引用本文： 董浩, 李志伟, 徐旭, 覃建平, 郭雅琼, 代文光, 赵立强. 血必净注射液联合盐酸纳美芬注射液对重症胸腹损伤后急性肝功能损害的干预效果. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(3): 274-277. doi: 10.7507/1007-9424.20150074 复制
重症胸腹损伤后并发的急性肝功能损害可导致肝脏的正常代谢紊乱和解毒功能下降，加重创伤后的病理生理改变，严重时可以发生急性肝功能衰竭，导致伤者的死亡率显著增加。众多细胞因子、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、氧自由基（OFR）、微循环障碍、缺血-再灌注损伤等因素均参与了急性肝功能损害的发生[1-4]。对急性肝功能损害的早期干预及对多器官功能障碍综合征（MODS）的早期预防是提高重症胸腹损伤患者救治成功率的重点之一。因此，解放军第二五三医院开展了血必净注射液联合盐酸纳美芬注射液干预重症胸腹损伤后急性肝功能损害的研究，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性收集2009年1月至2013年6月期间解放军第二五三医院收治的、创伤指数（trauma index，TI）[5]≥17分的169例重症胸腹损伤患者的临床资料，除外合并颅脑损伤及在急诊科死亡的胸腹损伤患者。根据患者是否接受干预治疗分为2组：干预组112例，对照组57例。干预组患者包括男83例，女29例；年龄16～76岁、（43.59±16.33）岁；开放性损伤27例，闭合性损伤85例；坠落伤29例，交通伤67例，钝器伤12例，锐器伤4例；伤后至就诊时间0.5～4.0 h、（1.51±0.52）h；就诊时收缩压50～95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、（78.31±12.44）mm Hg，舒张压30～60 mm Hg、（49.05±10.67）mm Hg，心率90～152次/min、（119.73±14.27）次/min，TI 17～27分、（23.65±3.02）分。对照组患者包括男38例，女19例；年龄17～79岁、（44.73±18.62）岁；开放性损伤14例，闭合性损伤43例；坠落伤15例，交通伤33例，钝器伤6例，锐器伤3例；伤后至就诊时间0.5～3.5 h、（1.47±0.34）h；就诊时收缩压55～100 mm Hg、（82.31±10.13）mm Hg，舒张压30～70 mm Hg、（51.48±9.37）mm Hg，心率92～150次/min、（117.49±14.85）次/min，TI 17～27分、（23.27±2.64）分。2组患者的年龄，性别，损伤类型，损伤原因，伤后至就诊时间，就诊时收缩压、舒张压、心率及TI比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗
2组伤者就诊后均立即进行抢救，给予积极抗休克、止血、改善微循环、保护胃肠道黏膜功能等治疗，干预组患者另静脉滴注血必净注射液（天津红日药业股份有限公司，批号：涉及0804112～1302171多个批次，200～300 mL/次，仅用1次）和盐酸纳美芬注射液（灵宝市豫西药业有限责任公司，批号：涉及20081118～20121001多个批次，0.4～0.8 mg/次，仅用1次）。
1.3 检测指标及方法
干预组患者于就诊时和入院时分别检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、LPS及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，对照组仅于就诊时检测上述指标水平。ALT和AST：抽血后立即送检，采用美国产强生350检测仪测定（湿化学法），相关试剂为美国强生生物制剂有限公司产品。TNF-α、LPS及IL-6：抽血后行4 ℃离心（3 800 r/min，r=15 cm，15 min），取上清液置于-70 ℃冰箱中保存，以西安产xh6080型放免仪进行测定。采用放射免疫法测定TNF-α和IL-6水平，试剂由北京北方生物技术研究所提供；采用ELISA法测定LPS水平，试剂由上海郎顿生物技术研究所提供。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（
2 结果
2.1 临床指标检测结果
