引用本文： 李浩, 姚梦洁, 邹博远, 徐建, 杜晓辉. 血清低、高密度脂蛋白胆固醇比值与结直肠癌病理分期的关系. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(3): 289-292. doi: 10.7507/1007-9424.20150078 复制
我国结直肠癌的发病率居恶性肿瘤的第3位，病死率居恶性肿瘤的第5位[1]。近年来的研究[2-5]表明，血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平及其比值（简称L/H值）与前列腺癌、血液肿瘤、乳腺癌等恶性肿瘤的预后均相关。一些临床或基础研究[6-8]提示，血清胆固醇含量是结直肠癌发生的危险因素，但关于术前血清L/H值与结直肠癌病理分期关系的研究少有报道。笔者回顾性分析了解放军总医院收治的187例结直肠癌患者的临床资料，探讨L/H值与结直肠癌病理分期间的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 纳入标准和排除标准
纳入标准：①术后病理学检查诊断为结直肠癌；②术前生化检验指标包括HDL-C和LDL-C水平；③术前检查包括胸部CT和上腹部CT或肝胆胰脾MRI检查。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；② 既往患原发性脂类代谢异常者；③合并糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、肝肾疾病等可引起非肿瘤源性继发性血脂异常者；④长期大量服用糖皮质激素等影响血脂水平的药物者。
1.2 研究对象
收集2009年7月至2014年6月期间于解放军总医院普通外科接受手术治疗的结直肠癌患者的资料进行回顾性研究，共纳入符合标准的患者187例。其中男103例，女84例；年龄30～86岁、（58.3±6.7）岁；体质量指数（BMI） 20.05～31.65、24.9±0.44；结肠癌87例，直肠癌100例；术前血清LDL-C水平为1.52～5.23 g/mL、（2.65±0.12）g/mL；术前血清HDL-C水平为0.44～2.02 g/mL、（1.09±0.05）g/mL；L/H值为1.52～5.23、2.65±0.12；肿瘤直径0.80～7.81 cm，平均3.13 cm；组织学类型：腺癌166例，黏液腺癌21例；分化程度：中高分化20例，中分化123例，低分化44例；TNM分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期67例，Ⅲ期66例，Ⅳ期19例；肿瘤浸润深度（T分期）：T1期7例，T2期39例，T3期81例，T4期60例；淋巴结转移（N分期）：N0期102例，N1期45例，N2期40例；远处转移（M分期）：M0期168例，M1期19例。手术均由解放军总医院具有副高以上职称的医师实施，术前影像学资料、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、远处转移等均由普通外科医生、影像科医生及病理科医生进行评估并复核。结直肠癌TNM分期依据《美国癌症分期联合会（AJCC）癌症分期手册》第7版[9]进行，血清HDL-C和LDL-C水平经检测患者术前晨起空腹外周血获得。
1.3 统计学方法
采用SPSS 17.0软件比较不同TNM、T、N及M分期结直肠癌患者L/H值的差异。服从正态分布计量资料的统计方法采用t检验或方差分析（两两比较采用SNK法），服从偏态分布计量资料的统计方法则采用Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis H秩和检验（两两比较采用推广了的t检验）；L/H值对病理分期影响的多因素分析采用二分类及多分类有序变量的logistic回归模型。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 L/H值与病理分期关系的单因素分析结果
