]。
表2
MTC分子靶向治疗相关临床试验
4 小结
随着分子机理研究的不断深入，肿瘤新通路与新靶点不断地被发现，“靶向”逐渐成为抗肿瘤新药研发的核心。与传统的化疗药物相比，分子靶向药物具有特异性强、疗效确切、对机体损伤小等优点。目前，针对MTC靶向治疗的凡得他尼[20]和卡博替尼的Ⅲ期临床试验[24]只是证明其能够延长MTC的PFS，但并没有提高远期生存率。此外，MTC的靶向治疗主要应用于相对晚期患者，其对于早期术后患者是否同样具有预防复发价值及其可能的联合药物还需进一步研究和试验。总体而言，靶向治疗为进展性和转移性MTC患者带来了希望，具有良好的临床应用前景。
