引用本文： 张云, 李忠, 何军亭, 郭春良. 肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗原发性肝癌腹膜转移的临床疗效. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(3): 322-325. doi: 10.7507/1007-9424.20150086 复制
原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，其死亡率位列肿瘤相关死亡的第二位[1]。由于其恶性程度高，且复发率较高，患者的预后不佳[2]。同时，HCC易发生早期转移，其中腹膜转移发生率约为18% [3]。目前，针对腹膜转移癌的治疗方法主要包括全身化疗、肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）、腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）等。有研究[4-5]报道，CRS联合HIPEC治疗结直肠癌及胃癌腹膜转移具有较好的疗效，而其对于HCC腹膜转移的临床疗效却鲜见报道。因此，笔者探讨了CRS+HIPEC治疗HCC腹膜转移的疗效和安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性收集笔者所在医院2004年1月至2012年1月期间收治的80例HCC腹膜转移患者的临床资料，根据患者接受的治疗方法将患者分为观察组（行CRS+HIPEC治疗）和对照组（行CRS+常规腹腔注射化疗），各40例。所有患者均经彩超、CT、实验室检查及病理学检查诊断为HCC腹膜转移，且均行胸部、腹部及盆腔CT或MRI检查以评价腹腔转移瘤负荷，同时排除其他脏器转移。2组患者的年龄、性别、基础疾病、原发病灶数量、原发肿瘤最大直径、原发肿瘤分化程度、原发病灶处理方式及腹膜种植瘤指数（PCI）比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性（表 1），且所有患者的手术均由同一组医生施行。
表1
2组患者的临床资料比较
1.2 治疗
患者在行CRS前常规放腹水。CRS的操作步骤：取正中切口或左旁正中切口（根据肿瘤具体部位而定，长度不定），充分显露术野，以便全面准确评估PCI，再切除癌灶。对壁层腹膜行区域性剥脱术，对脏层腹膜和肠道病变行脏器切除术[4]。HIPEC的操作步骤：行CRS后检查腹腔，将灌注导管置入腹腔，两侧入口管位于肋弓与锁骨中线相交下方3 cm处，两侧出口管位于脐与髂前上棘连线中外1/3处。缝合固定导管，清洗腹腔后关腹。将导管连接至体腔热灌注治疗机。用4 L灌注液加2%利多卡因20 mL进行循环灌注，外循环加热至43～46 ℃，流量为200～300 mL/min。待恒温后加入化疗药物（丝裂霉素C 30 mg，与灌注液混合）。根据患者的耐受情况，腹腔内灌注量控制在1 500～2 500 mL，持续60～90 min（单次治疗）。对照组患者在接受CRS治疗的同时接受常规腹腔内化疗药物注射（10 mg丝裂霉素C腹腔内注射，每7天1次，6次为1个疗程，共6个疗程）；观察组患者行CRS+HIPEC治疗。
1.3 疗效评价
疗效评价指标包括术中观察细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）分级和术后2周内的不良反应发生率。CC分级采用Sugarbaker评价系统[6]：0级，无肉眼可见的残余肿瘤；1级，残余肿瘤直径小于2.5 mm；2级，残余肿瘤直径在2.5 mm～2.5 cm之间；3级，残余肿瘤直径大于2.5 cm。不良反应包括发热、心率增快、血压下降等。
1.4 随访
所有患者出院后均采用电话随访。随访截止时间为2014年6月10日。