不同TNM分期患者的L/H值不同或不全相同（P=0.000），其中Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期的L/H值均较Ⅳ期患者低（P<0.05），但Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期间两两比较差异均无统计学意义（P>0.05）；不同T分期患者的L/H值比较差异无统计学意义（P=0.169）；不同N分期患者的L/H值不同或不全相同（P=0.000），其中N0和N1期的L/H值均小于N2期（P<0.05），但N0和N1期间比较差异无统计学意义（P>0.05）；不同M分期患者的L/H值不同（P=0.000），M1期高于M0期（表 1）。
表1
L/H值与结直肠癌病理分期关系的单因素分析结果
2.2 L/H值对病理分期影响的多因素分析结果
为探索L/H值与结直肠癌病理分期的关系，本研究在进行logistic回归分析时控制了混杂因素的影响，包括年龄、性别及BMI。在控制上述混杂因素的前提下，L/H值对TNM分期、T分期、N分期及M分期的影响均有统计学意义（P<0.05），提示L/H值越高，TNM分期、T分期、N分期及M分期越高（表 2）。
表2
L/H值与结直肠癌病理分期关系的logistic回归分析结果
3 讨论
癌症预防的三级理论中，早期发现和准确评估病情是治疗结直肠癌的关键。近年来，血清脂类水平与结直肠癌之间的关系已引起人们的关注[10-12]。Notarnicola等[13]开展了回顾性研究，结果提示，血清L/H值的升高可能会增加结直肠癌患者发生远处转移的风险。Liu等[14]的研究提示，血清L/H值的升高提示男性结直肠癌患者发生淋巴结转移的可能性更高。而结直肠肿瘤的淋巴结和远处转移直接表现为肿瘤TNM分期的进展。本组资料的单因素分析结果表明，不同TNM分期、N分期及M分期患者的L/H值不同或不全相同（P<0.05），但不同T分期患者间L/H值的差异无统计学意义（P>0.05）；多因素分析结果表明，L/H值是TNM分期、T分期、N分期及M分期的独立危险因素，与前述研究相符。
LDL-C和HDL-C影响结直肠癌TNM分期进展、淋巴结转移和远处转移的作用机理尚未完全明确。既往研究[15-21]提示，血清胆固醇可能通过直接或间接机理参与结直肠癌的发生。一方面，血清中的HDL-C可以抑制肿瘤坏死因子-α （TNF-α）和白介素-6 （IL-6）水平的升高，促进IL-10的产生。其中，TNF-α和IL-6会促进肿瘤细胞的增殖和生长，抑制肿瘤细胞的凋亡，而IL-10会抑制炎症细胞因子的产生。因此，HDL-C可能通过调节炎症反应抑制结直肠癌的发生[15]。另一方面，HDL-C还具有抗LDL-C氧化的作用，氧化性LDL-C可通过致细胞氧化应激参与到肿瘤的发生中[16]。因此，HDL-C可通过减轻LDL-C的氧化而抑制肿瘤的发生。Méndez等[17]还发现，HDL-C的抗氧化作用同样能抑制羟自由基、O2和H2O2的产生，从而发挥抑癌效应。同时，低HDL-C也被认为是胰岛素抵抗的特征之一，而胰岛素抵抗是结直肠癌发生的一个原因[18]。Vitols等[19]发现，LDL-C可以通过肿瘤细胞表面的LDL-C受体来促进肿瘤的生长，胆固醇合成过程中产生的法尼酯焦磷酸、甲羟戊酸、牛儿基焦磷酸等物质均是细胞增殖相关信号分子进行异戊烯化所必需的，如胞内磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B （PKB）等。另外，LDL-C还对宿主的免疫功能产生影响，高脂饮食能够降低小鼠巨噬细胞的抗肿瘤活性[20]，高LDL-C水平还可抑制T淋巴细胞的增生[21]。这些研究都从不同的方面支持：LDL-C水平的增高对结直肠癌细胞的增生和浸润是有利的，为“L/H值的升高是结直肠癌TNM分期、T分期、N分期及M分期进展的独立危险因素”提供了基础层面的阐释。