2组患者伤后、就诊时均存在不同程度的肝功能异常。与干预前比较，干预组患者干预后的ALT、AST、TNF-α、LPS及IL-6水平均降低（P<0.05）。与对照组比较，干预组干预前各临床指标的差异均无统计学意义（P>0.05），而干预后与对照组比较各临床指标水平均降低（P<0.05），见表 1。干预组患者用药后均未见不良反应发生。
表1
2组患者各临床指标的检测结果（2.2 救治结果
干预组的抢救、检查时间为1～14 h、（5.18±3.02）h；住院后救治期间死亡12例，男8例，女4例，死亡率为10.71%。死亡时间：入院后24～114 h、（38.29±14.46）h；死亡原因：MODS 6例，弥漫性血管内凝血（DIC）3例，感染性休克2例，急性呼吸窘迫综合征1例。对照组的抢救、检查时间为4～11 h、（5.84±3.73）h；住院后救治期间死亡13例，男9例，女4例，死亡率为22.81%。死亡时间：入院后22～98 h、（30.48±14.61）h；死亡原因：MODS 7例，DIC4例，感染性休克2例。其余患者均痊愈出院。2组患者在抢救持续时间上的差异无统计学意义（P>0.05），但干预组的住院后死亡率低于对照组（P<0.05）。
3 讨论
胸腹损伤是临床常见的重症创伤类型，因其损伤广泛、涉及脏器众多、出血量大以及伤情严重，在临床上其死亡率极高。胸腹损伤后，大量的促炎细胞因子、炎症介质、OFR以及血管活性物质生成与释放，诱发全身炎症反应综合征，导致肠黏膜通透性增加和内毒素移位，从而进一步放大炎症反应、加重组织/器官的功能损伤，甚至引起急性肝功能损害，严重时能导致MODS [6-11]。急性肝功能损害可以发生于胸腹损伤后的任何阶段，其损伤程度与创伤的严重程度密切相关[12-13]。对急性肝功能损害的及早干预，是改善胸腹损伤患者预后和提高其救治成功率的关键。
TNF-α、LPS、IL-6等损伤因子均参与了急性肝功能损害的发生过程[3, 14-18]。TNF-α是初级细胞因子网络中的核心因子，可直接导致内皮细胞损伤与功能减退，增加血管通透性，促进IL-6、IL-1β等炎症介质释放，加重炎症反应和组织/细胞结构与功能的损害[19-20]。LPS和少量蛋白质组成内毒素，其中类脂质A是其生物学活性部分。创伤休克时，肠黏膜缺血缺氧，屏障功能受损，通透性增加，肠道内LPS大量吸收入血，直接损伤肝细胞的线粒体，并促进花生四烯酸代谢和TNF-α、IL-6、IL-8等多种炎症因子的释放，放大炎症反应，加重肝细胞功能损伤[21]。IL-6是与肝脏炎症与损害密切相关的促炎因子。内毒素可剌激内皮细胞、自然杀伤细胞等释放IL-6，并参与急性肝功能损害的发生和发展过程[20]。
血必净注射液的有效成分为红花黄色素A、川芎嗪、阿魏酸、丹参素及芍药苷，具有强效拮抗LPS以及内源性炎症介质失控性释放的作用，可清除体内的LPS，改善微循环，抑制TNF-α和IL-6的释放，减少细胞内钙超载的发生，提高超氧化物歧化酶的活性，抑制OFR的生成及作用，保护血管内皮细胞，修复受损的组织细胞，且其保护作用呈显著的量效依赖性[22-28]。盐酸纳美芬注射液可竟争性阻止内源性阿片肽与受体结合，兴奋肾上腺髓质及皮质系统，从而增强心肌收缩力、提高心排出量、改善微循环障碍、增加重要器官血供及减轻组织缺血缺氧性损伤[29]。鉴于血必净注射液和盐酸纳美芬注射液的有效作用，笔者探索了两者联合使用对急性肝功能损害的干预效果。结果显示：与干预前比较，干预组干预后的ALT、AST、TNF-α、LPS以及IL-6水平均降低（P<0.05）；与对照组比较，干预组干预前各临床指标水平的差异均无统计学意义（P>0.05），而干预后与对照组比较各临床指标水平均降低（P<0.05）；2组患者的抢救时间比较差异无统计学意义（P>0.05），但干预组的住院后死亡率低于对照组（P<0.05）。提示血必净注射液联合盐酸纳美芬注射液对急性肝功能损害有显著的干预保护作用，其机理可能是：①联合使用两种药物进行治疗后，可以显著改善肠道黏膜的微循环障碍，降低血管的通透性，明显减少肠道内LPS的吸收；同时加强对已吸收入血的LPS的清除，降低循环血液中LPS的浓度，抑制并阻断LPS促进多种炎症因子表达、介质释放及放大炎症反应的作用。②血必净还可显著降低TNF-α、IL-6等促炎因子的表达水平，明显减轻过度炎症反应对肝细胞及其线粒体的损伤，保护线粒体的能量代谢功能；同时可因纠正了微循环障碍而减少了OFR的生成，进而减轻了生物膜的脂质过氧化反应及组织细胞的氧化应激性损伤，显著地保护了肝细胞的结构与功能。