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料比较采用Z检验，不良反应发生率比较采用χ2检验，生存曲线比较采用log-rank检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 2组患者的疗效比较
观察组患者的CC分级为：0级31例，1级6例，2级3例，无3级患者；对照组患者为：0级32例，1级6例，2级2例，无3级患者。2组的CC分级比较差异无统计学意义（P=0.213）。观察组患者的平均手术时间为6.8 h（4～11 h），平均住院时间为17.3 d（14～21 d）；对照组的平均手术时间为6.5 h（4～10 h），平均住院时间为18.7 d（15～23 d）。2组患者的手术时间和住院时间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。在术后不良反应方面，观察组术后出现血压下降4例，心率增快8例，发热5例，低钠血症5例，低蛋白血症6例，共计28例（70.0%）；对照组术后出现血压下降3例，心率增快11例，发热3例，低钠血症3例，低蛋白血症4例，共计24例（60.0%）。给予相应处理后，不良反应均在术后1周内消失。2组患者均未出现切口感染、粘连性肠梗阻等并发症，且术后不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 2组患者的预后比较
观察组患者术后均获访，随访时间为10～61个月，平均42.5个月。对照组患者术后均获访，随访时间为6～49个月，平均30.2个月。随访期间观察组死亡18例，复发12例，转移5例，余5例存活；对照组死亡26例，复发9例，转移5例。观察组患者的中位生存时间为40.1个月，对照组为28.3个月，2组患者的生存情况比较差异有统计学意义，观察组的预后较好（P<0.01），见图 1。
图1
示2组患者的生存曲线
3 讨论
HCC患者大多具有乙肝、肝硬变等基础病史，常合并肝功能异常；同时其高表达多重耐药基因，使化疗效果有限，难以预防其转移和复发，导致患者的愈后不佳[7-8]。部分HCC患者在行肝切除术或肝移植术前已发生肿瘤其他部位转移，且肝癌切除得不彻底亦会导致肿瘤的复发或转移[1]。当患者发生腹膜转移时，癌灶往往难以控制，且其治疗策略仍存在较大争议。
目前，CRS联合HIPEC治疗多种恶性肿瘤腹膜转移的作用已得到了多数学者[4-5, 9]的认同，如结直肠癌、胃癌及卵巢癌，且能显著提高患者的生存率。2006年，在美国第一届癌症局部治疗国际研讨会上，Esquivel等[10]报道了美国和欧洲55所医院治疗结直肠癌远处转移的经验，结果显示，CRS+全身化疗组患者的中位生存时间为20个月，而CRS+HIPEC组为42个月，CRS+HIPEC组的治疗效果更佳。但该疗法应用于HCC腹膜转移患者的疗效仍需循证医学证据支持。
除其本身化疗药物的抗肿瘤作用外，HIPEC时腹腔的穿透性较强，与热疗具有协同作用。同时，随着HIPEC技术的发展，实现了对温度的精确控制，且循环灌注的作用使化疗药物能更好地发挥作用[11-12]。根据作者及其他学者[13-14]的应用经验，笔者认为，HIPEC并不适用于所有患者，其适应证主要包括：①HCC合并腹腔游离癌细胞阳性者；②HCC合并腹膜广泛转移者；③HCC术后预防腹膜转移；④HCC合并恶性腹水者。其禁忌证包括：①腹腔广泛粘连者；②腹腔充满肿瘤病灶者；③合并完全性肠梗阻者；④终末期恶病质者；⑤合并其他系统严重疾病者。本研究结果发现，2组患者行相应处理后，获得的CC分级均较满意，不良反应发生率的差异也不大，但观察组患者的预后较对照组好。这说明相较于CRS+常规腹腔注射化疗，CRS+HIPEC疗法对HCC腹腔转移具有较好的治疗效果。HIPEC作为一种新兴的医疗技术越来越受学者的关注，尽管其疗效已得到了一定程度的认可，但目前HIPEC的操作在不同的地区和医院仍存在较大的差异。设备简陋、温度控制精度差、无规范化操作流程等因素均会影响HIPEC的治疗效果。因此，仍需大量的多中心、大样本、高质量随机对照试验来提供循证医学证据，以规范其操作流程[15]。