LDL-C和HDL-C作为评估结直肠癌TNM分期的指标，具有便捷和经济的特点。越来越多的研究[22-23]提示，血清LDL-C和HDL-C水平能提示结直肠癌发生淋巴结转移和远处转移的风险，且随着基础研究[24-25]的深入，两者之间的相关性和机理将会更加明确，将在有关结直肠癌的筛查、诊断、评估以及治疗中发挥更大的提示和指导作用[26]。
我国结直肠癌的发病率居恶性肿瘤的第3位，病死率居恶性肿瘤的第5位[1]。近年来的研究[2-5]表明，血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平及其比值（简称L/H值）与前列腺癌、血液肿瘤、乳腺癌等恶性肿瘤的预后均相关。一些临床或基础研究[6-8]提示，血清胆固醇含量是结直肠癌发生的危险因素，但关于术前血清L/H值与结直肠癌病理分期关系的研究少有报道。笔者回顾性分析了解放军总医院收治的187例结直肠癌患者的临床资料，探讨L/H值与结直肠癌病理分期间的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 纳入标准和排除标准
纳入标准：①术后病理学检查诊断为结直肠癌；②术前生化检验指标包括HDL-C和LDL-C水平；③术前检查包括胸部CT和上腹部CT或肝胆胰脾MRI检查。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；② 既往患原发性脂类代谢异常者；③合并糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、肝肾疾病等可引起非肿瘤源性继发性血脂异常者；④长期大量服用糖皮质激素等影响血脂水平的药物者。
1.2 研究对象
收集2009年7月至2014年6月期间于解放军总医院普通外科接受手术治疗的结直肠癌患者的资料进行回顾性研究，共纳入符合标准的患者187例。其中男103例，女84例；年龄30～86岁、（58.3±6.7）岁；体质量指数（BMI） 20.05～31.65、24.9±0.44；结肠癌87例，直肠癌100例；术前血清LDL-C水平为1.52～5.23 g/mL、（2.65±0.12）g/mL；术前血清HDL-C水平为0.44～2.02 g/mL、（1.09±0.05）g/mL；L/H值为1.52～5.23、2.65±0.12；肿瘤直径0.80～7.81 cm，平均3.13 cm；组织学类型：腺癌166例，黏液腺癌21例；分化程度：中高分化20例，中分化123例，低分化44例；TNM分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期67例，Ⅲ期66例，Ⅳ期19例；肿瘤浸润深度（T分期）：T1期7例，T2期39例，T3期81例，T4期60例；淋巴结转移（N分期）：N0期102例，N1期45例，N2期40例；远处转移（M分期）：M0期168例，M1期19例。手术均由解放军总医院具有副高以上职称的医师实施，术前影像学资料、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、远处转移等均由普通外科医生、影像科医生及病理科医生进行评估并复核。结直肠癌TNM分期依据《美国癌症分期联合会（AJCC）癌症分期手册》第7版[9]进行，血清HDL-C和LDL-C水平经检测患者术前晨起空腹外周血获得。
1.3 统计学方法
采用SPSS 17.0软件比较不同TNM、T、N及M分期结直肠癌患者L/H值的差异。服从正态分布计量资料的统计方法采用t检验或方差分析（两两比较采用SNK法），服从偏态分布计量资料的统计方法则采用Wilcoxon秩和检验或Kruskal-Wallis H秩和检验（两两比较采用推广了的t检验）；L/H值对病理分期影响的多因素分析采用二分类及多分类有序变量的logistic回归模型。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 L/H值与病理分期关系的单因素分析结果
