引用本文： 颉永乐, 刘健, 杜毅君, 苏文涛, 卿楠, 辛宏伟. 间断性血液灌流和连续性血液滤过治疗脓毒症的疗效比较. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(7): 863-866. doi: 10.7507/1007-9424.20150225 复制
血液灌流（hemoperfusion，HP）通过吸附作用清除部分炎症因子，能在一定程度上抑制炎症反应；连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）同时具有对流和吸附作用，在清除部分炎症因子的同时，还有维持内环境稳定的作用。CVVH或CVVH联合HP治疗脓毒症的研究较多，但在相同常规治疗条件下，单独行HP或CVVH治疗脓毒症的对照研究鲜有报道。本研究从临床和实验室指标两方面对单独行HP和CVVH治疗的效果进行了观察，报道如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
1.1.1 病例来源
选取2012年8月至2014年6月期间天水市第一人民医院ICU收治的67例革兰阴性脓毒症患者作为研究对象，男44例，女23例；年龄（51.7±14.1）岁（18～79岁）；急性重症胰腺炎31例，胃肠穿孔伴腹膜炎15例，重症肺炎11例，腹腔感染10例。诊断均符合2012年国际严重脓毒症及脓毒症性休克诊疗指南[1]关于脓毒症的诊断标准。
1.1.2 排除标准
①革兰阳性菌所致脓毒症；②病毒及其他病原体感染；③免疫缺陷性疾病；④妊娠；⑤活动性出血、恶性肿瘤；⑥其他发病前固有严重脏器功能不全。
1.1.3 分组
入选患者严格按抽签法随机分为常规治疗组（24例）、HP治疗组（18例）及CVVH治疗组（25例），3组患者年龄及入院时心率（HR）、平均动脉压（MAP）、APACHEⅡ评分、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和内毒素（endotoxin，ET）水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1，具有可比性。
表1
3组患者入院时临床资料比较
1.2 方法
1.2.1 常规治疗
67例患者均给予常规药物治疗，即按脓毒症诊疗指南，包括容量复苏、给予血管活性药物、广谱抗生素、营养支持、呼吸支持、镇静镇痛药物、控制血糖及预防应激性溃疡药物应用等。
1.2.2 HP治疗
HP治疗组在常规治疗基础上，应用JF-800A血液灌流机（珠海健帆生物科技股份有限公司）进行HP治疗。股静脉留置单针双枪导管（美国ARROW，REF CS-12122-F型），树脂灌流器为珠海健帆生物科技股份有限公司HA330灌流器，抗凝剂为肝素（首剂0.5 mg/kg，随后以10～15 mg/h维持），血液流速为180 mL/min。HP治疗时间：2.5 h/次，1次/12 h，连续治疗3 d。
1.2.3 CVVH治疗
CVVH治疗组在常规治疗基础上加行CVVH治疗，应用PRISMA床旁血滤机（瑞典金宝），其配套的有AN69磺化聚丙烯腈膜管路，置换液为碳酸氢盐置换液，血流量为180 mL/min，置换液流量为35 mL/（kg•h）。根据患者具体情况不同，选择使用肝素或枸橼酸体外抗凝的方法。25例患者均不间断行CVVH治疗72 h以上〔（98.9±23.4）h〕。
1.3 观测指标及方法
1.3.1 HR、MAP及APACHEⅡ评分
观察3组患者治疗前（即入院时）及治疗后24、48及72 h时的HR、MAP及APACHEⅡ评分。
1.3.2 ET、PCT及CRP水平测定