综上所述，对HCC腹膜转移者，CRS+HIPEC联合治疗有助于延长患者的生存时间。该治疗方案较为安全、合理及有效，具有一定的推广应用价值。然而，HIPEC技术仍需统一的规范化操作流程，以达到最佳的治疗效果。
原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，其死亡率位列肿瘤相关死亡的第二位[1]。由于其恶性程度高，且复发率较高，患者的预后不佳[2]。同时，HCC易发生早期转移，其中腹膜转移发生率约为18% [3]。目前，针对腹膜转移癌的治疗方法主要包括全身化疗、肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）、腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）等。有研究[4-5]报道，CRS联合HIPEC治疗结直肠癌及胃癌腹膜转移具有较好的疗效，而其对于HCC腹膜转移的临床疗效却鲜见报道。因此，笔者探讨了CRS+HIPEC治疗HCC腹膜转移的疗效和安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性收集笔者所在医院2004年1月至2012年1月期间收治的80例HCC腹膜转移患者的临床资料，根据患者接受的治疗方法将患者分为观察组（行CRS+HIPEC治疗）和对照组（行CRS+常规腹腔注射化疗），各40例。所有患者均经彩超、CT、实验室检查及病理学检查诊断为HCC腹膜转移，且均行胸部、腹部及盆腔CT或MRI检查以评价腹腔转移瘤负荷，同时排除其他脏器转移。2组患者的年龄、性别、基础疾病、原发病灶数量、原发肿瘤最大直径、原发肿瘤分化程度、原发病灶处理方式及腹膜种植瘤指数（PCI）比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性（表 1），且所有患者的手术均由同一组医生施行。
表1
2组患者的临床资料比较
1.2 治疗
患者在行CRS前常规放腹水。CRS的操作步骤：取正中切口或左旁正中切口（根据肿瘤具体部位而定，长度不定），充分显露术野，以便全面准确评估PCI，再切除癌灶。对壁层腹膜行区域性剥脱术，对脏层腹膜和肠道病变行脏器切除术[4]。HIPEC的操作步骤：行CRS后检查腹腔，将灌注导管置入腹腔，两侧入口管位于肋弓与锁骨中线相交下方3 cm处，两侧出口管位于脐与髂前上棘连线中外1/3处。缝合固定导管，清洗腹腔后关腹。将导管连接至体腔热灌注治疗机。用4 L灌注液加2%利多卡因20 mL进行循环灌注，外循环加热至43～46 ℃，流量为200～300 mL/min。待恒温后加入化疗药物（丝裂霉素C 30 mg，与灌注液混合）。根据患者的耐受情况，腹腔内灌注量控制在1 500～2 500 mL，持续60～90 min（单次治疗）。对照组患者在接受CRS治疗的同时接受常规腹腔内化疗药物注射（10 mg丝裂霉素C腹腔内注射，每7天1次，6次为1个疗程，共6个疗程）；观察组患者行CRS+HIPEC治疗。
1.3 疗效评价
疗效评价指标包括术中观察细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）分级和术后2周内的不良反应发生率。CC分级采用Sugarbaker评价系统[6]：0级，无肉眼可见的残余肿瘤；1级，残余肿瘤直径小于2.5 mm；2级，残余肿瘤直径在2.5 mm～2.5 cm之间；3级，残余肿瘤直径大于2.5 cm。不良反应包括发热、心率增快、血压下降等。
1.4 随访
所有患者出院后均采用电话随访。随访截止时间为2014年6月10日。
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料比较采用Z检验，不良反应发生率比较采用χ2检验，生存曲线比较采用log-rank检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 2组患者的疗效比较