不同TNM分期患者的L/H值不同或不全相同（P=0.000），其中Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期的L/H值均较Ⅳ期患者低（P<0.05），但Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期间两两比较差异均无统计学意义（P>0.05）；不同T分期患者的L/H值比较差异无统计学意义（P=0.169）；不同N分期患者的L/H值不同或不全相同（P=0.000），其中N0和N1期的L/H值均小于N2期（P<0.05），但N0和N1期间比较差异无统计学意义（P>0.05）；不同M分期患者的L/H值不同（P=0.000），M1期高于M0期（表 1）。
表1
L/H值与结直肠癌病理分期关系的单因素分析结果
2.2 L/H值对病理分期影响的多因素分析结果
为探索L/H值与结直肠癌病理分期的关系，本研究在进行logistic回归分析时控制了混杂因素的影响，包括年龄、性别及BMI。在控制上述混杂因素的前提下，L/H值对TNM分期、T分期、N分期及M分期的影响均有统计学意义（P<0.05），提示L/H值越高，TNM分期、T分期、N分期及M分期越高（表 2）。
表2
L/H值与结直肠癌病理分期关系的logistic回归分析结果
3 讨论
癌症预防的三级理论中，早期发现和准确评估病情是治疗结直肠癌的关键。近年来，血清脂类水平与结直肠癌之间的关系已引起人们的关注[10-12]。Notarnicola等[13]开展了回顾性研究，结果提示，血清L/H值的升高可能会增加结直肠癌患者发生远处转移的风险。Liu等[14]的研究提示，血清L/H值的升高提示男性结直肠癌患者发生淋巴结转移的可能性更高。而结直肠肿瘤的淋巴结和远处转移直接表现为肿瘤TNM分期的进展。本组资料的单因素分析结果表明，不同TNM分期、N分期及M分期患者的L/H值不同或不全相同（P<0.05），但不同T分期患者间L/H值的差异无统计学意义（P>0.05）；多因素分析结果表明，L/H值是TNM分期、T分期、N分期及M分期的独立危险因素，与前述研究相符。
LDL-C和HDL-C影响结直肠癌TNM分期进展、淋巴结转移和远处转移的作用机理尚未完全明确。既往研究[15-21]提示，血清胆固醇可能通过直接或间接机理参与结直肠癌的发生。一方面，血清中的HDL-C可以抑制肿瘤坏死因子-α （TNF-α）和白介素-6 （IL-6）水平的升高，促进IL-10的产生。其中，TNF-α和IL-6会促进肿瘤细胞的增殖和生长，抑制肿瘤细胞的凋亡，而IL-10会抑制炎症细胞因子的产生。因此，HDL-C可能通过调节炎症反应抑制结直肠癌的发生[15]。另一方面，HDL-C还具有抗LDL-C氧化的作用，氧化性LDL-C可通过致细胞氧化应激参与到肿瘤的发生中[16]。因此，HDL-C可通过减轻LDL-C的氧化而抑制肿瘤的发生。Méndez等[17]还发现，HDL-C的抗氧化作用同样能抑制羟自由基、O2和H2O2的产生，从而发挥抑癌效应。同时，低HDL-C也被认为是胰岛素抵抗的特征之一，而胰岛素抵抗是结直肠癌发生的一个原因[18]。Vitols等[19]发现，LDL-C可以通过肿瘤细胞表面的LDL-C受体来促进肿瘤的生长，胆固醇合成过程中产生的法尼酯焦磷酸、甲羟戊酸、牛儿基焦磷酸等物质均是细胞增殖相关信号分子进行异戊烯化所必需的，如胞内磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B （PKB）等。另外，LDL-C还对宿主的免疫功能产生影响，高脂饮食能够降低小鼠巨噬细胞的抗肿瘤活性[20]，高LDL-C水平还可抑制T淋巴细胞的增生[21]。这些研究都从不同的方面支持：LDL-C水平的增高对结直肠癌细胞的增生和浸润是有利的，为“L/H值的升高是结直肠癌TNM分期、T分期、N分期及M分期进展的独立危险因素”提供了基础层面的阐释。
LDL-C和HDL-C作为评估结直肠癌TNM分期的指标，具有便捷和经济的特点。越来越多的研究[22-23]提示，血清LDL-C和HDL-C水平能提示结直肠癌发生淋巴结转移和远处转移的风险，且随着基础研究[24-25]的深入，两者之间的相关性和机理将会更加明确，将在有关结直肠癌的筛查、诊断、评估以及治疗中发挥更大的提示和指导作用[26]。