分别检测3组患者治疗前（即入院时）及治疗后24、48及72 h时的ET、PCT及CRP水平。ET水平检测采用动态浊度法，鲎试剂购自厦门鲎试剂实验厂，同时购买除热原试管、吸头及其他配套用品，严格按照规程操作，同时做阴阳性对照，所有检测均由一人完成；PCT水平检测使用广州万孚WF-0901/1型免疫荧光分析仪及配套试剂和校准品；CRP水平检测使用美国Beckman Immage 800 全自动特定蛋白分析仪及其配套试剂检测。
1.4 统计学方法
应用SPSS 13.0统计软件进行数据处理。计量数据以均数±标准差（
2 结果
2.1 3组患者治疗后各时相HR、MAP及APACHE Ⅱ评分观察结果
结果见表 2。由表 2可见，治疗后24 h，HP组和CVVH组的HR、MAP及APACHEⅡ评分均较常规治疗组有明显改善，差异均有统计学意义（P<0.05）；而CVVH组又较HP组改善明显，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后48 h，3项临床指标的改善，在HP组和常规治疗组间差异无统计学意义（P>0.05），CVVH组较常规治疗组有明显改善（P<0.05），其中CVVH组的APACHEⅡ评分较HP组也有明显降低（P<0.05）。治疗后72 h，CVVH组相较HP组及常规治疗组3项临床指标都有明显改善（P<0.05），但HP组和常规治疗组间差异无统计学意义（P>0.05）。
表2
3组患者治疗后各时相HR、MAP及APACHEⅡ评分观察结果(2.2 3组患者治疗后各时相CRP、PCT及ET检测结果
结果见表 3。由表 3可见，HP组只在治疗后24 h，CRP、PCT和ET水平与常规治疗组比较明显下降（P<0.05），但治疗后48及72 h与常规治疗组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。CVVH组在治疗后24、48及72 h，CRP、PCT和ET水平均较常规治疗组明显降低，其差异有统计学意义（P<0.05）；而且，CVVH组在治疗后48及72 h，与HP组相比上述3项指标也明显降低，其差异有统计学意义（P<0.05）。
表3
3组患者治疗前后各时相CRP、PCT及ET检测结果(3 讨论
脓毒症发生、发展及其发病机理极其复杂，常由多种因素参与。目前有学者[2]认为，失控的免疫炎症反应可能是其最重要的发病机理，表现为一系列炎症介质的级联“瀑布样”释放，使细胞因子过度产生，促进宿主的炎症反应过程，从而引起组织损伤和器官功能障碍。鉴于脓毒性休克与各种细胞因子和炎症介质的释放失控有关，把这些因子从血液中清除出去不失为可行的治疗措施。近年来已有不少学者[3-5]采用CVVH血液净化技术来治疗脓毒症和脓毒性休克，并取得了明显疗效。
针对大分子物质的炎症因子，血液灌流的吸附作用是清除体内炎症介质的有效手段之一，已有研究者将其用于治疗脓毒症和多脏器功能障碍综合征：2006年Tsuchida等[6]报道使用Lixelle柱进行HP治疗脓毒症患者，能使血中TNF-α、IL-6、IL-10及IL-1Ra明显下降，并使患者血压上升，脱离休克状态；Kunitomo等[7]报道，应用一种新吸附柱将吸附多粘菌株B以共价键交联在聚苯乙烯纤维上，脓毒血症患者的全血吸附2 h后可清除内毒素。另外，众多国内外研究[8-11]也同样发现应用多粘菌素B包被纤维柱、PMX-DHP、HA330型血液灌流器等多种血液吸附方法，能不同程度降低CRP、IL-6和IL-10细胞因子水平，阻止炎症反应，改善脓毒症的临床症状，降低死亡率。