综上所述，采用血必净注射液联合盐酸纳美芬注射液对急性肝功能损害具有明显的改善作用，它们通过减少应激激素释放、清除LPS、抑制炎症介质及细胞因子释放、阻断炎症级联放大效应、抑制OFR生成、减轻缺血-再灌注损伤等机理来发挥保护作用，预防了MODS的发生，改善了重症胸腹损伤患者的预后，同时提高了救治的成功率。
重症胸腹损伤后并发的急性肝功能损害可导致肝脏的正常代谢紊乱和解毒功能下降，加重创伤后的病理生理改变，严重时可以发生急性肝功能衰竭，导致伤者的死亡率显著增加。众多细胞因子、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、氧自由基（OFR）、微循环障碍、缺血-再灌注损伤等因素均参与了急性肝功能损害的发生[1-4]。对急性肝功能损害的早期干预及对多器官功能障碍综合征（MODS）的早期预防是提高重症胸腹损伤患者救治成功率的重点之一。因此，解放军第二五三医院开展了血必净注射液联合盐酸纳美芬注射液干预重症胸腹损伤后急性肝功能损害的研究，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性收集2009年1月至2013年6月期间解放军第二五三医院收治的、创伤指数（trauma index，TI）[5]≥17分的169例重症胸腹损伤患者的临床资料，除外合并颅脑损伤及在急诊科死亡的胸腹损伤患者。根据患者是否接受干预治疗分为2组：干预组112例，对照组57例。干预组患者包括男83例，女29例；年龄16～76岁、（43.59±16.33）岁；开放性损伤27例，闭合性损伤85例；坠落伤29例，交通伤67例，钝器伤12例，锐器伤4例；伤后至就诊时间0.5～4.0 h、（1.51±0.52）h；就诊时收缩压50～95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、（78.31±12.44）mm Hg，舒张压30～60 mm Hg、（49.05±10.67）mm Hg，心率90～152次/min、（119.73±14.27）次/min，TI 17～27分、（23.65±3.02）分。对照组患者包括男38例，女19例；年龄17～79岁、（44.73±18.62）岁；开放性损伤14例，闭合性损伤43例；坠落伤15例，交通伤33例，钝器伤6例，锐器伤3例；伤后至就诊时间0.5～3.5 h、（1.47±0.34）h；就诊时收缩压55～100 mm Hg、（82.31±10.13）mm Hg，舒张压30～70 mm Hg、（51.48±9.37）mm Hg，心率92～150次/min、（117.49±14.85）次/min，TI 17～27分、（23.27±2.64）分。2组患者的年龄，性别，损伤类型，损伤原因，伤后至就诊时间，就诊时收缩压、舒张压、心率及TI比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 治疗
2组伤者就诊后均立即进行抢救，给予积极抗休克、止血、改善微循环、保护胃肠道黏膜功能等治疗，干预组患者另静脉滴注血必净注射液（天津红日药业股份有限公司，批号：涉及0804112～1302171多个批次，200～300 mL/次，仅用1次）和盐酸纳美芬注射液（灵宝市豫西药业有限责任公司，批号：涉及20081118～20121001多个批次，0.4～0.8 mg/次，仅用1次）。
1.3 检测指标及方法
干预组患者于就诊时和入院时分别检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、LPS及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，对照组仅于就诊时检测上述指标水平。ALT和AST：抽血后立即送检，采用美国产强生350检测仪测定（湿化学法），相关试剂为美国强生生物制剂有限公司产品。TNF-α、LPS及IL-6：抽血后行4 ℃离心（3 800 r/min，r=15 cm，15 min），取上清液置于-70 ℃冰箱中保存，以西安产xh6080型放免仪进行测定。采用放射免疫法测定TNF-α和IL-6水平，试剂由北京北方生物技术研究所提供；采用ELISA法测定LPS水平，试剂由上海郎顿生物技术研究所提供。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（
2 结果
2.1 临床指标检测结果
2组患者伤后、就诊时均存在不同程度的肝功能异常。与干预前比较，干预组患者干预后的ALT、AST、TNF-α、LPS及IL-6水平均降低（P<0.05）。与对照组比较，干预组干预前各临床指标的差异均无统计学意义（P>0.05），而干预后与对照组比较各临床指标水平均降低（P<0.05），见表 1。干预组患者用药后均未见不良反应发生。