观察组患者的CC分级为：0级31例，1级6例，2级3例，无3级患者；对照组患者为：0级32例，1级6例，2级2例，无3级患者。2组的CC分级比较差异无统计学意义（P=0.213）。观察组患者的平均手术时间为6.8 h（4～11 h），平均住院时间为17.3 d（14～21 d）；对照组的平均手术时间为6.5 h（4～10 h），平均住院时间为18.7 d（15～23 d）。2组患者的手术时间和住院时间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。在术后不良反应方面，观察组术后出现血压下降4例，心率增快8例，发热5例，低钠血症5例，低蛋白血症6例，共计28例（70.0%）；对照组术后出现血压下降3例，心率增快11例，发热3例，低钠血症3例，低蛋白血症4例，共计24例（60.0%）。给予相应处理后，不良反应均在术后1周内消失。2组患者均未出现切口感染、粘连性肠梗阻等并发症，且术后不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 2组患者的预后比较
观察组患者术后均获访，随访时间为10～61个月，平均42.5个月。对照组患者术后均获访，随访时间为6～49个月，平均30.2个月。随访期间观察组死亡18例，复发12例，转移5例，余5例存活；对照组死亡26例，复发9例，转移5例。观察组患者的中位生存时间为40.1个月，对照组为28.3个月，2组患者的生存情况比较差异有统计学意义，观察组的预后较好（P<0.01），见图 1。
图1
示2组患者的生存曲线
3 讨论
HCC患者大多具有乙肝、肝硬变等基础病史，常合并肝功能异常；同时其高表达多重耐药基因，使化疗效果有限，难以预防其转移和复发，导致患者的愈后不佳[7-8]。部分HCC患者在行肝切除术或肝移植术前已发生肿瘤其他部位转移，且肝癌切除得不彻底亦会导致肿瘤的复发或转移[1]。当患者发生腹膜转移时，癌灶往往难以控制，且其治疗策略仍存在较大争议。
目前，CRS联合HIPEC治疗多种恶性肿瘤腹膜转移的作用已得到了多数学者[4-5, 9]的认同，如结直肠癌、胃癌及卵巢癌，且能显著提高患者的生存率。2006年，在美国第一届癌症局部治疗国际研讨会上，Esquivel等[10]报道了美国和欧洲55所医院治疗结直肠癌远处转移的经验，结果显示，CRS+全身化疗组患者的中位生存时间为20个月，而CRS+HIPEC组为42个月，CRS+HIPEC组的治疗效果更佳。但该疗法应用于HCC腹膜转移患者的疗效仍需循证医学证据支持。
除其本身化疗药物的抗肿瘤作用外，HIPEC时腹腔的穿透性较强，与热疗具有协同作用。同时，随着HIPEC技术的发展，实现了对温度的精确控制，且循环灌注的作用使化疗药物能更好地发挥作用[11-12]。根据作者及其他学者[13-14]的应用经验，笔者认为，HIPEC并不适用于所有患者，其适应证主要包括：①HCC合并腹腔游离癌细胞阳性者；②HCC合并腹膜广泛转移者；③HCC术后预防腹膜转移；④HCC合并恶性腹水者。其禁忌证包括：①腹腔广泛粘连者；②腹腔充满肿瘤病灶者；③合并完全性肠梗阻者；④终末期恶病质者；⑤合并其他系统严重疾病者。本研究结果发现，2组患者行相应处理后，获得的CC分级均较满意，不良反应发生率的差异也不大，但观察组患者的预后较对照组好。这说明相较于CRS+常规腹腔注射化疗，CRS+HIPEC疗法对HCC腹腔转移具有较好的治疗效果。HIPEC作为一种新兴的医疗技术越来越受学者的关注，尽管其疗效已得到了一定程度的认可，但目前HIPEC的操作在不同的地区和医院仍存在较大的差异。设备简陋、温度控制精度差、无规范化操作流程等因素均会影响HIPEC的治疗效果。因此，仍需大量的多中心、大样本、高质量随机对照试验来提供循证医学证据，以规范其操作流程[15]。
综上所述，对HCC腹膜转移者，CRS+HIPEC联合治疗有助于延长患者的生存时间。该治疗方案较为安全、合理及有效，具有一定的推广应用价值。然而，HIPEC技术仍需统一的规范化操作流程，以达到最佳的治疗效果。