国内HP和CVVH联合治疗脓毒症的研究较多，而单独行HP和CVVH的临床对照研究较少。本研究从临床和实验室指标两方面对单独行HP或CVVH治疗的效果进行了观察。临床指标是以APACHEⅡ评分为主，另外还包括HR及MAP，这是临床最常用、最能直接反应病情的3项指标。APACHEⅡ评分是目前国际上应用最广泛且较权威的一种评分方法，临床证实APACHEⅡ分值与ICU患者病死率密切相关，对病死率的预测有较高的准确度。CRP及PCT是临床最常用的感染相关炎症因子，在脓毒症诊断中可作为预警和预后判断的指标，有一定的临床指导意义[12-16]。ET是存在于革兰阴性菌细胞壁外膜的脂多糖成分，具有广泛而复杂的生物学效应，主要是通过激活机体单核-吞噬细胞系统过度释放细胞因子而发挥作用。脓毒症时血中细菌或病灶释放出大量ET至血液，对全身反应综合症（SIRS）、脓毒症和多脏器功能不全（MODS）的发生和发展具有促进作用[17]。研究[18-21]表明，通过HP吸附可降低ET、CRP及PCT的浓度，从而控制脓毒症病情。本组病例在治疗24 h后，3项临床指标观察结果提示，CVVH治疗组及HP治疗组患者的病情改善明显，尤以CVVH组最显著；3项炎症因子检测结果显示，CVVH治疗组及HP治疗组相较于常规治疗组也有明显降低。但在随后的48及72 h，上述各项指标在HP治疗组和常规治疗组2组间的差异无统计学意义；而CVVH组的病情改善程度仍大于HP治疗组和常规治疗组，且3项炎症因子水平仍低于HP治疗组和常规治疗组（P<0.05）。
血液灌流和血液滤过都能清除炎症因子，从清除机理方面，血液灌流吸附大分子物质效率更高，但从本研究结果来看，无论从临床指标和三种炎症因子的改善方面，HP治疗组都没有显示出更好的效果，而CVVH治疗组在治疗后24、48及72 h，3个时间点的效果都较另外2组明显。分析其原因可能为：①脓毒症炎症反应是由众多因素介导的病理过程，仅仅几个炎症因子的浓度变化，不能反应脓毒症这样复杂疾病的严重程度；②CVVH能较快地调整电解质和酸碱平衡，通过调节液体出入量保证治疗及营养液的供给，改变机体的液体分布，减少组织代谢产物蓄积，进而维持内环境的稳定，相比HP简单的炎症因子清除可能更加重要；③血液中炎症介质与组织间存在交换，且炎症介质在不同组织的浓度不同，故血清中炎症介质水平并不能反映它们在局部的真正水平；④一些重症感染者处于免疫抑制状态，其外周血炎症介质水平并不高；⑤由于炎症因子的释放是多次或持续的，所以CVVH相比HP治疗可更有效地清除炎症介质。另外，本研究样本数量较少、没有探究本组病例的远期预后情况，都是影响效果评价的重要因素。总之，脓毒症炎症反应是由众多因素介导的病理过程，清除部分炎症因子也只能部分抑制炎症反应。
血液灌流（hemoperfusion，HP）通过吸附作用清除部分炎症因子，能在一定程度上抑制炎症反应；连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）同时具有对流和吸附作用，在清除部分炎症因子的同时，还有维持内环境稳定的作用。CVVH或CVVH联合HP治疗脓毒症的研究较多，但在相同常规治疗条件下，单独行HP或CVVH治疗脓毒症的对照研究鲜有报道。本研究从临床和实验室指标两方面对单独行HP和CVVH治疗的效果进行了观察，报道如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
1.1.1 病例来源
选取2012年8月至2014年6月期间天水市第一人民医院ICU收治的67例革兰阴性脓毒症患者作为研究对象，男44例，女23例；年龄（51.7±14.1）岁（18～79岁）；急性重症胰腺炎31例，胃肠穿孔伴腹膜炎15例，重症肺炎11例，腹腔感染10例。诊断均符合2012年国际严重脓毒症及脓毒症性休克诊疗指南[1]关于脓毒症的诊断标准。
1.1.2 排除标准
①革兰阳性菌所致脓毒症；②病毒及其他病原体感染；③免疫缺陷性疾病；④妊娠；⑤活动性出血、恶性肿瘤；⑥其他发病前固有严重脏器功能不全。
1.1.3 分组
入选患者严格按抽签法随机分为常规治疗组（24例）、HP治疗组（18例）及CVVH治疗组（25例），3组患者年龄及入院时心率（HR）、平均动脉压（MAP）、APACHEⅡ评分、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和内毒素（endotoxin，ET）水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 1，具有可比性。