表1
2组患者各临床指标的检测结果（2.2 救治结果
干预组的抢救、检查时间为1～14 h、（5.18±3.02）h；住院后救治期间死亡12例，男8例，女4例，死亡率为10.71%。死亡时间：入院后24～114 h、（38.29±14.46）h；死亡原因：MODS 6例，弥漫性血管内凝血（DIC）3例，感染性休克2例，急性呼吸窘迫综合征1例。对照组的抢救、检查时间为4～11 h、（5.84±3.73）h；住院后救治期间死亡13例，男9例，女4例，死亡率为22.81%。死亡时间：入院后22～98 h、（30.48±14.61）h；死亡原因：MODS 7例，DIC4例，感染性休克2例。其余患者均痊愈出院。2组患者在抢救持续时间上的差异无统计学意义（P>0.05），但干预组的住院后死亡率低于对照组（P<0.05）。
3 讨论
胸腹损伤是临床常见的重症创伤类型，因其损伤广泛、涉及脏器众多、出血量大以及伤情严重，在临床上其死亡率极高。胸腹损伤后，大量的促炎细胞因子、炎症介质、OFR以及血管活性物质生成与释放，诱发全身炎症反应综合征，导致肠黏膜通透性增加和内毒素移位，从而进一步放大炎症反应、加重组织/器官的功能损伤，甚至引起急性肝功能损害，严重时能导致MODS [6-11]。急性肝功能损害可以发生于胸腹损伤后的任何阶段，其损伤程度与创伤的严重程度密切相关[12-13]。对急性肝功能损害的及早干预，是改善胸腹损伤患者预后和提高其救治成功率的关键。
TNF-α、LPS、IL-6等损伤因子均参与了急性肝功能损害的发生过程[3, 14-18]。TNF-α是初级细胞因子网络中的核心因子，可直接导致内皮细胞损伤与功能减退，增加血管通透性，促进IL-6、IL-1β等炎症介质释放，加重炎症反应和组织/细胞结构与功能的损害[19-20]。LPS和少量蛋白质组成内毒素，其中类脂质A是其生物学活性部分。创伤休克时，肠黏膜缺血缺氧，屏障功能受损，通透性增加，肠道内LPS大量吸收入血，直接损伤肝细胞的线粒体，并促进花生四烯酸代谢和TNF-α、IL-6、IL-8等多种炎症因子的释放，放大炎症反应，加重肝细胞功能损伤[21]。IL-6是与肝脏炎症与损害密切相关的促炎因子。内毒素可剌激内皮细胞、自然杀伤细胞等释放IL-6，并参与急性肝功能损害的发生和发展过程[20]。
血必净注射液的有效成分为红花黄色素A、川芎嗪、阿魏酸、丹参素及芍药苷，具有强效拮抗LPS以及内源性炎症介质失控性释放的作用，可清除体内的LPS，改善微循环，抑制TNF-α和IL-6的释放，减少细胞内钙超载的发生，提高超氧化物歧化酶的活性，抑制OFR的生成及作用，保护血管内皮细胞，修复受损的组织细胞，且其保护作用呈显著的量效依赖性[22-28]。盐酸纳美芬注射液可竟争性阻止内源性阿片肽与受体结合，兴奋肾上腺髓质及皮质系统，从而增强心肌收缩力、提高心排出量、改善微循环障碍、增加重要器官血供及减轻组织缺血缺氧性损伤[29]。鉴于血必净注射液和盐酸纳美芬注射液的有效作用，笔者探索了两者联合使用对急性肝功能损害的干预效果。结果显示：与干预前比较，干预组干预后的ALT、AST、TNF-α、LPS以及IL-6水平均降低（P<0.05）；与对照组比较，干预组干预前各临床指标水平的差异均无统计学意义（P>0.05），而干预后与对照组比较各临床指标水平均降低（P<0.05）；2组患者的抢救时间比较差异无统计学意义（P>0.05），但干预组的住院后死亡率低于对照组（P<0.05）。提示血必净注射液联合盐酸纳美芬注射液对急性肝功能损害有显著的干预保护作用，其机理可能是：①联合使用两种药物进行治疗后，可以显著改善肠道黏膜的微循环障碍，降低血管的通透性，明显减少肠道内LPS的吸收；同时加强对已吸收入血的LPS的清除，降低循环血液中LPS的浓度，抑制并阻断LPS促进多种炎症因子表达、介质释放及放大炎症反应的作用。②血必净还可显著降低TNF-α、IL-6等促炎因子的表达水平，明显减轻过度炎症反应对肝细胞及其线粒体的损伤，保护线粒体的能量代谢功能；同时可因纠正了微循环障碍而减少了OFR的生成，进而减轻了生物膜的脂质过氧化反应及组织细胞的氧化应激性损伤，显著地保护了肝细胞的结构与功能。
综上所述，采用血必净注射液联合盐酸纳美芬注射液对急性肝功能损害具有明显的改善作用，它们通过减少应激激素释放、清除LPS、抑制炎症介质及细胞因子释放、阻断炎症级联放大效应、抑制OFR生成、减轻缺血-再灌注损伤等机理来发挥保护作用，预防了MODS的发生，改善了重症胸腹损伤患者的预后，同时提高了救治的成功率。