表1
3组患者入院时临床资料比较
1.2 方法
1.2.1 常规治疗
67例患者均给予常规药物治疗，即按脓毒症诊疗指南，包括容量复苏、给予血管活性药物、广谱抗生素、营养支持、呼吸支持、镇静镇痛药物、控制血糖及预防应激性溃疡药物应用等。
1.2.2 HP治疗
HP治疗组在常规治疗基础上，应用JF-800A血液灌流机（珠海健帆生物科技股份有限公司）进行HP治疗。股静脉留置单针双枪导管（美国ARROW，REF CS-12122-F型），树脂灌流器为珠海健帆生物科技股份有限公司HA330灌流器，抗凝剂为肝素（首剂0.5 mg/kg，随后以10～15 mg/h维持），血液流速为180 mL/min。HP治疗时间：2.5 h/次，1次/12 h，连续治疗3 d。
1.2.3 CVVH治疗
CVVH治疗组在常规治疗基础上加行CVVH治疗，应用PRISMA床旁血滤机（瑞典金宝），其配套的有AN69磺化聚丙烯腈膜管路，置换液为碳酸氢盐置换液，血流量为180 mL/min，置换液流量为35 mL/（kg•h）。根据患者具体情况不同，选择使用肝素或枸橼酸体外抗凝的方法。25例患者均不间断行CVVH治疗72 h以上〔（98.9±23.4）h〕。
1.3 观测指标及方法
1.3.1 HR、MAP及APACHEⅡ评分
观察3组患者治疗前（即入院时）及治疗后24、48及72 h时的HR、MAP及APACHEⅡ评分。
1.3.2 ET、PCT及CRP水平测定
分别检测3组患者治疗前（即入院时）及治疗后24、48及72 h时的ET、PCT及CRP水平。ET水平检测采用动态浊度法，鲎试剂购自厦门鲎试剂实验厂，同时购买除热原试管、吸头及其他配套用品，严格按照规程操作，同时做阴阳性对照，所有检测均由一人完成；PCT水平检测使用广州万孚WF-0901/1型免疫荧光分析仪及配套试剂和校准品；CRP水平检测使用美国Beckman Immage 800 全自动特定蛋白分析仪及其配套试剂检测。
1.4 统计学方法
应用SPSS 13.0统计软件进行数据处理。计量数据以均数±标准差（
2 结果
2.1 3组患者治疗后各时相HR、MAP及APACHE Ⅱ评分观察结果
结果见表 2。由表 2可见，治疗后24 h，HP组和CVVH组的HR、MAP及APACHEⅡ评分均较常规治疗组有明显改善，差异均有统计学意义（P<0.05）；而CVVH组又较HP组改善明显，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后48 h，3项临床指标的改善，在HP组和常规治疗组间差异无统计学意义（P>0.05），CVVH组较常规治疗组有明显改善（P<0.05），其中CVVH组的APACHEⅡ评分较HP组也有明显降低（P<0.05）。治疗后72 h，CVVH组相较HP组及常规治疗组3项临床指标都有明显改善（P<0.05），但HP组和常规治疗组间差异无统计学意义（P>0.05）。
表2
3组患者治疗后各时相HR、MAP及APACHEⅡ评分观察结果(2.2 3组患者治疗后各时相CRP、PCT及ET检测结果
结果见表 3。由表 3可见，HP组只在治疗后24 h，CRP、PCT和ET水平与常规治疗组比较明显下降（P<0.05），但治疗后48及72 h与常规治疗组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。CVVH组在治疗后24、48及72 h，CRP、PCT和ET水平均较常规治疗组明显降低，其差异有统计学意义（P<0.05）；而且，CVVH组在治疗后48及72 h，与HP组相比上述3项指标也明显降低，其差异有统计学意义（P<0.05）。
表3
3组患者治疗前后各时相CRP、PCT及ET检测结果(3 讨论
脓毒症发生、发展及其发病机理极其复杂，常由多种因素参与。目前有学者[2]认为，失控的免疫炎症反应可能是其最重要的发病机理，表现为一系列炎症介质的级联“瀑布样”释放，使细胞因子过度产生，促进宿主的炎症反应过程，从而引起组织损伤和器官功能障碍。鉴于脓毒性休克与各种细胞因子和炎症介质的释放失控有关，把这些因子从血液中清除出去不失为可行的治疗措施。近年来已有不少学者[3-5]采用CVVH血液净化技术来治疗脓毒症和脓毒性休克，并取得了明显疗效。
针对大分子物质的炎症因子，血液灌流的吸附作用是清除体内炎症介质的有效手段之一，已有研究者将其用于治疗脓毒症和多脏器功能障碍综合征：2006年Tsuchida等[6]报道使用Lixelle柱进行HP治疗脓毒症患者，能使血中TNF-α、IL-6、IL-10及IL-1Ra明显下降，并使患者血压上升，脱离休克状态；Kunitomo等[7]报道，应用一种新吸附柱将吸附多粘菌株B以共价键交联在聚苯乙烯纤维上，脓毒血症患者的全血吸附2 h后可清除内毒素。另外，众多国内外研究[8-11]也同样发现应用多粘菌素B包被纤维柱、PMX-DHP、HA330型血液灌流器等多种血液吸附方法，能不同程度降低CRP、IL-6和IL-10细胞因子水平，阻止炎症反应，改善脓毒症的临床症状，降低死亡率。
国内HP和CVVH联合治疗脓毒症的研究较多，而单独行HP和CVVH的临床对照研究较少。本研究从临床和实验室指标两方面对单独行HP或CVVH治疗的效果进行了观察。临床指标是以APACHEⅡ评分为主，另外还包括HR及MAP，这是临床最常用、最能直接反应病情的3项指标。APACHEⅡ评分是目前国际上应用最广泛且较权威的一种评分方法，临床证实APACHEⅡ分值与ICU患者病死率密切相关，对病死率的预测有较高的准确度。CRP及PCT是临床最常用的感染相关炎症因子，在脓毒症诊断中可作为预警和预后判断的指标，有一定的临床指导意义[12-16]。ET是存在于革兰阴性菌细胞壁外膜的脂多糖成分，具有广泛而复杂的生物学效应，主要是通过激活机体单核-吞噬细胞系统过度释放细胞因子而发挥作用。脓毒症时血中细菌或病灶释放出大量ET至血液，对全身反应综合症（SIRS）、脓毒症和多脏器功能不全（MODS）的发生和发展具有促进作用[17]。研究[18-21]表明，通过HP吸附可降低ET、CRP及PCT的浓度，从而控制脓毒症病情。本组病例在治疗24 h后，3项临床指标观察结果提示，CVVH治疗组及HP治疗组患者的病情改善明显，尤以CVVH组最显著；3项炎症因子检测结果显示，CVVH治疗组及HP治疗组相较于常规治疗组也有明显降低。但在随后的48及72 h，上述各项指标在HP治疗组和常规治疗组2组间的差异无统计学意义；而CVVH组的病情改善程度仍大于HP治疗组和常规治疗组，且3项炎症因子水平仍低于HP治疗组和常规治疗组（P<0.05）。
血液灌流和血液滤过都能清除炎症因子，从清除机理方面，血液灌流吸附大分子物质效率更高，但从本研究结果来看，无论从临床指标和三种炎症因子的改善方面，HP治疗组都没有显示出更好的效果，而CVVH治疗组在治疗后24、48及72 h，3个时间点的效果都较另外2组明显。分析其原因可能为：①脓毒症炎症反应是由众多因素介导的病理过程，仅仅几个炎症因子的浓度变化，不能反应脓毒症这样复杂疾病的严重程度；②CVVH能较快地调整电解质和酸碱平衡，通过调节液体出入量保证治疗及营养液的供给，改变机体的液体分布，减少组织代谢产物蓄积，进而维持内环境的稳定，相比HP简单的炎症因子清除可能更加重要；③血液中炎症介质与组织间存在交换，且炎症介质在不同组织的浓度不同，故血清中炎症介质水平并不能反映它们在局部的真正水平；④一些重症感染者处于免疫抑制状态，其外周血炎症介质水平并不高；⑤由于炎症因子的释放是多次或持续的，所以CVVH相比HP治疗可更有效地清除炎症介质。另外，本研究样本数量较少、没有探究本组病例的远期预后情况，都是影响效果评价的重要因素。总之，脓毒症炎症反应是由众多因素介导的病理过程，清除部分炎症因子也只能部分抑制炎症反应。
